醫(yī)用高分子講稿

1、關(guān)于醫(yī)用高分子第一張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月緒論生物材料：生物醫(yī)學(xué)材料，它是指“以醫(yī)療為目的，用于與組織接觸以形成功能的無(wú)生命的材料”。生物醫(yī)學(xué)材料必須具備以下兩個(gè)條件：1) 要求材料與組織短期接觸無(wú)急性毒性、無(wú)致敏作用、無(wú)致炎作用、無(wú)致癌作用和其它不良反應(yīng)。2) 還應(yīng)具備耐腐蝕性能及相應(yīng)的生物力學(xué)性能和良好的加工性能。生物醫(yī)學(xué)材料的分類：金屬材料、無(wú)機(jī)非金屬材料和有機(jī)高分子材料第二張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月醫(yī)用高分子（Biomedical polymers）材料是生物材料（Biomaterials）的重要組成部分, 用于人工器官、外科修復(fù)、理療康復(fù)、診

2、斷檢查、治療疾患等醫(yī)療保健領(lǐng)域 ,并要求對(duì)人體組織、血液不產(chǎn)生不良影響。研究?jī)?nèi)容包括兩個(gè)方面，一是設(shè)計(jì)、合成和加工符合不同醫(yī)用目的的高分子材料與制品；二是最大限度地克服這些材料對(duì)人體的傷害和副作用。第三張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月14.1 醫(yī)用高分子概論 14.1.1 醫(yī)用高分子發(fā)展簡(jiǎn)史 公元前3500年古埃及人就用棉花纖維、馬鬃縫合傷口。墨西哥印地安人用木片修補(bǔ)受傷的顱骨。公元前2500年中國(guó)和埃及的墓葬中發(fā)現(xiàn)有假牙、假鼻、假耳。1851年發(fā)明天然橡膠硫化方法之后開始采用硬膠木制作人工牙托和顎骨。1936年發(fā)明了有機(jī)玻璃（聚甲基丙烯酸甲酯）后， 很快就用于制作假牙和補(bǔ)牙，至

3、今仍在使用。1943年，賽璐璐（硝酸纖維素）薄膜開始用于血液透析。第四張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月1950年開始用有機(jī)玻璃做人工股骨。50年代，有機(jī)硅聚合物用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域， 使人工器官的應(yīng)用范圍大大擴(kuò)大， 包括器官替代和美容等許多方面。人工尿道（1950年）、人工血管（1951年）、人工食道（1951年）、人工心臟瓣膜（1952年）第五張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月14.1.1 醫(yī)用高分子發(fā)展簡(jiǎn)史20世紀(jì)60年代以前，主要是醫(yī)生根據(jù)特定需求從已有的高分子材料中篩選出合適的材料加以應(yīng)用。由于這些材料不是專門為生物醫(yī)學(xué)目的設(shè)計(jì)合成的，在初步試用中發(fā)現(xiàn)了許多問題。如凝

4、血問題、炎癥反應(yīng)與組織病變問題、補(bǔ)體激活與免疫反應(yīng)問題等。至60年代，人們意識(shí)到必須在一開始就針對(duì)醫(yī)學(xué)應(yīng)用的客觀需要，設(shè)計(jì)合成高分子新材料。美國(guó)國(guó)立心肺研究所（National Institute Of Heart and Lung,USA）在這方面做了開創(chuàng)性的工作，他們發(fā)展了血液相容性高分子材料，以用于與血液接觸的人工器官制造，如人工心臟等。第六張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月從70年代始，高分子科學(xué)家和醫(yī)學(xué)家積極開展合作研究，醫(yī)用高分子材料快速發(fā)展起來(lái) 并不斷取得成果。在80年代， 發(fā)達(dá)國(guó)家的醫(yī)用高分子材料產(chǎn)業(yè)化速度加快，基本形成了一個(gè)嶄新的生物材料產(chǎn)業(yè)。近年來(lái)，高效、定向的

5、高分子藥物控制釋放體系的研究取得了許多重要成果。第七張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 14.1.2 醫(yī)用高分子的分類14.1.2.1 按來(lái)源分類 (1) 天然醫(yī)用高分子材料，如膠原、明膠、絲蛋白、角質(zhì)蛋白、纖維素、粘多糖、甲殼素及其衍生物等。 （2）人工合成醫(yī)用高分子材料，如聚氨酯、硅橡膠、聚酯等，60年代以前主要是商品工業(yè)材料的提純、改性，之后主要根據(jù)特定目的進(jìn)行專門的設(shè)計(jì)、合成。第八張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（3）天然生物組織與器官，天然生物組織用于器官移植已有多年歷史，至今仍是重要的危重疾病的治療手段。天然生物組織包括：取自患者自體的組織（Autogen

6、ic），例如采用自身隱靜脈作為冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)的血管替代物；取自其他人的同種異體組織（Allogenic），例如利用尸體角膜治療患者的角膜疾病；來(lái)自其它動(dòng)物的異種同類組織（Exogenic），例如采用豬的心臟瓣膜代替人的心臟瓣膜，治療心臟病。第九張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 14.2.1.2 按材料與活體組織的相互作用關(guān)系分類 (1)生物惰性（bioinert）高分子材料，指在體內(nèi)不降解、不變性、不引起長(zhǎng)期組織反應(yīng)的高分子材料，適合長(zhǎng)期植入體內(nèi)。 （2）生物活性（bioactive）高分子材料，其原意是指植入材料能夠與周圍組織發(fā)生相互作用，一般指有益的作用，如金屬植入體表面噴涂

7、羥基磷灰石，植入體內(nèi)后其表層能夠與周圍骨組織很好地相互作用，以增加植入體與周圍骨組織結(jié)合的牢固性。但目前尚有一種廣義的解釋，指對(duì)肌體組織、細(xì)胞等具有生物活性的材料，除了生物活性植入體之外，還包括高分子藥物、診斷試劑、高分于修飾的生物大分子治療劑等。 （3）生物吸收（bioabsorbable）高分子材料，又稱生物降解（biodegradable）高分子材料。這類材料在體內(nèi)逐漸降解。其降解產(chǎn)物被肌體吸收代謝，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有廣泛用途。第十張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月14.2.1.3 按生物醫(yī)學(xué)用途分類（1）硬組織相容性高分子材料，主要包括用于骨科、齒科的高分子材料，要求具有與替代

8、組織類似的機(jī)械性能，同時(shí)能夠與周圍組織結(jié)合在一起。（2）軟組織相容性高分子材料，主要用于軟組織的替代與修復(fù)，往往要求材料具有適當(dāng)?shù)膹?qiáng)度和彈性，不引起嚴(yán)重的組織病變。（3）血液相容性高分子材料，用于制作與血液接觸的人工器官或器械，不引起凝血、溶血等生理反應(yīng)，與活性組織有良好的互相適應(yīng)性。（4）高分子藥物和藥物控釋高分子材料，指本身具有藥理活性或輔助其他藥物發(fā)揮作用的高分子材料，隨制劑不同而有不同的具體要求，但都必須無(wú)毒副作用、無(wú)熱原、不引起免疫反應(yīng)。第十一張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月14.2.1.4 按與肌體組織接觸的關(guān)系分類 （1）長(zhǎng)期植入材料，泛指植入體內(nèi)并在體內(nèi)存在一定時(shí)

