抗精神失常藥摘要

1、抗精神失常藥Drugs for Psychiatric Disorders教學基本要求掌握：氯丙嗪的藥理作用、作用機制、臨床應用及不良反應 米帕明的藥理作用、作用機制、臨床應用及不良反應 熟悉： 碳酸鋰的藥理作用、作用機制、臨床應用及不良反應 抗精神失常藥物的分類 精神分裂癥的類型 了解：其他抗精神病藥物的作用和應用 其他抗抑郁癥藥物的作用和應用 精神失常(psychiatric disorders) 是由多種原因引起的精神活動障礙的一類疾病，表現(xiàn)為情感、思維和行為異常精神分裂癥躁狂癥憂郁癥焦慮癥精神分裂癥躁狂癥憂郁癥焦慮癥抗精神失常藥抗精神病藥物抗躁狂藥物抗抑郁藥物抗焦慮藥物50年代初，La

2、borit術前使用氯丙嗪，鎮(zhèn)靜作用明顯、出現(xiàn)無意識的淡漠狀態(tài)Denika DS 將氯丙嗪用于精神分裂癥患者精神分裂癥狀明顯好轉抗精神失常藥發(fā)展簡史研制和開發(fā)藥物開始藥物治療的時代常用抗精神失常藥物抗精神病藥抗躁狂藥抗抑郁藥抗焦慮藥吩噻嗪類 氯丙嗪 *硫雜蒽類 氯普噻噸其它藥 五氟利多丁酰苯類 氟哌啶醇碳酸鋰 *米帕明 * 氟西汀 *苯二氮卓類 丁螺環(huán)酮第一節(jié) 抗精神病藥主要用于治療精神分裂癥也用于其他精神病的躁狂癥狀精神分裂癥 是以思維、情感、行為之間不協(xié)調，精神活動與現(xiàn)實脫離為特征的常見精神病。分為兩型：型型陽性癥狀為主（幻覺、妄想）陰性癥狀為主（情感淡漠，主動性缺乏）對型療效好， 型療效差

3、/無效 腦內5-HT能系統(tǒng)功能的缺損 GABA神經(jīng)元的退變 NA功能的不足 腦內DA系統(tǒng)功能亢進 興奮性氨基酸系統(tǒng)功能低下精神分裂癥的病因學說腦內DA系統(tǒng)功能亢進學說精神分裂癥是由于中樞DA系統(tǒng)功能亢進所致 左旋多巴、促DA釋放的苯丙胺可致/加重精神分裂癥未治療的型患者，腦內DA受體數(shù)目顯著增加目前高效價的抗精神病藥均是DA受體拮抗劑吩噻嗪類硫雜蒽類丁酰苯類其他藥物泰爾登氟哌啶醇五氟利多二甲胺類 氯丙嗪*哌嗪類 奮乃靜哌啶類 硫利達嗪抗精神病藥氯丙嗪 chlorpromazine冬眠靈 wintermine主要阻斷腦內多巴胺受體 是其抗精神病作用機理，也是長期應用產(chǎn)生不良反應的基礎藥理作用體內

4、過程臨床應用不良反應氯丙嗪 chlorpromazine氯丙嗪阻斷的受體種類DA受體（D2D1）：抗精神病M-受體：抗膽堿作用 （口干、便秘、排尿困難等）-受體：致體位性低血壓、鎮(zhèn)靜H1-受體：鎮(zhèn)靜5-HT受體：潛在的抗精神病多巴胺能神經(jīng)通路及主要功能黑質紋狀體：調控錐體外系運動功能中腦皮層： 調節(jié)認知、思想、感覺、 理解、推理能力中腦邊緣葉：調控情緒和感情表達活動下丘腦漏斗柄垂體：（結節(jié)漏斗調控垂體激素分泌體溫調節(jié)延髓化學感受區(qū)（嘔吐中樞）調控嘔吐反應 精神分裂癥發(fā)病機制假說 D2黑質-紋狀體通路調節(jié)錐體外系運動功能中腦-邊緣系統(tǒng)通路調控情緒反應中腦-皮層通路調控認知、思想、感覺和推理能力結

