產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌感染治療策略演示文稿

1、產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌感染治療策略演示文稿第一頁，共五十一頁。優(yōu)選產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌感染治療策略第二頁，共五十一頁。主要內(nèi)容產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌感染的流行與危害抗感染治療選擇第三頁，共五十一頁。革蘭陰性菌分離率穩(wěn)中有升CHINET 2005-2011第四頁，共五十一頁。腸桿菌科埃希氏菌屬：臨床最常見的是大腸埃希菌。大腸埃希菌、蟑螂埃希菌、弗格森埃希菌、赫爾曼埃希菌和傷口埃希菌克雷伯氏菌屬：肺炎克雷伯氏桿菌、臭鼻克雷伯氏桿菌和鼻硬結(jié)克雷伯氏桿菌沙雷氏菌屬：粘質(zhì)沙雷氏菌、液化沙雷氏菌、深紅沙雷氏菌變形桿菌屬：條件致病菌沙門氏菌屬：傷寒與副傷寒志賀氏菌屬：通稱痢疾桿菌耶爾森氏菌屬：鼠疫桿

2、菌、假結(jié)核桿菌和腸結(jié)腸炎桿菌第五頁，共五十一頁。6醫(yī)院革蘭陰性菌感染腸桿菌科細(xì)菌50%-60%94.97 95.96 97.43CHINET 2010-2012第六頁，共五十一頁。超廣譜-內(nèi)酰胺酶（extended spectrum -lactamases，ESBLs）是由質(zhì)粒介導(dǎo)的能水解青霉素類、氧亞氨基頭孢菌素（包括第三、四代頭孢菌素）及單環(huán)酰胺類氨曲南，且能被-內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制的一類-內(nèi)酰胺酶。NS+NH3CNOCH3CNHONSCOO-R頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢吡肟等第七頁，共五十一頁。外膜通透性降低抗生素的滲透障礙 12%外排泵機(jī)制 8%細(xì)菌產(chǎn)生b-內(nèi)酰胺酶 80%細(xì)菌有能量依賴

3、性的主動(dòng)外排泵抗菌藥物為底物（多重耐藥）腸桿菌科革蘭氏陰性菌的主要耐藥機(jī)理第八頁，共五十一頁。腸桿菌科細(xì)菌-臨床關(guān)注的主要-內(nèi)酰胺酶超廣譜-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)高產(chǎn)頭孢菌素酶(AmpC酶)極少數(shù)菌株產(chǎn)碳青霉烯酶 (碳青霉烯酶KPC)MDRXDR or PDR第九頁，共五十一頁。主要產(chǎn)ESBLs菌株:肺炎克雷伯菌大腸埃希菌奇異變形桿菌陰溝腸桿菌非傷寒沙門氏菌First described in Germany (1983) and France (1985) among Klebsiella spp銅綠假單胞菌不動(dòng)桿菌PER-type and OXA-type enzymes are more

4、 common in Pseudomonas eruginosa and Acinetobacter spp.ESBLs are also in:第十頁，共五十一頁。11產(chǎn)ESBLs比例（Chinet監(jiān)測2005-2012）第十一頁，共五十一頁。 大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的ESBLs發(fā)生率SMART, 2002-2012, IAI, ChinaData not published北京協(xié)和醫(yī)院楊啟文教授提供第十二頁，共五十一頁。21世紀(jì)：產(chǎn)CTX-M-15大腸埃希菌在全球廣泛流行灰色表示產(chǎn)CTX-M-15大腸埃希菌流行的區(qū)域產(chǎn)CTX-M-15大腸埃希菌在歐洲、亞洲、非洲、北美、南美和澳大利亞廣泛

5、流行中國Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333第十三頁，共五十一頁。產(chǎn)ESBL腸桿菌感染降低治療成功率產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者的治療成功率遠(yuǎn)低于非產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者治療成功率數(shù)據(jù)來自Lee SY等2006年發(fā)表的一項(xiàng)配對研究，結(jié)果為采用非碳青霉烯類-內(nèi)酰胺類和喹諾酮類藥物作為起始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療的亞群分析N=42Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333第十四頁，共五十一頁。產(chǎn)ESBL腸桿菌感染延長住院時(shí)間產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者的住院時(shí)間比非產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者延長6-10天住院時(shí)間(天)Lee SY研究9.

6、7基線：非產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者住院時(shí)間Schwaber MJ研究(n=42)(n=99)6.0產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者住院延長時(shí)間左邊數(shù)據(jù)來自Lee SY等2006年發(fā)表的一項(xiàng)配對研究，右邊數(shù)據(jù)來自Schwaber MJ等2006年發(fā)表的一項(xiàng)病例對照研究Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333第十五頁，共五十一頁。主要內(nèi)容產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌感染的流行與危害抗感染治療選擇第十六頁，共五十一頁。病原藥物患者疾病治療三因素一般狀況基礎(chǔ)疾病臟器功能感染部位可能病原種類敏感性耐藥性混合感染狀態(tài)抗菌活性、抗菌譜、藥物濃度、半衰期、對人體器官影響、是否聯(lián)合等第