9、間的材料，如人工血管、人工關(guān)節(jié)、人工晶狀體等。（2）短期植入（短期接觸）材料，指短時(shí)期內(nèi)與內(nèi)部組織或體液接觸的材料， 如血液體外循環(huán)的管路和器件（透析器、心肺機(jī)等）。（3）體內(nèi)體外連通使用的材料，指使用中部分在體內(nèi)部分在體外的器件， 如心臟起搏器的導(dǎo)線、各種插管等。（4）體表接觸材料與一次性使用醫(yī)療用品材料。第十二張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月14.1.3 對(duì)醫(yī)用高分子材料的基本要求14.1.3.1 對(duì)醫(yī)用高分子材料本身性能的要求 (1) 耐生物老化。對(duì)于長(zhǎng)期植入的醫(yī)用高分子材料，生物穩(wěn)定性要好。但是，對(duì)于暫時(shí)植入的醫(yī)用高分子材料 ，則要求能夠在確定時(shí)間內(nèi)降解為無(wú)毒的單體或片斷

10、，通過吸收、代謝過程排出體外。 因此 耐生物老化只是針對(duì)某些醫(yī)學(xué)用途對(duì)高分子材料的一種要求。（2）物理和力學(xué)穩(wěn)定性。針對(duì)不同的用途，在使用期內(nèi)醫(yī)用高分了材料的強(qiáng)度 、彈性、尺寸穩(wěn)定性、耐曲撓疲勞性、耐磨性應(yīng)適當(dāng)。對(duì)于某些用途，還要求具有界面穩(wěn)定性，例如人工髖關(guān)節(jié)和人工牙根的松動(dòng)問題與材料-組織結(jié)合界面的穩(wěn)定性有關(guān)。（3）易于加工成型。（4）材料易得、價(jià)格適當(dāng)。（5）便于消毒滅菌。第十三張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月14.1.3.2 對(duì)醫(yī)用高分子材料的人體效應(yīng)的要求（1）無(wú)毒 ，即化學(xué)惰性。一般而言，化學(xué)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的純凈高分子材料對(duì)肌體是無(wú)毒的。因此，醫(yī)用高分子材料要經(jīng)過仔細(xì)純化，

11、材料的配方組成和添加劑的規(guī)格要嚴(yán)格控制，成型加工的工藝條件、環(huán)境以及包裝也要嚴(yán)格保證。（2）無(wú)熱原反應(yīng)。（3）不致癌。（4）不致畸。（5）不引起過敏反應(yīng)或干擾肌體的免疫機(jī)理。（6）不破壞鄰近組織，也不發(fā)生材料表面鈣化沉積。（7）對(duì)于與血液接觸的材料，還要求具有良好的血液相容性。血液相容性一般指不引起凝血（抗凝血性能好）、不破壞紅細(xì)胞（不溶血）、不破壞血小板、不改變血中蛋白（特別是脂蛋白）、不擾亂電解質(zhì)平衡。第十四張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月14.1.3.3 對(duì)醫(yī)用高分子材料生產(chǎn)與加工的要求首先，嚴(yán)格控制用于合成醫(yī)用高分子材料的原料的純度，不能含有有害雜質(zhì)，重金屬含量不能超標(biāo)。

12、第二，醫(yī)用高分子材料的加工助劑必須符合醫(yī)用標(biāo)準(zhǔn)。第三，對(duì)于體內(nèi)應(yīng)用的醫(yī)用高分子材料，生產(chǎn)環(huán)境應(yīng)當(dāng)具有適宜的潔凈級(jí)別，符合GMP標(biāo)準(zhǔn)。 第十五張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月14.1.4 醫(yī)用高分子的應(yīng)用 應(yīng)用范圍主要包括四個(gè)方面：人工器官（長(zhǎng)期和短期治療器件）、藥物制劑與釋放體系、診斷試驗(yàn)試劑、生物工程材料與制品。第十六張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月表14-1 醫(yī)用高分子材料應(yīng)用范圍應(yīng)用領(lǐng)域應(yīng)用目的實(shí)例長(zhǎng)期和短期治療器件a. 受損組織的修復(fù)和替代人工血管、人工晶體、人工皮膚、人工軟骨、美容填充b. 輔助或暫時(shí)替代受損器官的生理功能人工心肺系統(tǒng)、人工心臟、人造血、人

13、工腎、人工肝、人工胰腺c. 一次性醫(yī)療用品注射器、輸液管、導(dǎo)管、縫合線、醫(yī)用粘合劑等藥物制劑藥物控制釋放部位控制：定位釋放（導(dǎo)向藥物）；時(shí)間控制：恒速釋放（緩釋藥物）；反饋控制：脈沖釋放（智能釋放體系）診斷檢測(cè)臨床檢測(cè)新技術(shù)快速響應(yīng)、高靈敏度、高精確度的檢測(cè)試劑與工具，包括試劑盒、生物傳感器、免疫診斷微球等生物工程a. 體外組織培養(yǎng)b. 血液成分分離細(xì)胞培養(yǎng)基、細(xì)胞融合添加劑、生物雜化人工器官血漿分離、細(xì)胞分離、病毒和細(xì)菌的清除第十七張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 14.1.5 醫(yī)用高分子材料的生物相容性 定義： 生物相容性（biocompatibility）是一個(gè)描述生物醫(yī)用

14、材料與生物體相互作用情況的概念。某種材料的生物相容性好, 是指這種材料能夠與肌體相互適應(yīng), 即材料對(duì)肌體沒有顯著或嚴(yán)重的不良反應(yīng)，肌體也不引起材料性能的改變。 第十八張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月分類：硬組織相容性、軟組織相容性、血液相容性。硬組織替代或修復(fù)材料必須具有良好的硬組織相容性，能與骨骼或牙齒相互適應(yīng)。軟組織替代或修復(fù)材料應(yīng)具有適當(dāng)?shù)能浗M織相容性，材料在發(fā)揮其功能的同時(shí)，不對(duì)鄰近軟組織（如肌肉、肌健、皮膚、皮下等）產(chǎn)生不良反應(yīng)。凡是與血液接觸的材料必須具有良好的血液相容性，不引起凝血、溶血，不影響血相。第十九張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月14.1.5.

15、1 肌體軟組織對(duì)植入材料的反應(yīng) （1）高分子植入材料組織反應(yīng)的一般特征 在材料植入軟組織后的初期階段，由于外源性物質(zhì)的植入和外科手術(shù)創(chuàng)傷（兩種因素難以區(qū)分），局部發(fā)生急性炎癥反應(yīng)，其特征是多形核白細(xì)胞浸潤(rùn)受傷組織。接著轉(zhuǎn)為慢性炎癥反應(yīng)，多形核白細(xì)胞減少，巨噬細(xì)胞、巨細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞增多，后者通過形成纖維組織修復(fù)受傷組織。植入肌體的部位不同，發(fā)生組織反應(yīng)的程度有明顯差別。將微球形高分子材料植人含毛細(xì)血管的組織中，初期反應(yīng)程度有如下順序：皮下肌肉肝臟腎臟脾臟。組織反應(yīng)的最終結(jié)果，是植入體完全被纖維包膜包裹，并伴有少量成纖維細(xì)胞存在。在某些情況下，會(huì)發(fā)生非正常的組織反應(yīng)，例如有時(shí)會(huì)觀察到纖

16、維包膜進(jìn)一步增厚、骨組織形成、前期腫瘤變化和腫瘤形成。植入材料組織反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間與動(dòng)物種屬的壽命期限成正比。第二十張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（2）高分子材料的致癌性許多試驗(yàn)動(dòng)物研究表明，當(dāng)材料植入大鼠和小鼠時(shí)，只要植入的材料是固體材料而且面積大于1cm2，不管材料是高分子、金屬或陶瓷，不管材料的形狀是膜、片狀或板狀，不管材料本身是否具有化學(xué)致癌性，均有可能導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。這種現(xiàn)象叫作固體致癌性或異物致癌性。第二十一張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月根據(jù)腫瘤發(fā)生率和潛伏期，高分子材料對(duì)大鼠的致癌性可分為三類。能釋出小分子致癌物的高分子材料（滲出、降解），高發(fā)生率，潛

