作用于膽堿受體的藥物匯總

1、作用于膽堿受體的藥物匯總作用于膽堿受體的藥物匯總第1頁內(nèi) 容 提 要概 述擬膽堿藥M膽堿受體阻斷藥N1膽堿受體阻斷藥作用于膽堿受體的藥物匯總第2頁第一節(jié) 概 述傳出神經(jīng)系統(tǒng)解剖學(xué)分類傳出神經(jīng)自主神經(jīng)Autonomic nerve運(yùn)動(dòng)神經(jīng)Somatic motor nerve交感神經(jīng)Sympathetic nerve副交感神經(jīng)Parasympathetic nerve作用于膽堿受體的藥物匯總第3頁SomaticMotorSympatheticPara-sympatheticAutonomic Nervous System骨骼肌SkeletalMuscle心血管、平滑肌器官等心臟、平滑肌器官、腺體

2、等作用于膽堿受體的藥物匯總第4頁 節(jié)前交感神經(jīng)起源 T1-L3 Spinal Cord 節(jié)前副交感神經(jīng) 起源 Brainstem S2-S4 Spinal Cord節(jié)后交感神經(jīng): 起源交感鏈 腹腔內(nèi)神經(jīng)節(jié)節(jié)后副交感神經(jīng): 起源 腦神經(jīng)節(jié) 效應(yīng)器神經(jīng)節(jié)作用于膽堿受體的藥物匯總第5頁Sympathetic nervous system has a long postganglionic connectionParasympathetic nervous system has a short postganglionic connection作用于膽堿受體的藥物匯總第6頁傳出神經(jīng)按遞質(zhì)分類膽堿能神經(jīng)

3、Cholinergic nerve去甲腎上腺素能神經(jīng)Noradrenergic nerve1. 全部交感神經(jīng)和副交感神經(jīng) 節(jié)前纖維2. 全部副交感神經(jīng)節(jié)后纖維3. 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)4. 極少數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維（sweat glands）大個(gè)別交感神經(jīng)節(jié)后纖維作用于膽堿受體的藥物匯總第7頁傳出神經(jīng)按遞質(zhì)分類 NE ACh 交感神經(jīng)節(jié)前纖維 交感神經(jīng)節(jié)前纖維 ACh NM腎上 腺髓 質(zhì)副交感神經(jīng)節(jié)前纖維 運(yùn)動(dòng)神經(jīng) , a 受體 NN ACh , a 受體 節(jié)后纖維 節(jié)后纖維 AdrM-R NN AChAChNN ACh作用于膽堿受體的藥物匯總第8頁一、膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)及其受體遞質(zhì)：乙酰膽堿 （acetilc

4、holine，ACh）作用于膽堿受體的藥物匯總第9頁ACh合成、貯存、釋放和消除1)合成： ChAc 膽堿 + AcCOA ACh 作用于膽堿受體的藥物匯總第10頁2）貯存 ：囊泡；個(gè)別游離形式在胞漿3）釋放： 量子釋放：每個(gè)囊泡釋放ACh量為一個(gè)量子。一次神經(jīng)沖動(dòng)以胞裂外排形式可引發(fā)200300個(gè)量子釋放。作用于膽堿受體的藥物匯總第11頁4) 消除由乙酰膽堿酯酶(Acetylcholinesterase, AchE)分解: AchE Ach 膽堿+乙酸一分子AchE水解6105 個(gè)ACh分子/min。 作用于膽堿受體的藥物匯總第12頁作用于膽堿受體的藥物匯總第13頁膽堿受體 （Choline

5、rgic Receptors）能與ACh結(jié)合受體煙堿型膽堿受體 Nicotinic Receptors，N受體 存在于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞、神經(jīng)肌肉接頭骨骼肌細(xì)胞膜等部位 作用于膽堿受體的藥物匯總第14頁兩種亞型： NM (nicotinic muscle) (N2) 位于神經(jīng)肌肉接頭骨骼肌細(xì)胞膜 NN (nicotinic neuronal) (N1) 位于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膜、中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用于膽堿受體的藥物匯總第15頁N膽堿受體：屬配體門控離子通道型受體5個(gè)亞基：2、亞基有Ach結(jié)合位點(diǎn)。Ach+亞基 離子通道開放 Na+、 Ca2+、K+離子流動(dòng)。 Na+、Ca2+ 進(jìn)入細(xì)胞，肌肉收

