hbv相關性肝癌的抗病毒治療解讀

1、hbv相關性肝癌的抗病毒治療解讀hbv相關性肝癌的抗病毒治療解讀第1頁乙肝是一危害全球健康問題 全世界有3.5億慢性攜帶者超出20億人感染過乙肝病毒全球60億人中有3/4生活在乙肝流行區(qū)最高可達25%人將死于乙肝或其相關并發(fā)癥每年超出100萬人死于HBV感染,是全球范圍內第9位死因世界其它地域亞太地域75%75%長久慢性攜帶者來自亞太地域hbv相關性肝癌的抗病毒治療解讀第2頁30 - 50 年乙肝感染進程急性感染慢性肝炎肝硬化肝癌死亡慢性攜帶者恢復肝硬化恢復死亡靜止期肝硬化hbv相關性肝癌的抗病毒治療解讀第3頁hbv相關性肝癌的抗病毒治療解讀第4頁 由HBV攜帶狀態(tài)進展轉化為HCC比率(臺灣)

2、 研究者 樣本數(shù) 平均隨訪期(年) 粗年轉化率(%) Beasley(1981) 3032 3.3 0.27 Beasley(1988) 3414 8.9 0.47hbv相關性肝癌的抗病毒治療解讀第5頁由CHB狀態(tài)進展轉化至HCC比率(臺灣) 研究者 樣本量 平均隨訪期(年) 粗年轉化率(%)Beasley(1981) 390 3.3 0.62Beasley)1988) 407 8.9 0.77Liaw(1986) 432 2.2 0.83*Lo (1982) 52 3.8 1.0* 年紀 35歲患者為2.8hbv相關性肝癌的抗病毒治療解讀第6頁由CHB狀態(tài)進展轉化至肝硬化比率 研究者 樣本量

3、 平均隨訪期(年) 粗年轉化率(%)Ikeda(1998) 662(日本) 4.1 2.4Kinoshita(1981) 20(日本) 4.5 3.3Lo (1982) 52(臺灣) 3.8 4.0Liaw(1988) 509(臺灣) 2.9 2.4 hbv相關性肝癌的抗病毒治療解讀第7頁由肝硬化進展轉化至HCC比率(臺灣) 研究者 樣本量 平均隨訪期(年) 粗年轉化率(%)Beasley(1988) 40 8.9 2.2Liaw(1989) 76 2.9 2.8Chen(1994) 657 5.0 3.5Lo(1982) 24 3.8 4.4hbv相關性肝癌的抗病毒治療解讀第8頁 關于ccc

4、DNA(共價閉合環(huán)狀DNA-Covalently closed circular DNA) 是HBV DNA復制模板; DHBV試驗證實: 感染后cccDNA 先經920h早期 擴增期,再經約4d連續(xù)擴增期，cccDNA增加 50100倍,即保持穩(wěn)定; 人感染HBV后，cccDNA 在核內經過構象改變與 組蛋白組裝成穩(wěn)定核蛋白復合體亞群, 使半 衰期延長。推斷為10100d。 hbv相關性肝癌的抗病毒治療解讀第9頁cccDNA池與穩(wěn)定 胞核內cccDNA像水池有進有出,并有雙重起源 保障其穩(wěn)定: 入侵感染病毒直接進入胞核內; 新合成 rcDNA(relaxed circular，松弛環(huán)狀)從

5、胞漿移到胞核內。 cccDNA穩(wěn)定調整: 如使前S/S降低, 少許包膜蛋白可促進rcDNA入 核轉成cccDNA； 肝細胞生長周期對cccDNA影響。 如 G1期HBV-DNA循環(huán)入核生成cccDNA，且病毒成熟 少，但隨cccDNA聚集,致病毒合成增多； S期 HBV-DNA 入核少,大個別成熟并釋放,幾個半 衰期后cccDNA下降，HBV-DNA也降低；cccDNA穩(wěn)定是病毒連續(xù)感染,病情慢性化和病毒難以去除原因。hbv相關性肝癌的抗病毒治療解讀第10頁我國HBV基因型主要為B和C型 A型：西歐、北歐、北美、中非 B型：東南亞、中國、日本 C型：中國、日本、韓國、朝鮮等遠東地域 D型：地中

6、海盆地、中東、印度 E型：非洲 F型：美洲原住居民、波利尼西亞 G型：美國、法國自發(fā)性HBeAg血清轉換：B早于C肝病活動性和肝硬化、肝癌易患性：C B對干擾素治療應答：A優(yōu)于D，B優(yōu)于Chbv相關性肝癌的抗病毒治療解讀第11頁慢性HBV感染難治原因 整合性感染，cccDNA難以去除 免疫低應答，尤見于幼年性感染 復制步驟多，靶點難以選擇 存在肝外感染 如膽管上皮細胞、腎系膜細胞、 胰島細胞和淋巴細胞，病毒儲備庫 基因變異或準種性感染 耐藥 不能堅持長久治療hbv相關性肝癌的抗病毒治療解讀第12頁HBV在人體內動力學研究健康肝細胞半衰期是200余天。 乙型肝炎患者自體每日可去除外周血中大 量H

7、BV。HBV半衰期為1.2天(26.4h)；血 清中HBV DNA在1天以后，約有50%是新復制 病毒。 hbv相關性肝癌的抗病毒治療解讀第13頁 肝細胞慢性感染是由病毒cccDNA池維 持。 cccDNA半衰期3370天，必須 不停復制以產生子代DNA，個別子代DNA 再進細胞核，形成新cccDNA。HBV在人體內動力學研究hbv相關性肝癌的抗病毒治療解讀第14頁HBV感染時肝細胞消長情況感染肝細胞半衰期為10100天 肝細胞半衰期取決于肝臟炎癥活動性。當肝臟炎癥顯著時，感染肝細胞半衰期約為10天。當肝臟炎癥較輕時，感染肝細胞半衰期約為100天。cccDNA與肝細胞“共存亡” 尤其是炎癥靜止