5、節(jié)-漏斗通路調控垂體激素的分泌氯丙嗪藥理作用對內分泌系統(tǒng)的作用對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用對植物神經(jīng)系統(tǒng)的作用抗精神病作用鎮(zhèn)吐作用對體溫調節(jié)的作用對錐體外系作用氯丙嗪藥理作用抗精神病作用（神經(jīng)安定作用）對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有較強的抑制作用，稱為神經(jīng)安定作用精神分裂患者服用后能迅速控制興奮躁動癥狀，連續(xù)應用使之恢復理智，情緒安定、生活自理氯丙嗪與中樞抑制藥合用時，后者應適當減量氯丙嗪藥理作用抗精神病作用（神經(jīng)安定作用）機理：主要通過阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮層系統(tǒng)的D2受體而發(fā)揮抗精神病作用由于同時阻斷黑質紋狀體中的DA受體，常不同程度引起錐體外系的副作用氯丙嗪藥理作用鎮(zhèn)吐作用作用強，小劑量即可抑制去水嗎啡

6、引起的嘔吐。但不能對抗前庭刺激引起的嘔吐機理：小劑量阻斷延腦催吐化學感受區(qū)D2受體 大劑量則直接抑制嘔吐中樞氯丙嗪藥理作用對體溫調節(jié)的作用抑制下丘腦體溫調節(jié)中樞，使體溫調節(jié)失靈，機體隨環(huán)境溫度變化而升降降溫特點：不但降低發(fā)熱者體溫，還能降低正常人體溫（注意與解熱鎮(zhèn)痛藥比較）氯丙嗪藥理作用阻斷-受體：使血壓下降（可致體位性低血壓） 易產(chǎn)生耐受性阻斷M-受體：作用較弱 （口干、便秘、排尿困難等副作用）對植物神經(jīng)系統(tǒng)的作用氯丙嗪藥理作用對內分泌系統(tǒng)的作用催乳素乳房腫大、泌乳FSH、LH延遲排卵催乳素抑制因子促性腺激素生長激素糖皮質激素抑制主要腎臟排泄，排泄緩慢，停藥后數(shù)周仍可檢測到其代謝產(chǎn)物口服吸收

7、不規(guī)則，受多因素影響肝臟代謝，90與血漿蛋白結合，高親脂性易透過血腦屏障，腦內藥物濃度高吸收分布代謝排泄氯丙嗪體內過程血藥濃度個體差異明顯堅持劑量個體化治療精神病治療神經(jīng)官能癥嘔吐和頑固性呃逆人工冬眠氯丙嗪臨床應用氯丙嗪臨床應用治療精神病對急性患者效果顯著，對慢性療效差對精神分裂癥主要用于型，對 型療效差甚至加重病情不能根治，需長期用藥甚至終生治療氯丙嗪臨床應用治療神經(jīng)官能癥對焦慮、緊張、不安、失眠有效（小劑量）嘔吐和頑固性呃逆多種藥物（強心苷、嗎啡、四環(huán)素等）及各種疾?。蚨景Y、惡性腫瘤）引起的嘔吐對暈動癥（暈車、船）所致的嘔吐無效，前庭刺激引起，應用抗組胺藥止嘔人工冬眠氯丙嗪臨床應用提高機

8、體對缺氧的耐受力減輕機體對傷害性刺激的反應嚴重創(chuàng)傷、感染性休克、高熱驚厥體溫基礎代謝組織耗氧量人工冬眠冬眠合劑異丙嗪哌替啶氯丙嗪氯丙嗪不良反應 常見不良反應 錐體外系反應 過敏反應 中毒反應皮疹、肝損、粒細胞減少對癥支持療法氯丙嗪不良反應 常見不良反應中樞抑制癥狀：嗜睡、淡漠、無力 M受體阻斷：口干、便秘、眼壓升高受體阻斷：體位性低血壓內分泌系統(tǒng)：乳房腫大、閉經(jīng)、生長減慢植物神經(jīng)系統(tǒng)： 藥源性精神異常氯丙嗪不良反應急性中毒反應洗胃、對癥處理、中樞興奮藥氯酯醒、嚴重者進行血透昏睡、血壓下降至休克，心肌損害?；杳灾了馈＜毙约埩φ系K帕金森綜合征靜坐不能阻斷DA受體導致膽堿能神經(jīng)功能相對亢進治療苯海