17、伏期短。 本身具有腫瘤原性的高分子材料，較高發(fā)生率，潛伏期不定。只是作為簡(jiǎn)單異物的高分子材料，發(fā)生率低，潛伏期長(zhǎng)。只有第三類高分子材料才有可能進(jìn)行臨床應(yīng)用前312個(gè)月內(nèi)形成纖維包膜厚度大于0.20.25mm，經(jīng)過一定的潛伏期后通常會(huì)發(fā)生腫瘤。低于此值，腫瘤很少發(fā)生。第二十二張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（3）高分子材料在體內(nèi)的表面鈣化醫(yī)用高分子材料在植入體內(nèi)后的鈣化現(xiàn)象是導(dǎo)致材料失效的原因之一。例如，利用豬主動(dòng)脈閥或牛心包經(jīng)戊二醛處理制備的心臟瓣膜等，經(jīng)常因鈣化失效不得不實(shí)行再次手術(shù)。試驗(yàn)證明，鈣化現(xiàn)象不僅是膠原生物材料的特征，一些高分子水溶膠如甲基丙烯酸羥乙酯在大鼠、倉(cāng)鼠、荷

18、蘭豬的皮下也會(huì)發(fā)生鈣化。第二十三張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月影響材料鈣化的因素很多，包括生物因素（如物種、年齡、激素水平、血清磷酸鹽水平、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)吸附、局部血流動(dòng)力學(xué)、凝血等）和材料因素（親水性、疏水性、表面缺陷）等。一般而言，材料植入時(shí)越年青，材料表面發(fā)生鈣化的可能性越大。通常，具有大于50mm微孔的海綿狀材料，鈣化情況比無(wú)孔材料要嚴(yán)重。用等離子體發(fā)射光譜法分析鈣化沉積層的元素組成，發(fā)現(xiàn)鈣化層以鈣、磷為主，鈣磷比為1.611.69，平均值1.66與羥基磷灰石的鈣磷比1.67幾乎相同, 此外還含有少量的鋅和鎂。第二十四張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月14.1

19、.5.2 血液對(duì)植入高分子材料的反應(yīng)（1）高分子材料的凝血作用 血液凝固：血液由流動(dòng)狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槟z凍狀態(tài)。 血液凝固的兩個(gè)對(duì)立系統(tǒng)： 一、促使血液凝固和血小板生成的凝血系統(tǒng)，主要包括血小板以及把纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白凝膠的所有凝血因子（coagulation）。第二十五張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月二、抗凝血系統(tǒng)則主要是由肝素、抗凝血酶以及使纖維蛋白凝膠降解的溶纖系統(tǒng)。 當(dāng)血液與高分子材料等異物接觸時(shí)，凝血系統(tǒng)發(fā)揮作用的過程：凝血因子活化，最終導(dǎo)致纖維蛋白凝膠的生成；血小板在材料表面黏附、釋放和聚集， 結(jié)果導(dǎo)致血小板血栓的形成。第二十六張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年

20、6月（2）高分子材料對(duì)蛋白質(zhì)的吸附 高分子材料與血液接觸后， 最早發(fā)生的是血漿蛋白質(zhì)在材料表面的吸附，而后才是血小板及凝血因子等在蛋白質(zhì)吸附層上的活化并分別導(dǎo)致血小板血栓和纖維蛋白凝膠的形成。血小板和凝血因子在蛋白質(zhì)吸附層上的活化程度，主要取決于蛋白質(zhì)的組成和結(jié)構(gòu)，而蛋白質(zhì)吸附層的組成和結(jié)構(gòu)又決定于高分子材料表面的組成和結(jié)構(gòu)。第二十七張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（1）高分子材料結(jié)構(gòu)與蛋白質(zhì)吸附之間的關(guān)系。 高分子材料對(duì)各種血漿蛋白質(zhì)的吸附量不僅與蛋白質(zhì)在血液中的濃度有關(guān)，而且更取決于蛋白質(zhì)的種類和材料表面的性質(zhì)。親水凝膠如聚甲基丙烯酸羥乙酯、Ioplex（Ioplex101為

21、75聚苯乙烯磺酸鈉與25聚乙烯芐基三甲基氯化銨形成的離子復(fù)合物，Ioplex 103中的聚陽(yáng)離子為聚二烯丙基二甲基氯化銨）等，對(duì)血漿蛋白質(zhì)的吸附量較小，且容易解吸、交換。疏水性高分子材料如聚乙烯、聚四氯乙烯、有機(jī)硅橡膠、聚甲基丙烯酸甲酯等，對(duì)血漿蛋白質(zhì)的吸附量較大，而且纖維蛋白原吸附最多，-球蛋白次之，白蛋白最少?？鼓暂^好的聚氨酯材料如 Biomer、Avcothane等，對(duì)血漿蛋白質(zhì)的吸附量最大，且吸附速度快，并主要選擇性吸附白蛋白。第二十八張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（2）材料對(duì)蛋白質(zhì)的吸附性能與其抗凝血性能之間的關(guān)系。容易吸附白蛋白的高分子材料，一般抗凝血性能較好；

22、容易吸附纖維蛋白原和-球蛋白的材料, 抗凝血性能較差。在化學(xué)組成上，白蛋白不含糖鏈，而纖維蛋白原和-球蛋白為糖蛋白。纖維蛋白原和-球蛋白吸附層之所以能粘附大量血小板，可能是由于它們糖鏈上的N-乙酰氨基葡萄糖及半乳糖能被血小板表面的唾液酸轉(zhuǎn)化酶及半乳糖轉(zhuǎn)化酶識(shí)別、結(jié)合所致。 第二十九張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月根據(jù)凝血機(jī)理，一種血液相容性高分子材料的表面，應(yīng)當(dāng)既能抑制凝血因于的活化，又能防止血小板的黏附、釋放和聚集，二者缺一不可。然而，二者均與材料表面對(duì)蛋白質(zhì)的吸附性質(zhì)相關(guān)。要么材料表面對(duì)蛋白質(zhì)等生命活性物質(zhì)沒有吸附能力，要么材料只是選擇性地吸附白蛋白，只有這樣才能得到血液相容

23、性良好的高分子材料。第三十張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（3）高分子材料的補(bǔ)體激活作用 補(bǔ)體系統(tǒng)（Comlement，C）由三類20余種補(bǔ)體分子構(gòu)成，多數(shù)補(bǔ)體成分的電泳遷移率屬于-球蛋白，少數(shù)為及-球蛋白，通常以非活性狀態(tài)存在于血漿中，當(dāng)其被活化之后才表現(xiàn)出各自的生物活性。補(bǔ)體系統(tǒng)的激活可以從C1開始，稱為經(jīng)典激活途徑（Classical pathway），參與的成分包括C1C9。也可以越過C1、C4、C2從C3開始，叫作旁路激活途徑或替代途徑（alternative Pathway）。第三十一張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月旁路激活途徑與經(jīng)典激活途徑不同之處在于

