病理生理學(xué)-休克課件

1、休 克Shock病理生理學(xué)專題Shock第一節(jié) 概 述*第二節(jié) 休克時微循環(huán)障礙的基本環(huán)節(jié) 和原因分類*第三節(jié) 休克發(fā)展過程及其發(fā)病機制* 第四節(jié) 休克時細胞功能障礙及其機制* 第五節(jié) 休克時機體功能的變化* 第六節(jié) 休克防治的病理生理學(xué)基礎(chǔ)*第一節(jié) 概 述 一、休克研究的歷史回顧 1. 整體癥狀描述 1737 Le Dran 2. 系統(tǒng)定向 1895 Warren, Crile 3. 微循環(huán)學(xué)說 1960s Lillehei 4. 休克細胞 1977 Suteu 5. 體液因子 1970 細胞因子 1980- (分子水平) 第二節(jié) 休克時組織低灌流的 基本環(huán)節(jié)和原因分類 引起休克的原因雖多，

2、各型休克特點也各異，但重要器官微循環(huán)血液灌流量不足是多數(shù)休克共同的發(fā)病學(xué)基礎(chǔ)。從生理學(xué)上循環(huán)控制的原理可知，休克時組織微循環(huán)低灌流的基本環(huán)節(jié)不外乎影響灌注和流出兩方面：組織灌流量不足灌注不足流出不暢灌注壓（血壓）微循環(huán)障礙見于各種急性失血、失液、大面積燒傷低血容量性休克失血性失液性燒傷性見于急性心梗,心肌炎、心外阻塞嚴重心律失常等心源性休克血 容 量 ：心輸出量 ：外周阻力 ：( 血管容積 )見于劇痛、高位脊髓麻醉或損傷、敗血癥等血管源性休克微血管結(jié)構(gòu)功能異常微血流流態(tài)異常見于過敏、嚴重感染、內(nèi)毒素、缺氧、酸中毒、兒茶酚胺、補體等細胞因子 Ag-Ab復(fù)合物 創(chuàng)傷性 神經(jīng)源性 過敏性 感染性圖-

3、1 休克時組織低灌流的基本環(huán)節(jié)和原因分類 第三節(jié) 休克的發(fā)展過程 及其發(fā)病機制 人們對休克本質(zhì)的認識經(jīng)歷了一個漫長的過程。目前對休克發(fā)病學(xué)機制的認識大體上可歸納為下述三個方面： 休克的微循環(huán)障礙學(xué)說； 休克的細胞機制； 體液因子在休克中的作用。 其中微循環(huán)障礙學(xué)說是大多數(shù)休克的共同發(fā)病學(xué)基礎(chǔ)，對理解休克的發(fā)生發(fā)展是非常重要的。 (1) 各種休克動因引起交感 -腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)強烈興奮，兒茶酚胺大量釋放入血，引起小血管收縮和痙攣。 (2) 休克時機體產(chǎn)生的許多體液因子也參與本期的縮血管作用，重要的有血管緊張素、垂體加壓素、血栓素A2 (TXA2)、心肌抑制因子(MDF),內(nèi)皮素,白三烯等物質(zhì)。2.

4、 微循環(huán)改變的機制小V收縮*小A收縮MC A-V開放心率收縮力CP血壓腎血流有效循環(huán)血量促回心血量 外周阻力 心輸出量交感CA組織液入血血容量ADSADH腎Na水重吸收Bp休克早期 Bp的維持機制 （二）微循環(huán)淤血期 (休克進展期) 1微循環(huán)變化的特征 本期微循環(huán)狀態(tài)的主要特征是淤血。表現(xiàn)為： 微血管大量開放，血液淤滯其中，微血管通透性升高，微循環(huán)處于灌注大于流出的狀態(tài)。 2微循環(huán)改變的機制 重點在于理解微循環(huán)是怎樣由缺血轉(zhuǎn)變?yōu)橛傺?。淤血的發(fā)生與微血管長時間收縮致組織缺血、 缺氧及多種體 液因子釋放有 關(guān)。 休克動因除心腦外小血管持 續(xù)痙攣組織缺血缺氧 酸性產(chǎn)物 擴血管活性物 內(nèi)毒素 血流變