9、索 (安坦)?氯丙嗪不良反應 錐體外系反應遲發(fā)性運動障礙(遲發(fā)性多動癥)DA受體數(shù)目、敏感性 突觸前膜DA釋放 ?氯丙嗪不良反應 錐體外系反應氯氮平治療 前三種錐體外系反應是由于氯丙嗪阻斷了黑質-紋狀體通路的D2受體，使紋狀體中的DA功能減弱、ACh功能相對增強所致。 處理：減少藥量、停藥，也可用抗膽堿藥緩解。 遲發(fā)性運動障礙可能是因DA受體長期被阻斷、受體敏感性增加或反饋性促進突觸前膜DA釋放增加所致。 處理：此反應難以治療，抗膽堿藥可加重癥狀，抗DA藥可減輕癥狀吩噻嗪類抗精神病藥作用比較藥物劑量（mg/d）作用鎮(zhèn)靜作用錐體外系反應降壓作用 氯丙嗪 300800+（i.m）+（po）氟奮乃靜

10、 2.520+三氟拉嗪 620+奮乃靜 832+硫利達嗪 200300+硫雜蒽類 氯普噻噸與三環(huán)類抗抑郁藥結構相似，有弱抗抑郁作用氯普噻噸（Chlorprothixene）又名泰爾登（Tardan） 抗精神分裂癥、抗幻覺、抗妄想作用較弱鎮(zhèn)靜作用強，有較弱抗抑郁作用 適應癥：焦慮或焦慮抑郁的精神分裂癥氟哌噻噸 Flupenthixol Flupenthixol也稱三氟噻噸 抗精神病作用與chlorpromazine相似，不同的是有特殊的激動效應，禁用于躁狂癥病人。 用于治療抑郁癥或伴焦慮的抑郁癥 丁酰苯類 氟哌啶醇選擇性阻斷D2受體，抗精神病作用強氯氮平苯二氮卓類特異性阻斷中腦皮質，中腦邊緣系統(tǒng)

11、的5-HT、DA受體。幾無錐體外系反應不良反應不良反應：粒細胞缺乏 檢測血象第二節(jié) 抗躁狂抑郁癥藥 抗抑郁藥 抗躁狂藥躁狂抑郁癥單相型雙相型可能病因：與腦內單胺類功能失調有關5-HT缺乏NA功能亢進NA功能不足躁狂抑郁 躁狂抑郁癥：一種情感精神障礙性疾病單相型（即躁狂或抑郁兩者之一反復發(fā)作）雙相型（躁狂和抑郁交替發(fā)作） 發(fā)病機理與腦內單胺類功能失衡有關5-HTNA功能亢進NA功能降低 抗抑郁藥能消除抑郁癥病人的情緒低落，并防止復發(fā)，卻不會使正常人興奮。但可誘發(fā)雙相情感障礙病人出現(xiàn)躁狂發(fā)作 抗抑郁藥1950s年代末始應用，此前，主要電抽搐治療抑郁癥1960s80年代末，主要應用三環(huán)類抗抑郁藥（T

12、CAs）1970s年代出現(xiàn)四環(huán)類抗抑郁藥1990s年代選擇性5-HT再攝取抑制藥（SSRIs）History 抗抑郁藥非選擇性單胺再攝取抑制藥三環(huán)類NA再攝取抑制藥5-HT再攝取抑制藥丙米嗪（imipramine，米帕明 ）多塞平（ doxepin）阿米替林（amitriptyline）地昔帕明（desipramine,去甲丙米嗪）氟西?。╝mitriptyline，百憂解）三環(huán)類抗抑郁藥Tricycle antidepressants, TCAsTCAs阻斷不同的受體可能的不良反應 M受體阻斷：口干、便秘、眼壓升高、 排尿困難、認知功能受損1受體阻斷 ：體位性低血壓、頭昏、嗜睡2受體阻斷 ：