7、十七頁，共五十一頁。起始充分治療顯著降低患者病死率病死率Luna CM et al. Eur Respir J 2006; 27: 158-164.起始充分治療n= 24不適當(dāng)治療n= 16治療延誤n= 36不適當(dāng)治療治療延誤n= 521999年-2003年在6所阿根廷醫(yī)院76例VAP患者中進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性、觀察性隊(duì)列研究 *#*P0.01 vs 起始充分治療#P14天34 (37.4)9 (9.9)5.43 (2.4212.20) 0.001入住ICU13 (14.3)1 (1.1)1.92 (1.92117.27)0.001胃造口術(shù)/經(jīng)鼻胃管29 (31.9)10 (11.0)3.79 (

8、1.728.36) 0.001尿路插管32 (35.2)6 (6.6)7.68 (3.0219.53) 0.001中心靜脈內(nèi)插管45 (49.5)14 (15.4)5.38 (2.6710.86) 0.001機(jī)械通氣15 (16.5)1 (1.1)17.76 (2.29137.59) 0.001既往抗菌治療58 (63.7)16 (17.6)385)低體溫(核心溫度90次min或超過正常年齡相關(guān)值的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差心動(dòng)過速意識障礙明顯的水腫或液體正平衡(20 mlkg，24 h后)無糖尿病情況下的高血糖(140 mgdl或77 mmol/L)炎癥情況白細(xì)胞增多(12109L)白細(xì)胞減少(4109L)

9、自細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，有超過10的幼稚白細(xì)胞血漿c反應(yīng)蛋白水平超過正常值的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差血漿前降鈣素水平超過正常值的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差血流動(dòng)力學(xué)情況低血壓(成人收縮壓90 mm Hg，平均動(dòng)脈壓40 mm Hg，或低于正常年齡相關(guān)值的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差)臟器功能障礙情況低氧血癥(Pa02Fi02300 mm Hg)急性少尿盡管已進(jìn)行液體復(fù)蘇，但尿量0.5 mgdl或44.2umol/L凝血功能異常(國際標(biāo)準(zhǔn)化比值INR1.5或APTT60 s)腸梗阻(腸鳴音消失)血小板減少(4 mgdl 或70umol/L)組織灌注高乳酸血癥(1 mmol/L)毛細(xì)血管再充盈時(shí)間延長或花斑第二十五頁，共五十一頁。嚴(yán)重膿毒癥嚴(yán)重膿毒癥的

10、定義：膿毒癥誘導(dǎo)的低灌注或臟器功能障礙膿毒癥誘導(dǎo)的低血壓乳酸高于正常值上限尿量0.5 ml(kgh)，持續(xù)至少2 h，盡管已進(jìn)行液體復(fù)蘇急性肺損傷Pa02Fi02250 mm Hg，肺部炎癥不是感染源急性肺損傷Pa02Fi022.0mgdl或176.8umol/L膽紅素2mgdl或342umol/L血小板計(jì)數(shù)1.5)第二十六頁，共五十一頁。 兒童嚴(yán)重膿毒癥相關(guān)定義-2012版兒童嚴(yán)重膿毒癥與膿毒性休克治療國際指南膿毒癥：存在（可疑或證實(shí)）的感染，并伴有感染的全身系統(tǒng)表現(xiàn)。嚴(yán)重膿毒癥：膿毒癥并臟器功能不全和組織低灌注。膿毒癥誘導(dǎo)的組織低灌注：感染引起的低血壓、乳酸升高、少尿。膿毒性休克：膿毒癥誘

11、導(dǎo)的持續(xù)低血壓，對液體復(fù)蘇無效。第二十七頁，共五十一頁。產(chǎn)ESBL腸桿菌感染？碳青霉烯類頭孢菌素類-內(nèi)酰胺類/ -內(nèi)酰胺酶抑制劑氨基糖苷類氟喹諾酮類磷霉素替加環(huán)素等可選藥物首選藥物哪類藥物可作為產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者起始經(jīng)驗(yàn)性治療的首選治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的抗生素選擇第二十八頁，共五十一頁。碳?xì)涿瓜╊惪股貙Ξa(chǎn)ESBLs菌株具有高度抗菌活性。目前治療產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌所致各種感染的最為有效和可靠的抗菌藥物。對ESBLs菌株引起的重癥膿毒癥和膿毒性休克，首選碳?xì)涿瓜╊惪股亍６蛩嗄?、亞胺培南、美羅培南、 帕尼平南、比阿培南。第二十九頁，共五十一頁。碳青霉烯類藥物有效治療產(chǎn)ESBL腸

12、桿菌感染碳青霉烯類治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的臨床有效率達(dá)80-100%臨床有效率(n=42)左邊數(shù)據(jù)來自Lee SY等2006年發(fā)表的一項(xiàng)配對研究，右邊數(shù)據(jù)來自Endimiani A等2004年發(fā)表的一項(xiàng)研究(n=35)Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333第三十頁，共五十一頁。產(chǎn)ESBL腸桿菌對-內(nèi)酰胺類/ -內(nèi)酰胺酶抑制劑中介或耐藥率高接種物效應(yīng)即在高接種菌量時(shí)藥物對細(xì)菌的MIC值比標(biāo)準(zhǔn)接種菌量時(shí)明顯升高的現(xiàn)象產(chǎn)ESBL腸桿菌對-內(nèi)酰胺類/ -內(nèi)酰胺酶抑制劑的中介或耐藥率高即使產(chǎn)ESBL腸桿菌對-內(nèi)酰胺類/ -內(nèi)酰胺酶抑制敏感，由于存在接種物效應(yīng)，其