24、直接激活C3，繼而完成C5C9各成分的連鎖反應(yīng)，還在于激活物質(zhì)并非抗原抗體復(fù)合物而是細(xì)菌的細(xì)胞壁成分脂多糖，以及多糖、肽聚糖、磷壁酸和凝聚的IgA和IgG4等物質(zhì)。第三十二張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 表面含有氨基、羥基（包括酚和醇）、酸性基團(tuán)（如聚肌苷酸中的磷酸基和硫酸葡聚糖。硫酸纖維素中的硫酸基）等親核基團(tuán)的高分子材料與血液接觸時(shí)，往往會(huì)與帶有磺酸酯基團(tuán)的活性位點(diǎn)發(fā)生反應(yīng)，從而引起補(bǔ)體激活。其臨床表現(xiàn)為，在進(jìn)行體外循環(huán)如心肺旁路、血液透析、膜式血漿分離時(shí)，開始之后血液中的白細(xì)胞尤其是嗜中性粒細(xì)胞不斷減少，在1030min減少至最低值。隨后，白細(xì)胞數(shù)逐漸回復(fù), 在1.52h

25、回復(fù)到正常水平。研究發(fā)現(xiàn)，這些高分子材料特別是纖維素膜與血液接觸后，血液中的C3在材料表面沉積激活了補(bǔ)體旁路, 產(chǎn)生的補(bǔ)體分解產(chǎn)物C3a被嗜中性粒細(xì)胞表面受體結(jié)合，從而導(dǎo)致嗜中性粒細(xì)胞的聚集并被肺毛細(xì)血管捕捉, 結(jié)果血液中的白細(xì)胞就出現(xiàn)暫時(shí)性減少。由于補(bǔ)體被激活，C3被酶（旁路C3轉(zhuǎn)化酶）分解為低分子量的C3a多肽片斷和C3b 本體片斷，前者進(jìn)入血液，后者與材料表面結(jié)合。隨后，C5被活化，產(chǎn)生的C5a進(jìn)入血液，C5b結(jié)合在材料表面的C3b上。然后順序激活其后的補(bǔ)體分子。 第三十三張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 高分子材料也能夠引起補(bǔ)體系統(tǒng)的經(jīng)典激活途徑。研究表明，編織的滌綸血管

26、植入人體之后，可引起人體產(chǎn)生顯著水平的C4a，而C4a只有在經(jīng)典激活途徑中才產(chǎn)生，因此除了經(jīng)過旁路途徑激活之外，滌綸也能夠通過經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)。表面帶有某些基因（氨基、羧基、氰基）的高分子材料可以吸附免疫球蛋白，由后者進(jìn)而引起補(bǔ)體系統(tǒng)的經(jīng)典激活。植入聚四氟乙烯和硅橡膠等表面無(wú)活性基團(tuán)的高分子材料，一般不引起經(jīng)典途徑的補(bǔ)體激活。第三十四張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月14.4.5.3 高分子植入材料在體內(nèi)的結(jié)構(gòu)與性能變化 當(dāng)醫(yī)用高分子材料植入體內(nèi)以后，在激起肌體生物反應(yīng)的同時(shí)，也受到肌體尤其是體液和酶的作用，使之在化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性能方面發(fā)生改變，從而導(dǎo)致其效能下降，甚至喪失功能

27、。一般而言， 高分子植入材料在體內(nèi)的變化包括化學(xué)結(jié)構(gòu)變化和物理性質(zhì)（特別是機(jī)械性能）變化。第三十五張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 高分子植入材料對(duì)補(bǔ)體系統(tǒng)激活對(duì)人體產(chǎn)生許多不良影響。首先，釋放的C3a和C5a可引起過敏癥狀。其次，大量嗜中性白細(xì)胞在肺毛細(xì)血管聚集，使肺泡的換氣功能和肺血流減少。第三，反復(fù)使用能激活補(bǔ)體系統(tǒng)的血液接觸材料，會(huì)影響患者免疫系統(tǒng)細(xì)胞（多形核白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等）的功能，進(jìn)而出現(xiàn)慢性并發(fā)癥，如易感染、惡性腫瘤高發(fā)率、軟組織鈣化，特別是肺細(xì)胞的纖維化和鈣化及動(dòng)脈硬化。第四，補(bǔ)體系統(tǒng)激活之后結(jié)合在材料表面的C3b起到了白細(xì)胞粘附的調(diào)理素作用，使嗜中性白細(xì)胞在材

28、料表面粘附，后者通過釋放血小板激活因子而促進(jìn)血小板的聚集 從而導(dǎo)致凝血。第三十六張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（1）高分子材料在體內(nèi)的化學(xué)變化 高分子材料的降解。高分子材料在體內(nèi)的化學(xué)變化主要是發(fā)生降解，涉及的反應(yīng)有水解、酶解、氧化等。大約30種高分子材料薄膜植入狗的皮下12、26、36個(gè)月，然后研究植入前后材料結(jié)構(gòu)與性能的變化。結(jié)果表明，脂肪族聚碳酸酯、某些脂肪族聚氨酯、聚醋酸乙烯酯、主鏈上含有雙鍵的雙烯烴聚合物在體內(nèi)傾向于發(fā)生水解反應(yīng)或（和）氧化反應(yīng)。當(dāng)聚氨酯Biomer植入大鼠體內(nèi)24個(gè)月后，其衰減全反射紅外光譜（ATR-FTIR）發(fā)生明顯變化, 證明水解作用主要發(fā)生在非

29、氫鍵羧基上；而且降解只是發(fā)生在膜材料的表面，而內(nèi)部結(jié)構(gòu)保持不變。第三十七張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 高分子材料加工中引入的小分子物質(zhì)的釋放。由苯溶液制備的PMMA膜植入狗體內(nèi)11年之后，材料變得容易脆裂、破碎。用GPC、GC、IR研究，發(fā)現(xiàn)膜變脆是由于在加工時(shí)殘留其中的苯逐漸滲出造成的，而PMMA本身在體內(nèi)是很穩(wěn)定的。即使在體內(nèi)11年之后，苯在膜中的殘留量還有0.64。 由此推測(cè)，丙烯酸系骨水泥在體內(nèi)的降解變性則可能是由于殘留的單體（通常35）不斷滲出所致。第三十八張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（）高分子材料在體內(nèi)的物理性能變化 材料植入體內(nèi)后， 因化學(xué)結(jié)構(gòu)

30、經(jīng)歷某些變化，導(dǎo)致材料機(jī)械性能的改變。一般而言，親水性并含有可水解或酶解鍵型的高分子材料，長(zhǎng)期植入體內(nèi)容易發(fā)生降解，使分子量降低，從而導(dǎo)致機(jī)械性能顯著下降，例如尼龍、嵌段聚氨酯（SPU）等。一些專門設(shè)計(jì)合成的生物吸收性高分子材料，如聚乳酸（PLA）和聚乙醇酸（PGA）等，埋植體內(nèi)后會(huì)隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而降解，機(jī)械性能隨之下降。對(duì)于聚乙烯，雖然屬于疏水材料，且沒有可水解鍵，但因可發(fā)生氧化降解作用，在體內(nèi)長(zhǎng)期埋植后其機(jī)械性能也有顯著降低。第三十九張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（）高分子材料在體內(nèi)的物理性能變化 聚四氟乙烯、硅橡膠、聚砜、聚亞胺、聚丙烯、交聯(lián)聚氨酯長(zhǎng)時(shí)間植入體內(nèi)后，拉伸強(qiáng)

