2014NCCN非霍奇金淋巴瘤臨床實(shí)踐指南

1、2014NCCN非霍奇金淋巴瘤臨床實(shí)踐指南康奈爾大學(xué)威爾醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)教授、紀(jì)念斯隆凱特林癌癥中心醫(yī)學(xué)信息學(xué)副主席、NCCN非 霍奇金淋巴瘤（N HL）專家組主席An drew D. Zele netz博士稱，對(duì)于所有彌漫性大B細(xì)胞 淋巴瘤（DLBCL）患者而言，治療選擇已迅速超越了 R-CHOP。需要根據(jù)原發(fā)性癌細(xì)胞和 突變狀態(tài)來選擇哪種具體信號(hào)通路的靶向藥物。NCCN DLBCL 指南更新診斷和成像免疫組化（IHC）檢查方案納入了 MYC表達(dá)一項(xiàng)，對(duì)于DLBCL的診斷而言這是必不可少 的。此外，該指南還強(qiáng)調(diào)需要進(jìn)行熒光原位雜交（FISH）檢測(cè)MYC重排，以選擇特定患者。 Zele netz博士

2、指出，這些改變不僅僅關(guān)系到病理學(xué)家，更有重要的臨床意義。MYC重排與預(yù)后不良相關(guān)，大約有5%到10%的DLBCL患者攜帶這一變異。在過去的幾年里出現(xiàn)的新數(shù)據(jù)表明,MYC合并BCL2基因重排的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（簡(jiǎn) 稱二次突變淋巴瘤，發(fā)生在約6%的DLBCL患者人群中）與預(yù)后特別不良相關(guān)。更多的新數(shù)據(jù)表明，IHC所示的MYC同步BCL2蛋白表達(dá)（大約有30%的DLBCL患者） 是DLBCL患者接受R-CHOP治療（利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿和強(qiáng)的 松）預(yù)后不良的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。zelenetz博士強(qiáng)調(diào)，對(duì)于上述患者還沒有循證標(biāo)準(zhǔn)治療，需要進(jìn)行前瞻性試驗(yàn)。在疾病的早 期進(jìn)程中，MYC表

3、達(dá)抑制劑可能對(duì)于二次突變淋巴瘤的治療發(fā)揮重要作用。zelenetz博士 說，對(duì)于成像檢查，新出現(xiàn)的數(shù)據(jù)提示，我們應(yīng)對(duì)成像檢查在DLBCL中的作用進(jìn)行重新審視。就完成誘導(dǎo)化療后出現(xiàn)完全應(yīng)答的早期疾病患者的隨訪成像而言，更新后的 指南指出，重復(fù)CT掃描不應(yīng)作為常規(guī)使用，僅應(yīng)用于臨床指征出現(xiàn)的情況下。指南的這些 變化反應(yīng)出應(yīng)限制監(jiān)測(cè)成像技術(shù)的應(yīng)用，特別是對(duì)于局限性疾病患者。當(dāng)前和未來的治療方案更新后的2014年NCCN NHL指南指出，與其他亞型的NHL相比，原發(fā)性縱隔B細(xì)胞淋 巴瘤（PMBL）的最佳一線治療方案更具爭(zhēng)議性。然而，新版指南為PMBL列出了三項(xiàng)不同 的選項(xiàng)。其中包括R-CHOP方案序貫

4、放療（RT）和DA-EPOCH-R （劑量調(diào)整后的足葉乙貳、 阿霉素、環(huán)磷酰胺、長春新堿、強(qiáng)的松和利妥昔單抗），2A級(jí)推薦；R-CHOP序貫ICE （異環(huán)磷酰胺，卡鉑，足葉乙貳）加或不加RT，2B級(jí)推薦，然而zelenetz博士承認(rèn)沒有 數(shù)據(jù)提示RT有獲益。在納入67例PMBL患者的II期研究中，經(jīng)過中位時(shí)間為5年的隨訪后發(fā)現(xiàn)，DAEPOCH-R 治療產(chǎn)生的無事件生存率為93%，總生存率為97%。zelenetz博士承認(rèn)，這些結(jié)果帶來了 希望，但由于研究只納入了 67例受試者，因此需要更多的數(shù)據(jù)支持才能推薦DAEPOCH-R 作為 PMBL 的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。基于 Peyrade 等報(bào)道的無進(jìn)展生存