8、時,感染肝細胞相對壽命較長,cccDNA極難去除。hbv相關性肝癌的抗病毒治療解讀第15頁中國HCC患者發(fā)病多與HBV感染相關且多存在肝硬化基礎，所以其抗病毒治療應綜合患者ALT、HBV DNA、肝硬化代償情況以及腎功效等原因決定治療方案。合并HBV感染HCC患者，外科手術切除或射頻消融治療可造成HBV復制活躍，加重肝功效損害，可視肝功效代償情況來選擇抗病毒治療。hbv相關性肝癌的抗病毒治療解讀第16頁一項回顧性大樣本隊列研究分析了臺灣地域100 938例HCC患者臨床預后，其中4569例HBV相關性HCC進行了根治術，對照組4051例未予NAs，518例術后給予NAs治療（不含ADV）。經隨

9、訪觀察，NAs組復發(fā)率為20.5%，對照組為43.6%（P 0.0001；NAs組總體病死率為10.6%，對照組為28.3%（P 0.001）hbv相關性肝癌的抗病毒治療解讀第17頁該研究觀察NAs組6年HCC復發(fā)率為45.6%，對照組為54.6%（P 0.001）；6年總體病死率NAs組為29.0%，對照組為42.4%（P 0.001）；Cox回歸分析提醒NAs應用是降低HCC復發(fā)獨立主要原因（HR：0.67；95%CI 0.550.81；P 0.001）hbv相關性肝癌的抗病毒治療解讀第18頁亦有Meta分析搜集到9個隊列研究551例患者，其中204例應用NAs。結果證實NAs組HCC復發(fā)

10、率（55%）低于對照組（58%）（P = 0.04），比數(shù)比（oddsratio，OR）為0.59（95%CI 0.350.97）；就總體病死率而言，NAs組（38%）顯著低于對照組（42%）（P 0.001），OR為0.27（95%CI0.140.50），提醒HBV相關性HCC患者應用NAs可降低患者病死率hbv相關性肝癌的抗病毒治療解讀第19頁IFN 對預防HCC根治性治療后復發(fā)有一定作用。Sun等RCT研究選擇HCC根治術后患者，IFN 組治療18個月復發(fā)率為36.4%，而對照組為49.2%（P=0.0485）；停用IFN 后隨訪18個月，IFN 組復發(fā)率為32.9%，對照組為23.2%

11、（P=0.2292）HBV相關性HCC患者根治術后應用IFN 可降低HCC復發(fā)率，有利于提升患者生存率。 hbv相關性肝癌的抗病毒治療解讀第20頁HBV相關性HCC復發(fā)主要病毒學原因為高病毒載量和HBeAg陽性 多原因分析提醒年紀大、Child-PughB級、RFA治療后未應用抗病毒治療和射頻消融（RFA）治療前即存在肝外轉移是生存率低下主要危險原因。該研究提醒即便是在巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期為0或A期HCC患者經過RFA局部治療，仍應給予抗病毒治療，以降低HCC復發(fā)，提升生存率 hbv相關性肝癌的抗病毒治療解讀第21頁手術治療對于低病毒載量(HBV DNA IU/mL)HCC患者也可

12、能造成HBV再激活，其總體生存率和無病生存率均顯著低于無HBV再激活患者，所以強調應首選快速、強效、低耐藥抗病毒藥品 hbv相關性肝癌的抗病毒治療解讀第22頁HBV DNA陰性肝癌HBV相關性HCC個別患者檢測HBV DNA為陰性者應防范HBV再激活。其機制在于肝細胞核內共價閉合環(huán)狀DNA（ccc DNA）連續(xù)存在。20世紀90年代國外數(shù)據提醒HBV相關性HCC患者根治術后HBV再激活發(fā)生率約為2%，我國小樣本報道HBV再激活比率為14.3%。HBV相關性HCC患者肝動脈化療栓塞術(TACE)治療后HBV再激活率較高，約為15%30% hbv相關性肝癌的抗病毒治療解讀第23頁 HBV相關性HC

13、C確診后檢測HBV DNA陰性接收TACE、放射治療或全身化療者，提議治療前及時開始加用NAs治療，以防止HBV再激活。治療期間和治療后需親密監(jiān)測HBV DNA，如治療期間和治療后二次檢驗（相隔一個月）HBV DNA均為陰性者能夠依據病情停頓NAs治療或連續(xù)治療6個月；如監(jiān)測過程中HBV DNA出現(xiàn)陽轉，則患者需要長久治療。HBV相關性HCC檢測HBV DNA陰性接收手術或消融治療者，應高度重視HBV再激活，并親密監(jiān)測HBV DNA；如監(jiān)測過程中HBV DNA陽性且間隔2周復查仍為陽性，則可選擇NAs長久治療 hbv相關性肝癌的抗病毒治療解讀第24頁HBV相關性HCC患者應用NAs可選擇拉米夫定（LAM）、阿德福韋酯（ADV）、替比夫定（LdT）、恩替卡韋（ETV）和替諾福韋酯（TDF）。出現(xiàn)耐藥患者術后復發(fā)率也顯著高于未耐藥患者，提議優(yōu)先選擇強效高耐藥屏障藥品（ETV或TDF）。 hbv相關性肝癌的抗病毒治療解讀第