13、臨床療效也可能不佳雖然部分小樣本研究顯示， -內(nèi)酰胺類/ -內(nèi)酰胺酶抑制能用于產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的治療，但研究者認(rèn)為其臨床療效還待大型研究進(jìn)一步證實(shí)Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333第三十一頁，共五十一頁。產(chǎn)ESBLs菌株感染-不同抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性治療療效比較內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑需要高的劑量和次數(shù)（PK/PD參數(shù)的要求）存在酶抑制劑不能滅活的染色體介導(dǎo)的AmpC酶 （3-5%）不作為產(chǎn)ESBLs菌株嚴(yán)重感染病人治療的首選！ （近10%病人療效不佳） Current Opinion in Pharmacology 2007, 7:459469第三十二頁，

14、共五十一頁。內(nèi)酰胺類/內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑不同復(fù)合制劑對產(chǎn)ESBLs菌株敏感性不一。頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦敏感率80%第三十三頁，共五十一頁。34酶抑制劑復(fù)合制劑的地位輕中度感染：可選擇頭孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦需加大劑量使用：頭孢哌酮/舒巴坦 哌拉西林/他唑巴坦敏感菌所致下尿路感染：阿莫西林/克拉維酸其他-內(nèi)酰胺/-內(nèi)酰胺酶復(fù)合制劑不推薦使用第三十四頁，共五十一頁。35頭霉素類對ESBL穩(wěn)定，不被水解臨床療效不夠理想外膜孔蛋白表達(dá)下降誘導(dǎo)或高產(chǎn)AmpC酶 -不建議作為產(chǎn)ESBL菌株感染一線治療-可用于產(chǎn)ESBL細(xì)菌感染所致的輕中度感染患者的治療-可用于產(chǎn)ESBL細(xì)菌感染

15、的降階梯治療 頭孢美唑、頭孢西丁、頭孢米諾第三十五頁，共五十一頁。氟喹諾酮類氟喹諾酮類部分臨床研究證實(shí)環(huán)丙沙星治療產(chǎn)ESBLs菌株感染的有效性但產(chǎn)ESBLs合并對氟喹諾酮類耐藥菌株迅速增加！中國臺灣，20% 的產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌對環(huán)丙沙星耐藥亞洲其他地區(qū)的產(chǎn)ESBLs菌株環(huán)丙沙星耐藥率很高美國，產(chǎn)ESBLs合并環(huán)丙沙星耐藥菌株的爆發(fā)流行，如1999年15家醫(yī)院中的34肺克產(chǎn)ESBLs，其中僅42對環(huán)丙沙星敏感尤其是中國大陸（產(chǎn)ESBLs菌株70%以上耐藥）Bell JM, et al. Prevalence of extended spectrum b-lactamase (ESBL)-p

16、roducing clinical isolates in the Asia-Pacific region and South Africa: regional results from SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (199899). Diagn Microbiol Infect Dis 2002; 42:1938. Yu WL, et al. Molecular epidemiology of extendedspectrum b-lactamase-producing, fluoroquinolone-resistant isolat

17、es of Klebsiella pneumoniae in Taiwan. J Clin Microbiol 2002; 40:46669.Quale JM, et al. Molecular epidemiology of a citywide outbreak of extended-spectrum b-lactamaseproducing Klebsiella pneumoniae infection. Clin Infect Dis 2002; 35:83441.第三十六頁，共五十一頁。替加環(huán)素治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的臨床數(shù)據(jù)有限Pitout JDD. Drugs 2010; 7

18、0 (3): 313-333 敏感性高耐碳?xì)涿瓜╊惥甑谌唔?，共五十一頁。甘氨酰環(huán)素類（替加環(huán)素） 適應(yīng)癥 不適用 腹腔感染 尿路感染 皮膚軟組織感染 血流感染 CAP 第三十八頁，共五十一頁。采用氨基糖苷類治療，產(chǎn)ESBL腸桿菌感染 患者臨床有效率低82%Kim YK等發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示：15例采用氨基糖苷類治療的產(chǎn)ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌菌血癥患者，僅7例患者出現(xiàn)臨床應(yīng)答，臨床有效率50%(8/15)無效有效(7/15)53.3%氨基糖苷類治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者的臨床有效率1 mg/ml.一項(xiàng)隨機(jī)單盲多中心試驗(yàn)顯示，亞胺培南/西司他丁 (0.5 g q6h i.v.) 明顯由于頭孢吡肟 (2 g q8h i.v. ) 用于治療ICU患者的院內(nèi)肺炎加大劑量（46 g administered as a continuous infusion or 2 g q6-8h with prolonged infusion）或聯(lián)合阿米卡星可改善