5、異常微血管對縮擴物敏感性反應(yīng)性的轉(zhuǎn)變微循環(huán)前舒后阻微血管壁通透性血漿外滲血液濃縮血流緩慢微循環(huán) 淤血微循環(huán)障礙 MC灌注大于流出休克II期發(fā)生機制3. 臨床表現(xiàn) 微循環(huán)淤血皮膚發(fā)紺花斑腎少尿無尿 回心血量進行性減少心輸出量進行性靜脈萎陷中心靜脈壓脈搏細弱頻速Bp進行性神志淡漠昏迷心功（三低一高）CO CVP Bp TPR（三）微循環(huán)衰竭期 (休克難治期) 1微循環(huán)變化的特征 本期微循環(huán)狀態(tài)的特征是衰竭。表現(xiàn)為: 微血管的反應(yīng)性顯著下降并出現(xiàn)弛緩性麻痹擴張，毛細血管內(nèi)血流停滯，出現(xiàn)不灌不流狀態(tài)，甚至可有微血栓形成。 2微循環(huán)衰竭的機制 (2) 血液流變學(xué)改變加?。?毛細血管無復(fù)流 微血管結(jié)構(gòu)和功

6、能受損 (3) DIC形成： 凝血系統(tǒng)的激活 微循環(huán)障礙 PGI2TXA2平衡失調(diào) 高凝狀態(tài)微血管反應(yīng)性NE(1) 微血管麻痹擴張： 休克并發(fā)DIC對機體的影響： 微血栓阻塞MC通道，回心血量。 凝血與纖溶產(chǎn)物，F(xiàn)DP、某些補體成 分等使血管通透性，加劇MC障礙。 DIC時出血，致血容量,循環(huán)障礙。 器官栓塞、梗死，加重了器官急性功 能衰竭，加上SIRSCARSMARS的 變化，因此難治！ 二、體液因子在休克發(fā)生發(fā)展中的作用 (一) 強烈收縮血管床 休克時，血漿中明顯增高的縮血管體液因子主要有：兒茶酚胺(CA)、5-羥色胺(5-HT)、血管加壓素(AV)、血管緊張素II、血栓素(TXA2)、白

7、三烯(LTs)、內(nèi)皮素(ET)、尾加壓素(U)和心肌抑制因子(MDF)等。 意義：早期代償，過度增高則損害效應(yīng)。(二) 促使小血管舒張，降低血壓 休克的微循環(huán)淤血期有多種擴血管的體液因子參與這一階段微循環(huán)紊亂的發(fā)生： 如組胺、激肽、前列腺素（PGE2,PGI2）一氧化氮(NO)、血管活性腸肽(VIP)、內(nèi)源性阿片肽、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、心房利鈉肽（ANP）、白細胞介素-1（IL-1）、腺苷、乳酸等。 意義: 代謝產(chǎn)物刺激，主動or被動，代償失償？ PAF和TXA2使血小板大量聚集的作用十分強烈，加上休克動因損傷血管內(nèi)皮細胞后釋放PGI2減少，造成PGI2/TXA2平衡失調(diào)，對 TXA

8、2 拮抗作用削弱,使微血管內(nèi)易于形成微血栓而發(fā)生DIC。 (四) 損傷組織細胞 休克時產(chǎn)生的多種體液因子可直接或間接損傷組織細胞，促使休克向不可逆方向發(fā)展。休克時，損傷作用較為明顯的體液因子有下述幾類： 1溶酶體酶類-肽類休克因子 MDF：可抑制心肌收縮性；強烈收縮腹腔內(nèi)臟小血管；抑制單核吞噬細胞系統(tǒng)。 心臟抑制物質(zhì)：主要來源于缺血胰腺。 腸因子：是小腸絨毛嚴重缺氧時溶酶體酶釋放的產(chǎn)物，抑制心血管功能。 有人認為，腸因子對休克“不可逆”發(fā)展 具有重要影響。 氧自由基的鏈式脂質(zhì)過氧化反應(yīng)可以損傷各種細胞成分；氧自由基還可通過超氧亞硝酸陰離子的方式損傷生物膜和細胞器。 4補體及脂類介質(zhì)(PAF,T