31、度和伸長(zhǎng)率變化較小，說(shuō)明它們?cè)隗w內(nèi)穩(wěn)定性較好，具有較強(qiáng)的抗生物老化能力。比較三種聚氨酯材料薄膜植入大鼠體內(nèi)后機(jī)械性能變化的情況，發(fā)現(xiàn)Biomer的拉伸強(qiáng)度和伸長(zhǎng)率在植入前后基本保持不變。而由聚二苯甲烷二異氰酸酯（MDI）、聚（,4-丁二醇）（PTMG） 和丙二胺合成的嵌段聚氨酯（MDI-SPU），植入體內(nèi)后機(jī)械性能有所下降。其氫化類似物（HMDI-SPU）在體內(nèi)隨時(shí)間的延長(zhǎng)，拉伸強(qiáng)度顯著下降, 說(shuō)明它在體內(nèi)的抗水解能力低于前者。第四十張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月14.1.5.4 可溶性高分子在體系內(nèi)的代謝 可溶性（水溶性）高分子在治療和診斷方面的應(yīng)用頗受人們重視，例如血容量擴(kuò)

32、充劑、高分子造影劑、高分于藥物載體、高分子修飾劑等。但是，一旦可溶性高分于通過口服、注射等方式給藥進(jìn)人血液系統(tǒng)之后，就會(huì)通過一定的轉(zhuǎn)運(yùn)途徑在體內(nèi)循環(huán)、分布和代謝。因此，可溶性高分于在臨床應(yīng)用前，必須慎重評(píng)價(jià)其安全性，否則會(huì)造成嚴(yán)重的后果。第四十一張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（1）合成高分子在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn) 可溶性高分子在體內(nèi)的分布、清除速率、保留的部位與時(shí)間期限等因素取決于高分子穿越體內(nèi)各屏障的能力。盡管這些屏障的性質(zhì)有所不同，但基本上都屬于生物膜，包括質(zhì)膜、細(xì)胞膜等。生物膜是一種嵌有蛋白質(zhì)的脂質(zhì)雙層膜，磷脂分子以疏水部分向內(nèi)、親水部分向外的方式形成雙層，蛋白質(zhì)分子通過疏水作用鑲

33、嵌在脂質(zhì)膜中。許多細(xì)胞膜蛋白含有指向外層的多糖基團(tuán)，聚集在一起構(gòu)成了衣膜。這些多糖基團(tuán)決定著細(xì)胞的抗原專一性以及其它專一識(shí)別功能。第四十二張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月小分子物質(zhì)（如水、離子、小分子有機(jī)物等）的傳遞，一般不改變膜的結(jié)構(gòu)，主要是通過被動(dòng)擴(kuò)散或通過涉及膜中載體蛋白參與的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程。對(duì)于高分子化合物，在保持膜結(jié)構(gòu)完整的情況下依靠擴(kuò)散是不能通過膜層的。高分子進(jìn)入膜內(nèi)的通常方式是通過細(xì)胞的內(nèi)攝作用（endocytosis）?？扇苄愿叻肿优c細(xì)胞外液一起形成膜囊（或稱膜泡，membrane vesicle）,一起進(jìn)入膜內(nèi)，高分子即可游離存在于溶液中， 也可以與細(xì)胞膜結(jié)合，這

34、種內(nèi)攝作用因伴有大量液體的飲入而叫作飲液作用（pinocytosis）。細(xì)胞通過內(nèi)攝作用接收高分子顆粒，稱為吞噬作用（pHagocytosis）。第四十三張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 進(jìn)入血液的高分子隨血液一起在全身許多器官和組織循環(huán)。高分子可以通過某些特殊細(xì)胞（如網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞）或通過微血管（毛細(xì)小動(dòng)脈、毛細(xì)血管、毛細(xì)小靜脈）壁清除。高分子透過毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞層是涉及質(zhì)膜囊的轉(zhuǎn)運(yùn)過程，而質(zhì)膜囊轉(zhuǎn)運(yùn)是受擴(kuò)散機(jī)理控制的。透過毛細(xì)血管壁的液體構(gòu)成組織間液（interstitial fluid），其中的高分子根據(jù)分子大小確定進(jìn)一步的轉(zhuǎn)運(yùn)方向。低分子量的通過毛細(xì)靜脈血管返回血液循環(huán)系統(tǒng)

35、，分子較大的高分子化合物傾向于進(jìn)人淋巴系統(tǒng)。淋巴管逐漸匯聚成兩個(gè)大的軀干，向心臟附近的大靜脈排空淋巴液。結(jié)果，高分子物質(zhì)重又回到血液系統(tǒng)。高分子在通過淋巴系統(tǒng)的過程中，要經(jīng)受網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng) (RES)和免疫功能細(xì)胞的作用。 第四十四張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（2）合成高分子的排泄 腎小球毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞通透性在可溶性高分子的排泄方面占有重要地位。哺乳動(dòng)物腎小球的通透性質(zhì)可描述為等孔膜， 孔徑大約.0nm。 可溶性高分子通過腎小球?yàn)V過分級(jí)清除隨著高分子半徑的增大而減少。對(duì)于同樣大小的高分子，在生理?xiàng)l件（PH7.4）下聚陰離子的轉(zhuǎn)運(yùn)受到抑制，而聚陽(yáng)離子的濾過得以增強(qiáng)。這種電性效

36、應(yīng)與腎小球膜孔表面的負(fù)電性有關(guān)。此外，流動(dòng)性強(qiáng)的線性高分子可以豎著透過膜層。從腎小球?yàn)V過出來(lái)的液體經(jīng)過漫長(zhǎng)的腎小管成為尿液進(jìn)人膀胱，最終排出體外。據(jù)估計(jì)腎小球?yàn)V過對(duì)聚乙烯吡咯烷酮（PVP）的分子量上限為 25000。第四十五張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 超出腎排泄極限的高分子化合物，可以繼續(xù)通過腸道排泄。腸道排泄對(duì)高分子分子量的依賴性不像腎臟那樣嚴(yán)格，這意味著膜囊轉(zhuǎn)運(yùn)在腸道分泌排泄中起著重要作用。在體內(nèi)不能降解和不能被腎排泄的高分子化合物主要通過腸道排泄。腸道排泄的高分子中有一部分是由膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)排入腸道的。研究發(fā)現(xiàn)，大鼠膽汁中存在一定量的溶酶體水解酶，固體顆粒和可溶性高分子出現(xiàn)

37、在膽汁中是一些次級(jí)溶酶體擠出排空的結(jié)果。即使高分子的分子量高于腎的排泄極限，如果能夠被肝細(xì)胞通過飲液作用吸收，則可通過肝細(xì)胞的外放作用排入膽汁， 再排入腸道，最終排出體外。大鼠通過膽汁排泄清除PVP的分子量上限為6000-10000。高分子通過膽汁分泌的分子量依賴性和分泌動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果說(shuō)明，膽汁分泌主要是通過細(xì)胞間結(jié)點(diǎn)擴(kuò)散進(jìn)行的，而結(jié)點(diǎn)擴(kuò)散對(duì)于高分子量的物質(zhì)是不利的。 第四十六張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 存在于肺泡內(nèi)部的肺泡巨噬細(xì)胞非常主動(dòng)地蓄留高分子物質(zhì)。肺泡巨噬細(xì)胞屬于清潔細(xì)胞，能夠從淋巴管穿透肺泡壁進(jìn)入肺泡腔。并從肺泡表面吞噬塵埃和其他顆粒，然后被纖毛運(yùn)動(dòng)帶到喉部，最