6、縮。 作用于膽堿受體的藥物匯總第16頁作用于膽堿受體的藥物匯總第17頁synaptic vesicleaxon ending of presynapic cellpostsynapic cellsynaptic cleftreceptor for neurotransmitterions that affect membrane excitabilityneurotransmitter molecule in synaptic cleftreceptor for the neurotransmitter on postsynapic cell膽堿受體 N膽堿受體作用于膽堿受體的藥物匯總第18頁

7、 存在于節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配效應(yīng)器細(xì)胞膜上 。 毒蕈堿型膽堿受體 （Muscarinic Receptors，M受體） 作用于膽堿受體的藥物匯總第19頁五種亞型： M1 胃壁細(xì)胞、神經(jīng)節(jié)及中樞神經(jīng)細(xì)胞 M2 心臟等 M3 外分泌腺、平滑肌、血管內(nèi)皮等 M4 CNS（？） M5 CNSM受體屬G蛋白偶聯(lián)型受體作用于膽堿受體的藥物匯總第20頁ACh與M1或M3受體結(jié)合G蛋白(Gq/11) 激活磷脂酶C(PLC)激活磷脂酰肌 醇酯分解三磷酸肌醇(IP3)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)貯存Ca2+釋放胞漿內(nèi)Ca2+濃度升高平滑肌收縮、腺體分泌增加M1，M3 膽堿受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制。作用于膽堿受體的藥物匯總第21頁M1/M3 St

8、imulate Phospholipase CGp(DAG)傳出神經(jīng)系統(tǒng)受體 膽堿受體 M膽堿受體作用于膽堿受體的藥物匯總第22頁ACh與心臟M2受體結(jié)合G蛋白(Gi/Go)激活鉀通道激活抑制腺苷酸 環(huán)化酶(AC) 抑制L-型鈣通道心肌動(dòng)作電位時(shí)程縮短心肌收縮減弱、 房室結(jié)傳導(dǎo)減慢cAMP水平下降心臟起搏電流減弱， 自律性下降M2 膽堿受體激動(dòng)效應(yīng) 作用于膽堿受體的藥物匯總第23頁M2 Receptor Regulation of K+/Ca2+ Channelsenhancement of potassium conductance through Gp - resulting in hyp

9、erpolarization prevent Ca 2+ influx傳出神經(jīng)系統(tǒng)受體 膽堿受體 M2膽堿受體作用于膽堿受體的藥物匯總第24頁突觸前膜也有M、N受體， M受體興奮，抑制ACh釋放（負(fù)反饋） N受體興奮，促進(jìn)ACh釋放（正反饋）作用于膽堿受體的藥物匯總第25頁二、作用于膽堿受體藥品分類作用于膽堿受體的藥物匯總第26頁擬膽堿藥膽堿受體激動(dòng)藥 M、N膽堿受體激動(dòng)藥（完全擬膽堿藥） Ach 氨甲酰膽堿 M 膽堿受體激動(dòng)藥 （M型擬膽堿藥 ）pilocarpine2) 膽堿酯酶抑制藥 neostigmine physostigmine 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥品分類 擬膽堿藥作用于膽堿受體的藥物匯