9、XA2,LTB4等) 通過某些反應(yīng)均可直接損傷組織細胞。 3ROS及超氧亞硝酸陰離子 (ONOO-) （五）促進炎性反應(yīng)擴大的核轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子 發(fā)現(xiàn): 1986首次報道B細胞內(nèi)有NF-B。 激活: 很多刺激可激活NF-B， 如LPS，IL-1，TNF，PAF，ET，ROS等 作用: NF-B激活后由胞漿進入胞核，引起很多與炎癥和免疫相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄,表達多種細胞因子(TNF、IL-1、IL-6、IL-8)，粘附因子、PLA2，環(huán)氧化酶及iNOS等。這是目前解釋敗血癥時過度炎癥產(chǎn)生的最新理論。 第四節(jié) 休克時細胞功能 障礙及其機制 一、休克時細胞功能障礙 休克時細胞功能障礙的原因有兩方面： 繼發(fā)性變

10、化：是休克過程中繼發(fā)于MC障礙后引起。（多見） 原發(fā)性變化：某些休克動因(如內(nèi)毒素)直接作用于細胞引起的。(首先損害生物膜)（一）細胞代謝的變化 盡管休克時細胞代謝的反應(yīng)比較復(fù)雜，但在休克全過程中，共同且突出的問題是組織細胞的氧供不足。由缺氧而引起細胞能量代謝障礙和酸性代謝產(chǎn)物堆積是造成細胞功能障礙的最重要變化。 1.物質(zhì)代謝變化：以糖代謝紊亂最為突出(應(yīng)激/能量) 2.酸堿內(nèi)穩(wěn)失衡：由于細胞缺氧、無氧酵解增強致乳酸生成顯著增多，引起代謝性酸中毒。此外，由于灌流障礙/CO2不能及時清除也加重了酸中毒。 (二) 細胞的損傷 休克時，細胞的生物膜首先受損，生物膜的損害是細胞發(fā)生損害的開始，而細胞的

11、損害又是各臟器功能衰竭的共同機制。 1細胞膜受損： 2線粒體損害： 3溶酶體破裂： 分子發(fā)動機：水和離子進出的精確調(diào)節(jié)器 (三) 細胞凋亡 過去長期認為休克及多器官功能障礙綜合征（MODS）等時，細胞死亡的形式是壞死。事實上，休克時機體的許多細胞，包括血管內(nèi)皮細胞、嗜中性粒細胞、單核-巨噬細胞、淋巴細胞、主要臟器的實質(zhì)細胞除了可以發(fā)生變性壞死外均可發(fā)生凋亡 。 休克時細胞凋亡是細胞損傷的一種表現(xiàn)，也是重要器官功能衰竭的基礎(chǔ)之一。二、休克時細胞損傷的機制 (一) 自由基作用 休克時，缺血、缺氧、中性粒細胞激活引起的呼吸爆發(fā)（respiratory burst），線粒體呼吸酶功能失調(diào)，兒茶酚胺自氧

12、化，花生四烯酸代謝增強或血液再灌注等均可使氧的代謝途徑異常，單電子還原增多，從而生成大量氧自由基。 在休克后期，氧自由基介導(dǎo)的細胞損傷可能是器官功能障礙和MODS的重要原因。 （二）細胞因子網(wǎng)絡(luò)平衡紊亂 近年來認為敗血癥休克，感染灶中的內(nèi)毒素即脂多糖(LPS)和外毒素，主要通過不同細胞(單核巨噬細胞、中性粒細胞、血管內(nèi)皮細胞、淋巴細胞、嗜堿粒細胞、肥大細胞和血小板)大量產(chǎn)生和釋放各種細胞因子（TNF、IL-1、IFN、PAF和LTs 等）。 伴隨休克發(fā)展過程中的許多體液因子都可以直接或間接損傷細胞的作用是促使休克發(fā)展的重要因素（形成惡性循環(huán)）。 （三）細胞信息傳遞障礙 休克時持續(xù)高濃度激素刺激

13、，低氧，內(nèi)毒素和TNF、IL-1、氧自由基等損傷性物質(zhì)，改變膜脂質(zhì)微環(huán)境，使受體對激動劑的親和力降低，同時引起膜受體數(shù)目減少。另外休克中發(fā)生的細胞代謝障礙和內(nèi)環(huán)境紊亂，使受體與細胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶之間脫偶聯(lián)，從而導(dǎo)致細胞內(nèi)信息傳遞過程障礙。 （四）離子代謝紊亂作用 休克時，細胞膜受損造成膜通透性異常, 除引起細胞內(nèi)Na+、Cl-過多，K+不足外，由于無氧酵解增強，細胞內(nèi)出現(xiàn)酸中毒。 休克時,胞漿中游離鈣升高導(dǎo)致的鈣超載 是細胞不可逆性損傷重要原因之一。線粒體腫脹TAC抑制蛋白質(zhì)合成缺乏動力鈉泵缺乏動力ATP儲量減少蛋白酶釋出溶酶體破裂水和鈉鉀第五節(jié) 休克時機體功能的變化 (一) 全身炎癥反應(yīng)綜合