38、終吞入胃中或隨痰吐出。對(duì)于分子量較大的非降解高分子，這也是一種排出體外的途徑。第四十七張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（3）高分子在細(xì)胞中的儲(chǔ)存機(jī)制 飲液作用是可溶性高分子浸入完整細(xì)胞的唯一方式。對(duì)于不同類型的細(xì)胞，高分子通過飲液進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的膜囊的命運(yùn)是不同的。在上面巳經(jīng)述及的內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞中，膜囊將穿過胞漿到達(dá)另一側(cè)的內(nèi)膜，然后釋放其內(nèi)容物。大多數(shù)膜囊可以與細(xì)胞內(nèi)的溶酶體融合，形成次級(jí)溶酶體。溶酶體是膜包封的液泡，其中含有多種廣譜水解酶，能夠?qū)⑻烊桓叻肿樱ǖ鞍踪|(zhì)、核酸、多糖）水解為可以透過溶酶體膜的小分子。溶酶體膜通透的分子量上限大約為00，因此如果進(jìn)人溶酶體的高分子是不可

39、降解的，則會(huì)保留在溶酶體中。第四十八張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月在此情況下，非降解高分子只能通過細(xì)胞的外放作用離開細(xì)胞。然而，由于細(xì)胞的外放作用的速率遠(yuǎn)低于飲液作用。因此，進(jìn)入溶酶體的非降解高分子會(huì)儲(chǔ)存在細(xì)胞中持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間。巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、以及重吸收上皮細(xì)胞的飲液功能較強(qiáng)，非降解高分子容易積蓄在這些細(xì)胞中。第四十九張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（4）可溶性高分子在體內(nèi)的代謝 生物體含有豐富的生物催化劑（酶）、反應(yīng)性分子、以及自由基，能夠使高分子代謝。肝細(xì)胞在這方面是最活躍的, 其次是腎、RES、白細(xì)胞、腸粘膜等。不管采取何種途徑進(jìn)入體內(nèi)的化合物，都會(huì)被肌體

40、認(rèn)為是外原性異物，肌體則采取盡可能的方式將其轉(zhuǎn)化為更容易清除的形式，以減少對(duì)肌體的傷害。生物修飾反應(yīng)大致可以分為三類：水解反應(yīng)、氧化反應(yīng)、綴合反應(yīng)(conjugations，包括酯化、酰化、烷化等)第五十張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 水解反應(yīng)。 在生物體內(nèi)發(fā)生的水解反應(yīng)有酯的皂化、酰胺水解、醚（糖苷）的水解。酯的皂化不論是否有酶參與都能進(jìn)行，其他水解反應(yīng)只有在酶的催化下才有較高的速率。水解酶是消化道和細(xì)胞溶酶體中的正常組分，可以催化聚酯、聚酰胺（包括多肽）、多糖以及某些聚氨酯的水解。細(xì)胞外酶從天然生物高分子的兩端開始水解，每次催化反應(yīng)除去一個(gè)末端單體，單體的極性對(duì)于酶的專一性

41、往往是重要的。第五十一張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 水解反應(yīng)。 通過這種水解機(jī)制，每次水解后對(duì)于高分子的分子量影響不大，水解下來(lái)的單體從一開始就參與肌體的循環(huán)和代謝。而細(xì)胞內(nèi)酶則從離端點(diǎn)一定距離的位置開始切斷高分子鏈。該水解過程會(huì)引起高分子分子量的明顯降低，生成的低聚物在較遲的階段才開始在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和積蓄。這種降解方式類似于普通的化學(xué)降解和力學(xué)降解。第五十二張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 氧化反應(yīng)。 氧化反應(yīng)是肌體脫毒常用的另一種化學(xué)反應(yīng)，通常是由與細(xì)胞色素P-450相連的酶系統(tǒng)催化完成的，酶系統(tǒng)稱為細(xì)胞色素P-450系統(tǒng)。與水解反應(yīng)不同的是，該系統(tǒng)鍵合在細(xì)胞內(nèi)

42、的胞漿結(jié)構(gòu)（微粒體、胞漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、細(xì)胞膜）上，因此只能使進(jìn)人細(xì)胞漿的物質(zhì)發(fā)生氧化反應(yīng)。除了直接氧化反應(yīng)（例如芳烴羥化酶催化的氧化反應(yīng)）之外，氧化性N-或O-脫烷化反應(yīng)也經(jīng)常發(fā)生，起催化作用的是混合功能氧化酶（細(xì)胞色素P-450系統(tǒng)的一種類型）。該系統(tǒng)也可以催化還原反應(yīng)， NADPH-細(xì)胞色素P-450還原酶具有與微粒體還原酶類似的活性，能夠?qū)⑾趸紵N轉(zhuǎn)化為芳胺。第五十三張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 綴合反應(yīng)。 另一種體內(nèi)經(jīng)常發(fā)生的藥物代謝反應(yīng)為綴合反應(yīng)，包括醇羥基、酸羥基、氨基、酰氨基、酰肼的?；磻?yīng)，?；瘎┯辛蛩帷⒁宜?、葡萄糖醛酸、谷氨酸以及其它酸類物質(zhì)。高分子在體內(nèi)的綴合反

43、應(yīng)研究很少。第五十四張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 締合反應(yīng) 可溶性高分子進(jìn)入人體以后，有可能與不同的體內(nèi)成分發(fā)生締合反應(yīng)。聚陰離子高分子與二價(jià)或多價(jià)陽(yáng)離子的絡(luò)合作用在預(yù)料之中。合成高分子能夠以靜電力與生物高分子發(fā)生相互作用，形成離子復(fù)合物，例如聚陽(yáng)離子與肝素、肝素樣聚陰離子與蛋白質(zhì)等。通過專一性相互作用，也可以實(shí)現(xiàn)合成高分子與生物高分于的結(jié)合，包括合成高分子的抗原決定簇與免疫球蛋白的作用、高分子底物或抑制劑與酶的作用等。 第五十五張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（5）高分子的免疫反應(yīng) 生物體對(duì)于外源性物質(zhì)的侵犯具有很強(qiáng)的防護(hù)功能。上述體內(nèi)化學(xué)反應(yīng)對(duì)于小分子外源性

44、物質(zhì)的脫毒是非常有效的，但是對(duì)于高分子物質(zhì)或顆粒性物質(zhì)，反應(yīng)過程將是緩慢的。肌體另有其它防范措施，對(duì)付高分子物質(zhì)或顆粒性物質(zhì)的入侵，除了體內(nèi)許多屏障限制高分子與顆粒性物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)之外，免疫反應(yīng)對(duì)于這些物質(zhì)的清除或脫毒起著重要作用。一種物質(zhì)在體內(nèi)的免疫性質(zhì)具有四種類型：免疫原性（激發(fā)肌體產(chǎn)生專一性抗體的能力）、免疫反應(yīng)性（與抗體結(jié)合的能力）、誘導(dǎo)免疫麻痹（對(duì)某種抗原不產(chǎn)生免疫反應(yīng)的狀態(tài)）、誘導(dǎo)遲發(fā)性過敏（細(xì)胞免疫）。第五十六張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月許多可溶性高分子具有免疫原性，在一定劑量下產(chǎn)生免疫反應(yīng)。芳香側(cè)鏈或帶電側(cè)基在高分于中具有適當(dāng)密度時(shí)往往增強(qiáng)高分子的免疫原性。作為一

45、種規(guī)則，均聚物一般沒有或只有較低的免疫原性，而共聚物尤其是含有芳香側(cè)鏈的共聚物顯示較強(qiáng)的免疫原性。能形成緊密球形分子的多鏈高分子具有很高的免疫原性。一般而言，能夠生物降解的外源性生物高分子（蛋白質(zhì)、多糖、核酸）是免疫原性的。第五十七張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 分子量對(duì)于小分子的相對(duì)免疫原性具有重要影響，但是分子量大到一定程度之后其重要性下降，這個(gè)分子量閾值是分子尺寸和化學(xué)組成的函數(shù)，例如谷氨酸-賴氨酸共聚物的閾值為30 00040 000，而谷氨酸-賴氨酸-酪氨酸三元共聚物為10 00020 000。研究不同級(jí)分的PVP，發(fā)現(xiàn)PVP10（Mw =10 000）在小鼠體內(nèi)是非