10、總第27頁抗膽堿藥 M膽堿受體阻斷藥 阿托品類生物堿及 其合成代用具 N1膽堿受體阻斷藥（神經(jīng)節(jié)阻滯藥） N2膽堿受體阻斷藥（骨骼肌松弛藥）傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥品分類 抗膽堿藥作用于膽堿受體的藥物匯總第28頁第二節(jié) 擬膽堿藥一、乙酰膽堿特點(diǎn)：為神經(jīng)遞質(zhì)，可人工合成?；瘜W(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，作用廣泛，選擇性低，快速被膽堿酯酶破壞無臨床價(jià)值，為藥理試驗(yàn)工具藥作用于膽堿受體的藥物匯總第29頁（一）藥理作用 直接激動(dòng)M和N膽堿受體，兼具M(jìn)樣作用和N樣作用。作用于膽堿受體的藥物匯總第30頁1M樣作用 心臟：心率，心肌收縮力血管：擴(kuò)張，血壓平滑?。褐夤堋⑽改c道、泌尿道、子 宮收縮，眼：虹膜括約肌和睫狀肌收縮腺體：汗腺

11、、支氣管腺、消化腺分泌。作用于膽堿受體的藥物匯總第31頁2N樣作用 激動(dòng)Nl膽堿受體：全部神經(jīng)節(jié)興奮 腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞釋放腎上腺素。節(jié)后膽堿能神經(jīng)和去甲腎上腺素能神經(jīng)同時(shí)興奮，綜合結(jié)果較復(fù)雜。作用于膽堿受體的藥物匯總第32頁除心血管系統(tǒng)外，其它系統(tǒng)通常表現(xiàn)為M樣作用占優(yōu)勢。 過大劑量神經(jīng)節(jié)從興奮轉(zhuǎn)入抑制。激動(dòng)N2膽堿受體：骨骼肌收縮。作用于膽堿受體的藥物匯總第33頁3中樞作用 不易經(jīng)過血腦脊液屏障，全身給藥無顯著中樞作用。兔頸動(dòng)脈內(nèi)注入腦電圖驚醒反應(yīng)， 阿托品阻斷。作用于膽堿受體的藥物匯總第34頁（二）應(yīng)用 藥理作用過于廣泛，選擇性差， 在體內(nèi)快速被膽堿酯酶水解， 無臨床應(yīng)用價(jià)值， 僅作為醫(yī)

12、學(xué)研究用工具藥。作用于膽堿受體的藥物匯總第35頁毛果蕓香堿 （pilocarpine, 匹魯卡品)為從pilocarpus植物中提取生物堿（alkaloid) M受體激動(dòng)藥作用于膽堿受體的藥物匯總第36頁毛果蕓香堿（一）藥理作用 直接激動(dòng)M膽堿受體，對眼和腺體作用最顯著。1眼：縮瞳、降低眼內(nèi)壓、調(diào)整痙攣2腺體：分泌，以汗腺和唾液腺最顯著。作用于膽堿受體的藥物匯總第37頁1.對眼睛作用(1)縮瞳myosis 興奮瞳孔虹膜括約肌上M受體，使虹膜括約肌收縮，瞳孔縮小作用于膽堿受體的藥物匯總第38頁The reduce of intraocular pressure作用于膽堿受體的藥物匯總第39頁（2

13、）降低眼內(nèi)壓：縮瞳虹膜向中心拉緊虹膜根部變薄前房角間隙 房水易于經(jīng)過鞏膜靜脈竇進(jìn)入循環(huán)眼內(nèi)壓作用于膽堿受體的藥物匯總第40頁作用于膽堿受體的藥物匯總第41頁(3)調(diào)整痙攣何謂眼調(diào)整作用？經(jīng)過晶狀體聚焦，使物體成像于視網(wǎng)膜上，看清物體作用。作用于膽堿受體的藥物匯總第42頁Accommodation of focus for near vision調(diào)整痙攣?zhàn)饔糜谀憠A受體的藥物匯總第43頁作用于膽堿受體的藥物匯總第44頁（二）臨床應(yīng)用滴眼：應(yīng)緊壓內(nèi)眥以防吸收。1、青光眼 2、虹膜炎 與擴(kuò)瞳藥交替使用，預(yù)防虹膜與晶狀體粘連。 全身給藥：阿托品等抗膽堿藥中毒解救。作用于膽堿受體的藥物匯總第45頁第三節(jié)

