三陰性乳腺癌TNBC治療進展approve演示文稿

1、三陰性乳腺癌TNBC治療進展approve演示文稿第一頁，共二十四頁。三陰性乳腺癌TNBC治療進展approve第二頁，共二十四頁。流行病學1. Anders CK, Carey LA. Clin Breast Cancer. 2009; 9(s2): S73-S81.2. Rody A, et al. Breast 2007; 16:235-240.3. Dent R, et al. Clin Cancer Res, 2007; 13:44294434.4. Carey LA, et al. Race, JAMA. 2006; 295(21):2492-2502.第三頁，共二十四頁。TNBC

2、定義 三陰性乳腺癌（Triple negativebreast cancer TNBC）指雌激素受體（estrogen receptor ER)、孕激素受體（progesterone receptor PR) 和人表皮生長因子受體 2（human epidermal growth Factor recep-tor-2,Her-2)均為陰性的乳腺癌， 此類乳腺癌臨床復發(fā)早，進展快，生存短，且目前尚無針對性的治療，因而逐漸引起醫(yī)學界的廣泛關注。1. Nielsen TO, et al. Clin Cancer Res 2004; 10:5367-5374.2. Livasy CA, et al.

3、Mod Pathol 2006; 2: 264-271.3. Bertucci F, et al. Int J Cancer 2008; 123: 236-240.4. Kreike B, et al. Breast Cancer Res 2007; 9(5): R65.TNBCBRCAdeficientBLBC第四頁，共二十四頁。亞型第五頁，共二十四頁。TNBC與其他亞型的關系TNBCBRCAdeficientBLBC第六頁，共二十四頁。TNBC的分型、特征及標志物TNBC可分為基底細胞樣型和非基底細胞樣型，其中前者占75%80%TNBC核分級高，組織學分級高，腫瘤侵襲性強，切緣易受侵，多伴

4、有淋巴細胞受侵及中心纖維化帶，伴“ 緞帶樣” 結構及地圖樣壞死、有不同程度的淋巴細胞浸潤，而中心纖維化及小部分淋巴細胞受侵與TNBC易發(fā)生遠處轉移有關TNBC標志物表達情況ERPRHER2CK 5/6EGFRc-KitP-cadherinp53ARE-cadherinBRCA1+_注: HR: 激素受體 ; EGFR: 表皮生長因子受體: CK: 細胞角蛋白; cadherin: 鈣黏蛋白; AR: 雄激素受體第七頁，共二十四頁。TNBC不是“一種”疾病最新的研究，發(fā)現(xiàn)六種表型：基底細胞樣型1 BL1基底細胞樣型2 BL2免疫調節(jié)型 IM間質型 M間質干細胞樣型 MSL管腔雄激素樣型 LAR第

5、八頁，共二十四頁。臨床特征TN乳腺癌以侵襲性的臨床表現(xiàn)為特征與其它類型相比 最差的總生存率和無病生存期 腋窩淋巴結轉移率低 但肺轉移的發(fā)生較早，和骨轉移相比 內臟轉移率高 腦轉移幾率也較高局部復發(fā)率較高，復發(fā)危險多發(fā)生在治療后的13年內，第九頁，共二十四頁。TNBC的預后預后極差，5年生存率不足15%復發(fā)迅速，診斷后5年內是死亡高峰?；颊吣X轉移發(fā)生率高，可迅速出現(xiàn)遠處轉移而導致死亡與非TNBC相比，TNBC患者的無病生存與腫瘤大小、淋巴結狀態(tài)和雄激素狀態(tài)相關。并可據(jù)此進行轉移復發(fā)的風險評估!以指導臨床治療方案。第十頁，共二十四頁。ESMO局部復發(fā)或轉移性乳腺癌診斷、治療和隨訪指南對TNBC治療