13、對抗可樂啶的降壓作用 H1受體阻斷 ：鎮(zhèn)靜、體重增加丙米嗪藥理作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗抑郁作用機制：抑制NA、5-HT再攝取植物神經(jīng)系統(tǒng)血管系統(tǒng)阻斷M受體：視力模糊、口干、便秘低血壓、奎尼丁樣作用、心律失常（抑制心肌NA再攝取）丙米嗪體內過程口服吸收好，個體差異大廣泛分布于全身各組織肝代謝，可轉化為地昔帕明，半衰期長羥化后與葡萄糖醛酸結合自尿排泄吸收分布代謝排泄丙米嗪臨床應用治療各種原因引起的抑郁癥內源性、更年期抑郁癥效果較好遺尿癥焦慮和恐怖癥可能與5-HT受體有關丙米嗪不良反應常見阿托品樣作用：口干擴瞳視力模糊、便秘；乏力、肌肉震顫從抑制轉為躁狂狀態(tài)禁用：前列腺肥大、青光眼患者 （易致尿潴留、眼壓

14、升高）藥物相互作用TCAs增強中樞抑制藥的作用對抗可樂定，胍乙啶的降壓作用與苯海索或抗精神病藥合用時，會加強抗膽堿效應與單胺氧化酶抑制藥合用，NA增高致血壓升高等不良反應NA再攝取抑制藥地昔帕明（desipramine,去甲丙米嗪）強效選擇性NA攝取抑制藥輕中度抑郁癥，腦內NA缺乏為主的抑郁癥三環(huán)類抗抑郁藥作用比較消化性潰瘍選擇性5-HT再攝取抑制藥氟西?。╝mitriptyline，百憂解）全球處方量最大的抗抑郁藥Selective serotonin reuptake inhibitorsSSRIs氟西?。╝mitriptyline，百憂解）不良反應少而輕，較安全，抗抑郁效果與TCAs相仿

15、或略優(yōu)禁與MAOI合用，引起5-HT綜合征。單胺氧化酶抑制藥（MAOIs）monoamine oxidase inhibitors，MAOIs苯乙肼嗎氯貝胺非選擇性MAO抑制藥選擇性MAOA抑制藥 抗躁狂藥（antimania drug）抗癲癇藥：卡馬西平、丙戊酸鹽碳酸鋰（lithium carbonate）心境穩(wěn)定劑 mood stabilizer心境穩(wěn)定劑 mood stabilizer不是簡單的抗躁狂，有調整情緒穩(wěn)定作用，防止雙相情感障礙的復發(fā)治療躁狂發(fā)作時，不會導致情感的逆轉，即轉向抑郁碳酸鋰（lithium carbonate）History1949年，Cade發(fā)現(xiàn)鋰的鎮(zhèn)靜作用，首先

16、應用于躁狂病人1960s年代，有了血鋰濃度的測定后，其價值重新得到肯定至今仍是雙相情感障礙躁狂發(fā)作和預防復發(fā)的首選藥物1817年發(fā)現(xiàn)。原先用于治療痛風碳酸鋰（lithium arbonate）藥理作用鋰離子發(fā)揮藥理作用，對躁狂癥療效顯著可能機制： 抑制NA、DA從神經(jīng)末梢的釋放，并促其再攝取，使突觸間隙NA含量減少干擾腦內磷脂酰肌醇系統(tǒng)的代謝（抑制肌醇的生成，減少PIP2的含量）影響Na、Ca2、Mg2的分布，影響葡萄糖的代謝。碳酸鋰（lithium carbonate）體內過程口服吸收快而完全腦、甲狀腺、骨組織濃度高。無代謝變化腎臟排泄，在近曲小管與鈉競爭重吸收，增加鈉鹽可促鋰排出吸收分布代謝排泄碳酸鋰（lithium carbonate）臨床應用治療躁狂癥精神分裂癥的躁狂興奮與抗精神病藥合用，可減少后者的劑量，又可緩解鋰鹽所致惡心、嘔吐等副作