14、M 膽堿受體阻斷藥 阿托品和阿托品類生物堿 （山莨菪堿和東莨菪堿） M膽堿受體阻斷藥 顛茄生物堿合成、半合成品作用于膽堿受體的藥物匯總第46頁含阿托品類生物堿主要植物顛茄 Belladonna作用于膽堿受體的藥物匯總第47頁M膽堿受體阻斷藥阿托品類生物堿含阿托品類生物堿主要植物曼陀羅作用于膽堿受體的藥物匯總第48頁M膽堿受體阻斷藥含顛茄生物堿主要植物洋金花作用于膽堿受體的藥物匯總第49頁M膽堿受體阻斷藥阿托品類生物堿含顛茄生物堿主要植物茛菪作用于膽堿受體的藥物匯總第50頁阿 托 品 atropine從茄科植物中提取，為消旋莨菪堿。現(xiàn)已人工合成。對M受體阻斷有高選擇性對M1M5均阻滯，與竇房結(jié)M

15、2受體親和力較強(qiáng)。大劑量也可阻滯N1受體。作用于膽堿受體的藥物匯總第51頁（一）藥理作用1心血管系統(tǒng)（1）心率：與劑量、迷走神經(jīng)張力及適用全麻藥相關(guān)。治療劑量，最初有時(shí)心率輕度短暫， 先興奮迷走神經(jīng)中樞。 阻斷突觸前膜M1受體，促進(jìn)Ach釋放較大劑量，阻斷竇房結(jié)M2受體，解除迷走神經(jīng)對心臟抑制，使心率。作用于膽堿受體的藥物匯總第52頁乙醚淺麻醉時(shí)，交感神經(jīng)興奮，靜注阿托品可引發(fā)顯著竇性心動(dòng)過速。氟烷麻醉時(shí)，迷走神經(jīng)張力增高，阿托品用于預(yù)防心動(dòng)過緩常規(guī)術(shù)前用藥麻醉過程中出現(xiàn)心動(dòng)過緩時(shí)靜脈給藥。硫噴妥鈉和N2O麻醉時(shí)，注射阿托品可引發(fā)輕度心率增快。作用于膽堿受體的藥物匯總第53頁（2）房室傳導(dǎo)：

16、反抗迷走神經(jīng)過分興奮所致傳導(dǎo)阻滯和心律失常。作用于膽堿受體的藥物匯總第54頁（3）血管與血壓：治療量無顯著影響，（多數(shù)血管缺乏膽堿能神經(jīng)支配）。大劑量解除小血管痙攣，尤以皮膚血管擴(kuò)張為著，潮紅溫?zé)帷C(jī)制不清。 直接擴(kuò)血管； 機(jī)體對阿托品引發(fā)體溫升高代償性散熱反應(yīng)； 大劑量阿托品能阻滯受體。作用于膽堿受體的藥物匯總第55頁2腺體分泌 抑制。唾液腺和汗腺最敏感?？诟珊推つw干燥支氣管腺體較敏感，呼吸道分泌顯著較大劑量抑制胃液分泌，對胃酸影響小，胃酸分泌還受組胺、胃泌素等體液原因調(diào)整。作用于膽堿受體的藥物匯總第56頁3眼擴(kuò)瞳升高眼內(nèi)壓調(diào)整麻痹作用于膽堿受體的藥物匯總第57頁(1)擴(kuò)瞳 Mydriasi

17、s阻滯虹膜括約肌M受體，虹膜括約肌松弛瞳孔擴(kuò)充。作用于膽堿受體的藥物匯總第58頁(2)升高眼內(nèi)壓 increased intraocular pressure. 擴(kuò)瞳虹膜退向邊緣前房角間隙變窄房水回流受阻眼壓。作用于膽堿受體的藥物匯總第59頁(3)調(diào)整麻痹 cycloplegia睫狀肌M受體阻斷,睫狀肌松弛而退向外緣，懸韌帶拉緊,晶狀體變扁平,屈光度減低,視近物含糊,視遠(yuǎn)物清楚稱調(diào)整麻痹。 睫狀肌 懸韌帶晶狀體作用于膽堿受體的藥物匯總第60頁4平滑肌 松弛各種內(nèi)臟平滑肌，對過分活動(dòng)或痙攣?zhàn)饔酶@著。作用于膽堿受體的藥物匯總第61頁胃腸道：抑制平滑肌痙攣，蠕動(dòng)幅度和頻率緩解胃腸絞痛； 括約肌反應(yīng)