14、征 機體受到各種病因嚴重侵襲后，出現(xiàn)發(fā)熱，心率/呼吸/WBC等表現(xiàn)，未必均有細菌感染，共同特征性變化為血中炎癥介質(zhì)增多。 休克時，炎癥介質(zhì)，炎癥失控、炎癥介質(zhì)泛濫，可發(fā)展為全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS,1991). 是指機體失控的自我持續(xù)放大和自我破壞的炎癥 表現(xiàn)為播散性炎癥細胞活化和炎癥介質(zhì)泛濫到血漿并在遠隔部位引起全身性炎癥。 1、SIRS的原因 炎癥是多種細胞/多種因子參與的復(fù)雜反應(yīng)。 1）嚴重感染：G- / G+菌及其產(chǎn)生的內(nèi)/外毒素，如腹腔內(nèi)/膽道/創(chuàng)面等處的感染以及腸道菌群移位。 2）非感染性打擊：如變性壞死組織細胞及其產(chǎn)物、缺血缺氧、免疫復(fù)合物（嚴重的出血/創(chuàng)傷/燒傷/胰腺炎/I

15、RI/免疫性器官損傷）等。2、SIRS的病理生理變化與機制 SIRS時主要的病理生理變化是全身高代謝狀態(tài)、高動力循環(huán)和多種炎癥介質(zhì)的失控性釋放。 1）播散性炎癥細胞活化：活化后的炎癥細胞共同變化有：細胞變形；分泌炎癥介質(zhì)；表達黏附分子。 炎癥細胞與其產(chǎn)生的介質(zhì)相互作用形成炎癥瀑布，使炎癥從局部遠隔部位播散。 一般炎癥時介質(zhì)只在局部作用，血中測不出。SIRS時大量炎癥細胞活化，突破了炎癥介質(zhì)的自限作用，通過自我持續(xù)放大的級聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生大量促炎介質(zhì)： 如TNF、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IFN、LTs、PAF、ROS、TF、TXA2 、溶酶體酶和血漿源性介質(zhì)等。2）促炎介質(zhì)泛濫：3）

16、促炎-抗炎介質(zhì)平衡失控：混合性炎癥MARS抗炎CARSIL-4/10/13, IL-1raPGI2 /PGE2, NO，STNFR, LipoxinAnnexin-1MODSIL1/2/6/8,IFN, LTs、 TNF,PAFROS,TXA2 TF，溶酶體酶和血漿源性介質(zhì)促炎SIRS 據(jù)統(tǒng)計，因休克而死亡的病人中，約有1/3的人死于呼吸衰竭。有時即使在血液動力學(xué)指標恢復(fù)正常，患者仍可因突發(fā)呼吸困難而死亡。尸檢發(fā)現(xiàn)這類病人85%與肺改變有關(guān)。Smith* 休克早期，通氣過度可引起呼吸性堿中毒； 隨后，可見肺泡通氣/血流比例失衡； 若休克發(fā)展到一定階段（12-72h）則出現(xiàn)嚴重肺部病理改變：(二

17、) 肺功能的變化 概念：具有肺重量增加，呈褐紅色，肺充血、水腫、血栓形成及肺不張，可有肺出血和胸膜出血，透明膜形成等重要病理變化特征的肺稱為休克肺，屬于急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)之一。 機制：與休克動因通過補體-白細胞-氧自由基損傷呼吸膜(毛細血管內(nèi)皮和肺泡上皮)有關(guān)。肺臟從ALIARDS是休克難治的重要原因之一。休克肺 (shock lung)(三) 腎功能的變化 休克時，腎臟是最易受損傷的器官之一。 休克腎(shock kidney):表現(xiàn)為少尿或無尿、同時伴有氮質(zhì)血癥、高鉀及代謝性酸中毒。臨床上尿量重要（小于20