46、免疫原性的, 而PVP40（Mw =40 000）和PVP360（Mw =360 000）則誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生。但是，在缺乏T細(xì)胞的體外試驗(yàn)和無(wú)胸腺小鼠的體內(nèi)試驗(yàn)中，PVP10也是免疫原性的。此外，PVP10在體內(nèi)能夠激活抑制細(xì)胞, 因而可以抑制PVP360誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)。由此可見，高分子表觀上沒有免疫反應(yīng)可能是它激活免疫抑制系統(tǒng)的結(jié)果。 第五十八張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月合成高分子免疫原性的另一個(gè)重要的方面涉及到半抗原（hapten）的免疫反應(yīng)。半抗原是指本身不引起免疫反應(yīng)而能與全抗原產(chǎn)生的抗體專一性結(jié)合的物質(zhì)。一些小分子化合物（如二硝基苯、苯砷酸、熒光素等）一旦與高分子載體結(jié)

47、合后, 就可以作為全抗原決定簇誘導(dǎo)產(chǎn)生對(duì)其特殊結(jié)構(gòu)具有專一性的抗體。蛋白質(zhì)、多肽、以及人工合成高分子是有效的半抗原載體。如果采用單分散高分子作載體，可使肌體對(duì)修飾劑的免疫反應(yīng)明顯增強(qiáng)。第五十九張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月14.2 血液凈化高分子材料 血液是人體中最重要的體液，能循環(huán)到人體各個(gè)部位。血液中含有500（質(zhì)量）的血漿成分和4050（體積）的細(xì)胞成分，血漿主要由90（質(zhì)量）的水、78（質(zhì)量）的蛋白質(zhì)（白蛋白、免疫球蛋白、纖維蛋白原）、2（質(zhì)量）的有機(jī)分子、l（質(zhì)量）的無(wú)機(jī)鹽組成，而細(xì)胞成分包括紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板，每種成分都具有各自的重要功能。當(dāng)一些疾病發(fā)生時(shí), 血

48、液中某些成分的質(zhì)和量會(huì)發(fā)生變化。同時(shí), 由于代謝或排泄障礙，也會(huì)使體內(nèi)積蓄大量正?；蚍钦５膬?nèi)源性產(chǎn)物。第六十張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 此外，外源性毒性物質(zhì)的攝入或藥物使用過量，能夠?qū)е轮卸痉磻?yīng)。血液凈化療法就是通過體外循環(huán)技術(shù)，矯正血液成分質(zhì)量和數(shù)量的異常。血液凈化療法的幾種主要類型列于表14-2中，其基本原理是透析、濾過、吸附，使用的材料是分離膜和吸附劑。膜分離依賴于膜的通透性即膜孔的大??；而吸附凈化則取決與吸附劑對(duì)目標(biāo)物質(zhì)的親和性。第六十一張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月表14-2 血漿成分凈化治療的分類與特征凈化療法原理材料特征清除物質(zhì)補(bǔ)充物質(zhì)適應(yīng)癥

49、成本血液透析透析透析膜(孔徑18nm)小分子物質(zhì)電解質(zhì)溶液腎衰竭低血液濾過過濾超濾膜(孔徑360nm)中小分子物質(zhì)電解質(zhì)溶液腎衰竭中血漿置換過濾大孔膜(孔徑200600nm)高分子物質(zhì)(如肽類物質(zhì))血漿蛋白質(zhì)自免疫疾病、代謝病等高血漿灌流吸附親和吸附或物理化學(xué)吸附藥物、代謝物、非正常蛋白質(zhì)無(wú)自免疫疾病、代謝病等低第六十二張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 1945年，Kolff首次以賽咯吩膜透析治療腎衰竭。此后，透析膜和透析技術(shù)獲得快速發(fā)展，至70年代血液透析已稱為治療腎衰竭的常規(guī)手段。當(dāng)前，通過血液透析維持腎衰竭病人的生命可長(zhǎng)達(dá)20年以上。長(zhǎng)期經(jīng)受血液透析，會(huì)引起中分子物質(zhì)（分子

50、量1000-10000）在患者血液中的積聚, 由此引起血液透析淀粉樣變性并發(fā)癥。利用大孔高分子膜的通透性，可將中低分子量的代謝物與水及電解質(zhì)一起除去，這就是始于1967年的血液濾過技術(shù)。為了補(bǔ)充血液中正常成分（如電解質(zhì)等）的過多流失，向?yàn)V過后的血液中補(bǔ)充替代液。血液濾過最典型的特征是對(duì)清除中分子物質(zhì)特別有效，但對(duì)小分子物質(zhì)的除去效果較差。將血液濾過與血液透析結(jié)合起來(lái)的血液透析濾過技術(shù)，除去中小分子物質(zhì)的效率高，所需時(shí)間短，大大方便了患者治療。 第六十三張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 通過血漿交換，先將血漿分離并棄去，再灌注健康人的血漿或血漿組分，可清除血液中的高分子物質(zhì)，特別是

51、蛋白質(zhì)和免疫復(fù)合物等。但是，血漿置換療法至少存在兩方面問題。為除去血漿中少量有害物質(zhì)，不得不將全部血漿棄去，以致于許多有用成分如白蛋白等丟失；灌注大量供血者的血漿，不僅成本高，而且容易引起交叉感染，如艾滋病等。采用血液吸附療法可克服血漿交換的缺點(diǎn)，利用吸附劑通過選擇性吸附從血液中除去某種或某些有害物質(zhì)。第六十四張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 血液吸附包括血液灌流和血漿灌流兩個(gè)方面。血液灌流時(shí)，患者的血液直接通過體外循環(huán)由吸附劑處理，操作簡(jiǎn)便、成本低，但吸附劑設(shè)計(jì)要求高。采用血漿灌流，需先將血漿分離出來(lái)，然后用吸附劑凈化血漿，操作較復(fù)雜，所需設(shè)備昂貴，但對(duì)吸附劑要求低。血液灌流和

52、血漿灌流的最大特征是選擇性地除去血液中的某種或某類成分，包括生物高分子和小分子有機(jī)物。第六十五張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月14.2.1 血液凈化膜材料 用于血液透析、血液濾過和血漿交換的高分子膜必須具備良好的通透性、機(jī)械強(qiáng)度、以及血液相容性。最早使用的透析膜為纖維素膜，后來(lái)發(fā)展了如圖14-1所示的多種高分子膜。膜設(shè)計(jì)有不同方法，必要時(shí)可將各種方法結(jié)合起來(lái)應(yīng)用。這些方法包括通過高分子的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，調(diào)節(jié)親水/疏水平衡，這樣，當(dāng)高分子膜與血液和透析液接觸時(shí)，膜發(fā)生溶脹而不溶解, 從而使溶質(zhì)和水能夠通過；濕膜拉伸；小分子物質(zhì)從膜中溶出；不對(duì)稱膜。以下對(duì)幾種使用較多的高分子膜的制備方法給