18、取決于功效狀態(tài)，較弱且不恒定。膀胱：對逼尿肌有解痙作用；膽道、輸尿管和支氣管：解痙較弱。對子宮平滑肌影響較小。作用于膽堿受體的藥物匯總第62頁5中樞神經(jīng)系統(tǒng) 興奮延髓和高位大腦中樞，阻滯中樞起抑制作用M2受體。作用于膽堿受體的藥物匯總第63頁臨床劑量：呼吸頻率，偶見呼吸深度稍有。25mg：煩躁不安、多語、譫妄等毒性反應(yīng)癥狀。劑量更大：幻覺、定向障礙、運(yùn)動(dòng)失調(diào)和驚厥等，有時(shí)由興奮轉(zhuǎn)為抑制昏迷、呼吸衰竭 死亡作用于膽堿受體的藥物匯總第64頁（二）臨床應(yīng)用1麻醉前用藥 抑制唾液腺、消化道和呼吸道分泌，預(yù)防喉痙攣和支氣管痙攣，抑制心血管迷走神經(jīng)反射，減低胃腸道張力，抑制蠕動(dòng)和痙攣。作用于膽堿受體的藥物

19、匯總第65頁2抗心律失常 迷走神經(jīng)過分興奮所致竇性心動(dòng)過緩 器質(zhì)性房室傳導(dǎo)阻滯無效繼發(fā)于竇房結(jié)功效低下出現(xiàn)室性異位節(jié)律大劑量用于銻劑中毒引發(fā)嚴(yán)重心律失常。心源性昏厥（Adams Stokes綜合征）療效甚微，甚或完全缺如。心梗要慎用，因心率，心肌缺血。作用于膽堿受體的藥物匯總第66頁3解除平滑肌痙攣 用于各種內(nèi)臟絞痛。胃腸絞痛及膀胱刺激癥狀療效很好；膽絞痛和腎絞痛宜加用鎮(zhèn)痛藥，作用于膽堿受體的藥物匯總第67頁4拮抗新斯明引發(fā)心率遲緩 非去極化肌松藥呼吸抑制 （-） 新斯明 心動(dòng)過緩 （-） 事先或同時(shí)給阿托品作用于膽堿受體的藥物匯總第68頁5解救有機(jī)磷酸酯類中毒。6眼科 查眼底 驗(yàn)光 虹膜睫狀

20、體炎作用于膽堿受體的藥物匯總第69頁禁忌證青光眼、幽門梗阻、前列腺肥大禁用；心肌梗死、心動(dòng)過速、高熱慎用。作用于膽堿受體的藥物匯總第70頁（四）不良反應(yīng) 作用非常廣泛，當(dāng)利用某一作用時(shí)，其它作用便成為副作用。作用于膽堿受體的藥物匯總第71頁常見：口干、視力含糊、心悸、皮膚干燥、潮紅、體溫、排尿困難、便秘嚴(yán)重：中樞興奮躁動(dòng)、不安、呼吸深快、譫妄、幻覺、定向障礙、震顫、木僵、驚厥最終：昏迷和呼吸衰竭。中樞毒性反應(yīng)中樞抗膽堿能綜合征 iv毒扁豆堿12mg 快速糾正作用于膽堿受體的藥物匯總第72頁東莨菪堿 scopolamine（一）藥理作用1中樞作用 抑制和興奮雙相作用，以抑制為主。作用于膽堿受體的