6、建議(1)對激素受體陰性的乳腺癌，應考慮選擇細胞毒藥物治療對于以蒽環(huán)類藥物為基礎輔助化療的進展者，一線治療首選以紫杉類為基礎的化療。這是唯一具有1類證據(jù)水平(1A)的標準治療對于多數(shù)患者，單藥細胞毒藥物序貫化療與聯(lián)合化療的總生存期無顯著差異。但前者的毒性反應相對較少，患者生活質量較高。第十一頁，共二十四頁。ESMO局部復發(fā)或轉移性乳腺癌診斷、治療和隨訪指南對TNBC治療建議(2)二線及以上的治療仍無標準治療，缺乏相應的循證醫(yī)學證據(jù)每種化療方案的持續(xù)時間及化療周期數(shù)要遵循個體化治療的原則。三線以后的治療，應考慮患者是否具備良好的體能狀態(tài)評分(PS)及其對之前化療的反應不主張大劑量化療第十二頁，共

7、二十四頁。NCCN指南對TNBC治療建議(1)激素受體陰性、HER2陰性乳腺癌的全身輔助治療推薦pT1、pT2、pT3同時pN0或pN1mi(腋窩淋巴結轉移灶2 cm)的患者：腫瘤0.5 cm或微浸潤，其中對pN0者不考慮化療，對pN1mi者考慮化療；腫瘤0.61.0 cm，考慮化療(1類證據(jù))腫瘤1 cm，應行輔助化療(1類證據(jù))淋巴結陽性(指同側腋窩淋巴結有1個或多個 2 mm的轉移灶)的患者；應行輔助化療(1類證據(jù))第十三頁，共二十四頁。NCCN指南對TNBC治療建議(2)ER和PR陰性、或ER陽性和(或)PR陽性但內分泌治療抗拒、且HER2陰性的晚期乳腺癌的治療推薦僅有骨或軟組織轉移或

8、無癥狀內臟轉移的患者：考慮內分泌治療試驗有癥狀內臟轉移的患者：化療。如果連用3個方案無效或ECOG 評分3，終止化療，給予姑息治療第十四頁，共二十四頁?；?受體三陰性乳腺癌組織學分級差,預后差,其內分泌治療及針對2的靶向治療均不適合于這一亞群,化療是唯一的全身性治療,雖然對化療敏感,但易復發(fā)轉移,目前的乳腺癌治療指南沒有針對這一亞群推薦的治療方案。第十五頁，共二十四頁。細胞毒藥物的選擇 目前尚沒有針對三陰性乳腺癌的個體化的治療方案。多數(shù)三陰性乳腺癌患者存在1缺失或變異。 治療1相關腫瘤的方法也適合用于治療三陰性乳腺癌,體外試驗顯示,1相關乳腺癌因1功能失活或缺失導致對能破壞結構的藥物極其敏感

9、, 例如烷化劑,絲裂霉素,鉑類藥物,以及足葉乙甙,博來霉素,然而對于作用于有絲分裂紡錘體細胞毒藥物如紫杉類及長春堿類表現(xiàn)出耐藥。但有一項報告14例經紫杉醇治療后的轉移性三陰性乳腺癌,以紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案治療卻取得較好的療效,獲57%,14.3%28。因此紫杉類藥物在三陰性乳腺癌的療效值得進一步研究。第十六頁，共二十四頁。鉑類化療 含鉑藥物類的治療由于1基因與 雙鏈斷裂修復有關,而鉑類藥物可與雙鏈交聯(lián),導致雙鏈斷裂,阻滯復制、轉錄并最終導致細胞死亡,因此鉑類藥物在中可能會更有效。第十七頁，共二十四頁。高劑量化療 受體三陰性乳腺癌對紫杉類和烷化劑有較好的化療敏感性但是如果選擇常規(guī)劑量治療則其臨床預