53、予簡(jiǎn)要介紹。第六十六張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 纖維素是由葡萄糖經(jīng)（1-4）-糖苷鍵連接的高分子， 聚集態(tài)中存在大量的分子間氫鍵，從而使纖維素在一般溶劑中是不溶的。由于纖維素在加熱熔化之前就發(fā)生分解，因此纖維素不能直接加工成膜。再生纖維素膜的制造工藝包括三個(gè)步驟：經(jīng)化學(xué)修飾使纖維素變?yōu)榭扇苄缘幕驘崴苄缘难苌?；通過溶劑法或熔融法成膜；經(jīng)適當(dāng)化學(xué)處理使成膜的纖維素衍生物再生為纖維素。從嚴(yán)格意義上講，再生往往是不完全的。第六十七張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 制備再生纖維素膜有三種工藝過程。銅氨工藝，是將纖維素溶解于銅氨溶液中，最終用酸再生；粘膠液工藝，是纖維素

54、在堿性條件下與二硫化碳反應(yīng)生成可溶性的黃原酸酯，用酸再生；乙酸酯工藝，是通過乙?；苽錈崴苄岳w維素衍生物，最后經(jīng)堿水解再生。再生纖維素膜在干態(tài)是脆性的，因此在加工時(shí)往往加人增塑劑如甘油等，以便保存。在使用時(shí)，甘油會(huì)溶出，膜溶脹增厚，機(jī)械性能會(huì)發(fā)生某種程度的變化。第六十八張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 纖維素的羥基部分?；梢詼p少氫鍵作用，增加高分子鏈間的分離，使高分子的極性降低、結(jié)晶度下降。醋酸纖維素可以通過溶劑蒸發(fā)或熔融擠出的方法制膜。膜的性質(zhì)取決于?；潭取⒃鏊軇┑男再|(zhì)與比例、分子量的大小等因素。通過醋酸纖維素，可以制備纖維素中空纖維膜。Dow公司用四亞甲基砜（tetra

55、-methylene sulfone）作為增塑劑，通過擠出工藝生產(chǎn)中空纖維，然后以氫氧化鈉水解，得到再生纖維素中空纖維。Envirogenics公司制備了醋酸纖維素不對(duì)稱膜，由0.2mm的致密層和50100mm的多孔支持層構(gòu)成。通過改變?nèi)軇┱舭l(fā)工藝的介質(zhì)組成和凝膠化技術(shù)，生產(chǎn)出的膜在水和中分子量物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)方面優(yōu)于銅氨膜150PT。第六十九張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 聚丙烯腈容易通過溶液聚合制備，容易通過沉淀法純化，并具有良好的成膜性能和紡絲性能。同時(shí)，氰基為極性基因，具有親水性，在共聚物中能夠與其他基團(tuán)形成氫鍵。因此發(fā)展了一類聚丙烯腈基高分子膜，用于血液凈化。為了改善溶質(zhì)和

56、水的通透性，往往采用共聚、化學(xué)修飾、膜拉伸或非對(duì)稱膜等方法制膜。例如，一種聚丙烯腈基高分子膜是丙烯腈與2-甲基烯丙基磺酸鈉的共聚物， 由此制作的透析器已用于臨床。AN-69對(duì)分子量在l0002000之間的中分子物質(zhì)的通透性優(yōu)于銅氦膜150PT，較適于中分子物質(zhì)的除去。丙烯腈與其他單體（如乙烯磺酸、甲基丙烯酸二甲胺乙基酯）的共聚物膜也在發(fā)展中。第七十張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月圖14-1 用于制造血液透析膜的高分子材料第七十一張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 聚甲基丙烯酸甲酯具有較好的強(qiáng)度， 能夠制成內(nèi)徑240mm、壁厚50mm的中空纖維膜。由此制作的透析器已試用

57、于血液透析或同時(shí)的血液透析濾過。由于聚甲基丙烯酸甲酯膜的疏水性強(qiáng)，其透析或?yàn)V過作用主要在于膜中的孔度。為了改善膜的親水性，便于水等極性分子的透膜傳質(zhì), 人們使甲基丙烯酸甲酯與丙烯酸、甲基丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚，或?qū)δみM(jìn)行親水性的化學(xué)修飾（例如與環(huán)氧乙烷反應(yīng)），得到了較好的結(jié)果。 非對(duì)稱聚砜中空纖維膜由 Amicon Corporation開發(fā)出來(lái)，內(nèi)層厚度小于 lm，孔直徑 24nm。通過改變膜的結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)膜對(duì)溶質(zhì)和水的通透性。第七十二張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月14.2.2 血液凈化吸附材料 早在1948年，Muirhead和Reid首次嘗試用離子交換樹脂通過

58、血液灌流治療尿毒癥。1964年，Yatzidas用椰殼活性炭治療藥物中毒。至1970年，Chang和Malave開發(fā)包膜活性炭,避免了活性炭顆粒的流失，減少了吸附劑對(duì)血液細(xì)胞成分如血小板的損害，使血液灌流臨床應(yīng)用成為可能。進(jìn)入80年代以來(lái)，血液吸附劑進(jìn)人快速發(fā)展時(shí)期，出現(xiàn)了不同類型的吸附劑。血液吸附劑可按吸附機(jī)理分為如表14-3所示的幾種類型。第七十三張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（1）非專一性吸附劑 活性炭、碳化樹脂、常規(guī)疏水性吸附樹脂（交聯(lián)聚苯乙烯、交聯(lián)聚甲基丙烯酸甲酯）等是通過物理化學(xué)作用吸附目標(biāo)物質(zhì)的。它們?yōu)槎嗫孜⑶颍睆?0200m，主要通過疏水作用從血液中吸附具有一

59、定疏水性的物質(zhì)，包括藥物及其代謝物、腎衰竭患者血液中積蓄的小分子有機(jī)物和中分子物質(zhì)，但基本不能除去水和電解質(zhì)。一般而言，吸附量或吸附率與材料的比表面成正相關(guān)。這些材料的合成技術(shù)與吸附樹脂相同，只是對(duì)工藝清潔要求更高，并需要將可溶性成分完全提取出來(lái)。由于其血液相容性欠佳，往往需用抗凝血高分子材料包膜后才可應(yīng)用。第七十四張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月吸附原理吸附鍵型吸附材料或配基吸附的目標(biāo)物質(zhì)物理化學(xué)相互作用疏水作用疏水材料非正?？贵w、免疫復(fù)合物、藥物、有機(jī)代謝物活性碳藥物如安眠藥，非正常代謝物如膽紅素靜電作用離子性基團(tuán)帶相反電荷的物質(zhì)如膽紅素生物化學(xué)相互作用抗原-抗體抗體相應(yīng)非正

60、?？乖绲兔芏戎鞍?，乙肝表面抗原抗原相應(yīng)非正?？贵w如抗DNA抗體補(bǔ)體作用Clq免疫復(fù)合物如自免疫抗原-抗體復(fù)合物Fe作用A蛋白IgG、免疫復(fù)合物仿生作用合成的活性點(diǎn)能與活性點(diǎn)結(jié)合的抗體表14-3 不同類型血液凈化吸附劑的設(shè)計(jì)原理第七十五張，PPT共一百四十二頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（2）高選擇性吸附劑 利用生物體系作用原理，將小分子配基鍵合于多孔珠狀高分子載體上，合成出的吸附劑對(duì)某種或某類物質(zhì)具有較高的吸附選擇性。這類吸附劑的載體多為血液相容性較好的親水性高分子微球，如交聯(lián)聚乙烯醇等，配基是根據(jù)仿生原理設(shè)計(jì)的。在自免疫疾病類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血液中存在類風(fēng)濕因子，能夠與IgG專一性結(jié)合。研究發(fā)現(xiàn)