5、和總生存結(jié)果方面的益處，對(duì)于左室功能差的患者，更 新后的指南推薦一種減毒免疫治療方案 R-mini-CHOP （減少劑量的 CHOP 加常規(guī)劑量的 利妥昔單抗）作為小于 80 歲年齡且有合并癥（“非常虛弱的病人”）患者的治療選擇。Zelenetz博士稱，最小年齡為80歲患者組的曲線趨勢(shì)很好，形態(tài)異質(zhì)性意味著DLBCL治 療難度增大。根據(jù)基因表達(dá)譜至少可鑒別出3種亞型：生發(fā)中心B細(xì)胞型（GCB） DLBCL， 活化B細(xì)胞樣（ABC） DLBCL以及PMBL。整合CD10、BCL6和IRF4/MUM1等因子的 免疫組化模型可用于區(qū)分GCB和非GCB亞型。zelenetz 博士承認(rèn)，即使是在利妥昔單

6、抗時(shí)代，我們也沒有能夠克服腫瘤的異質(zhì)性。此外，GCB 型和非 GCB 型 DLBCL 亞型的分子通路是完全不同的。舉例而言， EZH2 基因突變 僅見于 GCB 亞型， DLBCL 患者中有 22%出現(xiàn)上述突變。小分子EZH2抑制劑目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，它可以阻止細(xì)胞增殖和活化性EZH2基因突 變細(xì)胞。原發(fā)性細(xì)胞可能在指導(dǎo)DLBCL未來治療方案的選擇中起著不可或缺的作用。zelenetz 博士專注于來那度胺用于非 GCB 亞型和依魯替尼（布魯頓酪氨酸激酶抑制劑）用 于復(fù)發(fā)/難治性彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤 ABC 亞型等領(lǐng)域的新數(shù)據(jù)。在對(duì)44例復(fù)發(fā)難治性DLBCL的回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，非GCB與GC

7、B亞型對(duì)來那度胺的臨 床反應(yīng)存在著顯著差異。事實(shí)上，GCB亞型的總緩解率僅為可憐的9%,而非GCB亞型卻 高于50%。幾項(xiàng)研究正在對(duì)來那度胺加RCHOP方案的療效進(jìn)行評(píng)估。一項(xiàng)納入 70 例患者的 2 期研究對(duì)依魯替尼用于復(fù)發(fā)/難治性 DLBCL 的療效進(jìn)行了評(píng)估。研 究人員證實(shí)依魯替尼用于 ABC 亞型的患者產(chǎn)生了有臨床意義的緩解率，但其他分子亞型沒 有此效應(yīng) （41% vs 23%）。一項(xiàng)正在進(jìn)行中的研究比較了 R-CHOP 加或不加依魯替尼特別 是用于非 GCB DLBCL 患者的療效。zelenetz 博士認(rèn)為，來那度胺和依魯替尼似乎能克服非 GCB 型 DLBCL 的不良效應(yīng)，盡管

8、密集的常規(guī)化療可以以更低的成本實(shí)現(xiàn)同樣的結(jié)果。然而，結(jié)果尚未成熟，不足以納入NCCN 指南。T 細(xì)胞淋巴瘤的新指南原發(fā)性皮膚 CD30 陽性 T 細(xì)胞淋巴增殖性病變一般而言，皮膚淋巴瘤是一種復(fù)雜的緩慢生長的 T 細(xì)胞疾病，相對(duì)惰性 B 細(xì)胞疾病和癌前 病變。原發(fā)性皮膚CD30陽性T細(xì)胞淋巴組織增生性疾病的新指南為原發(fā)性皮膚CD30陽 性間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL）和淋巴瘤樣丘疹?。↙YP）的治療提供建議。CD30陽性 淋巴結(jié)皮膚浸潤性病變可分為良性、進(jìn)展性和惡性。zelenetz 博士稱，臨床病理相關(guān)性是必不可少的。 CD30 的表達(dá)不是預(yù)后良好或不良的預(yù)測(cè) 因子。有必要區(qū)分原發(fā)性皮膚 CD