10、后與其他亞型比仍然最差。 HDC 給 TNBC 帶來希望，顯示大劑量化療能提高高危乳腺癌患者的(無事件生存期)和,特別是針對三陰性乳腺癌和組織分級3乳腺癌。鑒于以上研究,高劑量化療可考慮用于受體三陰性乳腺癌的治療,特別是針對于淋巴結轉移數(shù)目9個以上的高危乳腺癌患者36,以期提高其無復發(fā)生存及總生存率。第十八頁，共二十四頁。新輔助化療臨床研究顯示,受體三陰性乳腺癌對新輔助化療敏感性高。在比較三陰性乳腺癌與非三陰性乳腺癌新輔助化療療效研究表明:三陰性乳腺癌的病理完全緩解率()明顯高于非三陰性乳腺癌,有效率高達83%86%,17%40%,無論是否為三陰性乳腺癌,如果能達到,患者均可獲益且生存期相同(

11、=0.24),但如果未獲得病理,三陰性乳腺癌的總生存期低于非三陰性乳腺癌(0.000 1)。在各種新輔助化療方案中以4周期、及5-連續(xù)輸注化療后序貫3周期紫杉醇(每周1次)療效最高,并具有較高病理完全緩解率。第十九頁，共二十四頁。轉移性受體三陰性乳腺癌的化療三陰性乳腺癌易出現(xiàn)復發(fā)及轉移,復發(fā)轉移后生存期短,其預后差是否因腫瘤耐藥或是腫瘤迅速增長尚不確定,需要作進一步研究。目前報道的對晚期三陰性乳腺癌的化療方案選擇有:含鉑類如方案(紫杉醇聯(lián)合卡鉑);非鉑類方案如單藥紫杉醇或聯(lián)合卡培他濱或蒽環(huán)類藥物及最近報道的方案(氟尿嘧啶+甲酰四氫葉酸+長春瑞濱),方案是目前對于既往接受過蒽環(huán)類和或紫杉類的復發(fā)

12、轉移性三陰性乳腺癌較為有效的方案。第二十頁，共二十四頁。靶向治療分子靶向治療以腫瘤細胞的特征性改變?yōu)樽饔冒悬c，在發(fā)揮更強的抗腫瘤作用的同時，減少對正常細胞的毒副作用，三陰性乳腺癌可能的靶點有：1.細胞表面受體，如EGFR、C-kit， 2.MAP蛋白激酶通路3.蛋白激酶B（AKT）通路4.DNA損傷修復阻斷劑，如ADP-核糖聚合酶 1（PARP1）阻斷劑5.Scr第二十一頁，共二十四頁。靶向治療 靶向治療過度表達是特征之一,針對此靶點的抗抗體(西妥西單抗)有可能成為治療的有效藥物。 西妥昔單抗是針對 EGFR 的單克隆抗體 單藥治療組雖然耐受性好，但療效差。而聯(lián)合卡鉑治療效緩解率18%，臨床受

13、益率27%。將西妥西單抗與紫杉醇二者聯(lián)合,用于治療皮膚轉移的患者取得了明顯的療效。吉非替尼聯(lián)合多西紫杉醇是有效的治療方法比單用多西紫杉醇有更高的臨床獲益率。由于鉑類藥物在中特殊的作用,聯(lián)合應用西妥昔單抗和順鉑在乳腺癌細胞-468已發(fā)現(xiàn)有一定的效果。第二十二頁，共二十四頁。貝伐單抗是針對血管內皮生長因子（VEGF）的人源化單克隆抗體，51例三陰性乳腺癌患者進行順鉑加貝伐單抗的新輔助化療，其中臨床完全緩解12例，臨床部分緩解24例，穩(wěn)定5例，進展1例:順鉑加貝伐單抗的新輔助化療雖然毒性反應大，但對三陰性乳腺癌的療效較好。多聚ADP核糖聚合酶PARP抑制劑PARP1，PARP1是 DNA修復酶，與 BRCA1一樣在 DNA損傷修復與細胞凋亡中發(fā)揮著重要作用，BRCA1 突變的細胞對PARP1更加敏感，使用 PARP1 能阻止 BRCA1 和BRCA2 修復受損的雙鏈DNA而導致細胞死亡或細胞凋亡 。第二十三頁，共二十四頁?；熉?lián)合Iniparib：原理與基礎