21、藥物匯總第73頁小劑量：鎮(zhèn)靜，較大劑量：催眠。個(gè)別病人：尤其是受刺激時(shí)，不安、激動(dòng)、幻覺乃至譫妄等阿托品樣興奮癥狀。作用于膽堿受體的藥物匯總第74頁中樞抑制原理未明。阻滯大腦皮質(zhì)與腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)起興奮作用M1膽堿受體，阻滯中樞受體，影響5羥色胺活性。作用于膽堿受體的藥物匯總第75頁遺忘作用強(qiáng)，增強(qiáng)嗎啡類鎮(zhèn)痛作用，是阻滯中樞M膽堿受體結(jié)果。輕度興奮呼吸中樞，對嗎啡呼吸抑制作用含有微弱拮抗作用。作用于膽堿受體的藥物匯總第76頁2外周作用 擴(kuò)瞳、調(diào)整麻痹和抑制腺體分泌比阿托品強(qiáng)，對心血管作用較弱。作用于膽堿受體的藥物匯總第77頁（二）臨床應(yīng)用1麻醉前用藥 與嗎啡或哌替啶適用， 遺忘、鎮(zhèn)靜及抑制腺體分泌

22、作用比阿托品強(qiáng)，不易引發(fā)心動(dòng)過速，較為常見。 老年人易引發(fā)譫妄，小兒易使體溫失控，宜慎用。作用于膽堿受體的藥物匯總第78頁2防治暈動(dòng)病和治療震顫麻痹。3靜脈復(fù)合麻醉 與哌替啶、氯丙嗪等組成復(fù)合麻醉， 但麻醉作用弱，不良反應(yīng)多，現(xiàn)僅用于斷肢再植手術(shù)。4戒毒 試用于阿片類和煙草依賴戒斷作用于膽堿受體的藥物匯總第79頁 （三）不良反應(yīng) 有時(shí)會引發(fā)煩躁、幻覺等興奮癥狀，主要見于老年人。其余不良反應(yīng)與阿托品相同，但多數(shù)程度較輕。禁忌證同阿托品。作用于膽堿受體的藥物匯總第80頁山莨菪堿（654）anisodamine人工合成品654-2外周抗膽堿反抗Ach所致平滑肌痙攣和血壓下降， 與阿托品相同而稍弱。解

23、除小血管痙攣，改進(jìn)微循環(huán)，增加組織血液灌注量。作用于膽堿受體的藥物匯總第81頁擴(kuò)瞳和抑制唾液分泌僅為阿托品120110。不易透過血腦脊液屏障，中樞作用很弱。抑制血栓素（TXA2）合成。用途、副作用及禁忌證均與阿托品相同作用于膽堿受體的藥物匯總第82頁 與阿托品相比，其特點(diǎn)以下： 1 .中樞興奮作用弱 2 .擴(kuò)瞳作用弱 3 .抑制唾液分泌作用弱 4 .選擇性解除血管痙攣 5 .選擇性解除平滑肌痙攣 作用于膽堿受體的藥物匯總第83頁 臨床應(yīng)用 1 感染中毒性休克 2 內(nèi)臟平滑肌絞痛 不良反應(yīng)，禁忌證同阿托品 作用于膽堿受體的藥物匯總第84頁格隆溴銨合成品，難透過血-腦屏障，無中樞作用外周抗膽堿作用強(qiáng)而持久，為阿托品56倍，維持時(shí)間較阿托品長34倍。抑制胃酸分泌確實(shí)，胃腸道解痙不必定作用于膽堿受體的藥物匯總第85頁可用作麻醉前用藥用新斯明拮抗非去極化型肌松藥過量時(shí)，為預(yù)防心動(dòng)過緩，可加用格隆溴銨作用于膽堿受體的藥物匯總第86頁哌侖西平（pirenzepine）選擇性M1受體阻滯藥，降低胃酸分泌作用較強(qiáng)。抑制迷走神經(jīng)興奮引發(fā)胃酸分泌，抑制胃泌素介導(dǎo)、組胺釋放而致胃酸分泌與胃壁細(xì)胞M受體有高度親和力，普通治療劑量，僅抑制胃酸分泌，用于消化性潰瘍治療。對其它效應(yīng)器影響輕微，不易透過血-腦屏障，不良反應(yīng)少。作用于膽堿受體的藥物匯總第87頁鹽酸戊乙奎醚新型抗膽堿藥