9、30 陽性間變性大細(xì)胞淋巴瘤和 LYP 之間的區(qū)別，因?yàn)樗?們有相似的免疫表型。LyP是在表達(dá)譜的一端，原發(fā)性皮膚CD30陽性間變性大細(xì)胞淋巴 瘤在另一端，而許多表型位于它們中間。LyP的臨床和病理學(xué)特征包括100%自發(fā)消退，丘疹性病變小于1厘米，而皮膚CD30陽 性間變性大細(xì)胞淋巴瘤的特征包括很少頻繁的自發(fā)性復(fù)發(fā)，更大或更深的病變，多發(fā)性病變， 可單獨(dú)出現(xiàn)也可成組或成簇出現(xiàn)。LyP和原發(fā)性皮膚ALCL患者的預(yù)后非常好，10年疾病 特異性生存率分別為100%和96%。例外是原發(fā)性皮膚ALCL廣泛性四肢受累。這是一種 侵襲性更強(qiáng)的亞型，通常表現(xiàn)為局部RT和系統(tǒng)性治療難治性，預(yù)后較差。原發(fā)性皮膚C

10、D30陽性T細(xì)胞淋巴增殖性疾病治療的第一步是區(qū)別原發(fā)性和CD30 +轉(zhuǎn)化性 蕈樣肉芽腫丄yP患者的治療取決于癥狀的存在與否。無癥狀局限病變的患者首選觀察策略。 zelenetz 博士強(qiáng)調(diào)不要過度治療這些腫瘤。自發(fā)緩解非常普遍，在我們的經(jīng)驗(yàn)中， LyP 死 亡率為零。對(duì)于那些出現(xiàn)癥狀的廣泛性病變患者，甲氨蝶呤、光療、全身性維甲酸和外用類 固醇被列為治療選擇。外用類固醇是有效的但療效不顯著，貝沙羅汀的使用也有限。zelenetz博士指出，對(duì)于原發(fā)性皮膚ALCL，必須把它從系統(tǒng)性ALCL的皮膚表觀中區(qū)別出 來。原發(fā)性皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤的特點(diǎn)是僅有皮膚表現(xiàn)伴或不伴區(qū)域淋巴結(jié)受累，疾病 進(jìn)程呈惰性，

11、皮膚病變頻繁復(fù)發(fā)但很少進(jìn)展為皮膚外位點(diǎn)。治療取決于患者的表現(xiàn)，外科手術(shù)切除加或不加RT適用于有實(shí)質(zhì)性病變的患者，而甲氨喋 吟是多灶性病變的首選治療方案。RT、全身維甲酸、普拉曲沙、觀察策略（如果無癥狀） 也列為選項(xiàng)。T 細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞白血病zelenetz博士稱，T細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞性白血?。═LGLL）是另一種罕見的典型惰性疾病， 通常見于2%和5%的慢性白血病患者。它往往是與自身免疫性疾病，特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié) 炎相關(guān)，也可能與 B 細(xì)胞惡性腫瘤相聯(lián)系。NCCN指南顯示，TLGLL診斷需要外周血涂片的細(xì)胞學(xué)分析、流式細(xì)胞儀檢測(cè)外周血、骨 髓穿刺和活檢以及足夠的免疫表型分析結(jié)果。zelenetz博士指出，一個(gè)訓(xùn)練有素的醫(yī)學(xué)病理 學(xué)家和流式細(xì)胞儀專家需要恰當(dāng)?shù)亟忉屔鲜鼋Y(jié)果，對(duì)于風(fēng)濕性疾病的治療也很重要。與其他的惰性淋巴瘤一樣，TLGLL也應(yīng)在出現(xiàn)指征時(shí)開始治療。適應(yīng)癥包括嚴(yán)重中性粒細(xì) 胞減少癥（中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)V0.5x109/L），中度嗜中性白血球減少癥伴復(fù)發(fā)性感染， 癥狀或輸血依賴性貧血， TLGLL 引起的自身免疫性疾病， B 癥狀等。若缺乏治療指征，則 應(yīng)合理采用觀察等待策略。zelenetz博士指出，早期干預(yù)不會(huì)改變疾病的自然史。需要治療的患者，一線方案選項(xiàng)包括 甲氨蝶吟、環(huán)磷酰胺、環(huán)