18、ml/h，即提示灌流不足）。功能性腎功能衰竭 (functional renal failure)器質(zhì)性腎功能衰竭 (parenchymal renal failure) 此時，即使糾正了休克狀態(tài)，恢復(fù)腎灌流，腎功能也不可能在短期內(nèi)恢復(fù)，這往往是造成休克難治的又一個原因。 (四) 胃腸道和肝功能的變化 胃腸粘膜缺血缺氧粘膜水腫,功能紊亂分泌蠕動糜爛應(yīng)激性潰瘍屏障功能腸道菌大量內(nèi)毒素細菌入血 SIRS休克肝臟缺血淤血功能受損解毒內(nèi)毒素血癥感染與中毒危險代謝紊亂糖異生乳酸代酸1.2.(五) 心功能的變化 除心源性休克伴有原發(fā)性心功能障礙以外，一般早期代償，晚期才可能發(fā)生心衰。心功能受抑機制有四:

19、Bp進行性: 冠脈供血心肌耗氧 水電解質(zhì)紊亂：酸中毒；高血鉀 心肌抑制物質(zhì)：MDF,ET,TNF,內(nèi)啡肽 血流變障礙及DIC形成:嚴重影響冠脈循環(huán) 心衰常是休克進入難治期的重要原因之一。 (六) 腦功能障礙 在休克早期，患者除煩躁不安的興奮性表現(xiàn)外，一般無明顯的腦功能障礙。 當(dāng)血壓降低到50mmHg以下或腦循環(huán)內(nèi)出現(xiàn)DIC時，患者可因腦細胞嚴重缺血缺氧而出現(xiàn)神志淡漠，甚至昏迷的抑制性表現(xiàn)。 腦組織缺血、缺氧、酸中毒和毛細血管壁通透性增高等因素還可以引起腦水腫和顱內(nèi)高壓，使腦功能障礙更為加重。 (七) 多器官功能障礙綜合征（MODS） 概念：是指在嚴重創(chuàng)傷、感染和休克時，原無器官功能障礙的患者同

20、時或在短時間內(nèi)相繼出現(xiàn)兩個以上器官系統(tǒng)的功能障礙. 類型：速發(fā)單相型（原發(fā)、直接損傷） 遲發(fā)雙相型（繼發(fā)，二次打擊）機制：十分復(fù)雜，至今尚未充分揭示。主要與全身炎癥反應(yīng)失控、器官MC障礙、高代謝狀態(tài)、缺血-再灌注損傷等有關(guān)。第六節(jié) 休克防治的病理 生理學(xué)基礎(chǔ) 一、病因?qū)W防治 二、發(fā)病學(xué)治療 臨床上，對休克治療措施的改進和療效的提高，必然離不開對休克發(fā)病學(xué)機制的深刻認識。目前對休克治療上采取的綜合措施，即是從改善微循環(huán)灌流，細胞保護和拮抗體液因子的作用幾方面展開的。 （一）改善微循環(huán)，提高組織灌流量 糾正酸中毒 休克時，代酸是必然結(jié)果。對機體影響如下： 加重微循環(huán)障礙，促進DIC發(fā)生，降低心血管

21、系統(tǒng)對兒茶酚胺的敏感性，直接影響血管活性藥物的療效，抑制心肌收縮力，破壞生物膜，引起高鉀血癥等。 酸中毒是促進休克惡化的重要因素，因此，及時糾正酸中毒是改善微循環(huán)、保護細胞和抗休克治療的重要措施。 補足血容量量需而入：需多少、補多少先量后質(zhì)：晶體/膠體/紅C壓積注意監(jiān)測：CVP，PAWP改善心功能CO = SV * HR調(diào)整血管阻力 縮血管藥物： 擴血管藥物：擴容基礎(chǔ)上用抑制血細胞聚集 降低血液粘度抗凝、溶栓治療 低右、阿斯匹林、潘生丁 肝素 、尿激酶、鏈激酶 增加灌注疏通血流改善微循環(huán)提高組織灌流量（二）細胞保護 1穩(wěn)定溶酶體膜、清除自由基 GC/牛磺酸/金屬硫蛋白; 654-2; GSH/SOD2應(yīng)用蛋白酶抑制劑 抑肽酶、脈酸酯 3補充能量物質(zhì) 極化液(GIK)/能量合劑(ATP,輔酶A,細胞色素C)4維持細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài) ?；撬?金屬硫蛋白能調(diào)節(jié)Ca2+平