糖尿病實驗性動物模型研究概況

1、糖尿病實驗性動物模型研究概況【關(guān)鍵詞】糖尿病動物模型糖尿病是由多種病因引起以慢性高血糖為特征的代謝紊亂。糖尿病的病因尚未被完全說明。目前公認(rèn)糖尿病不是唯一病因所致的單一疾病,而是復(fù)合病因的綜合征,與遺傳、自身免疫及環(huán)境因素有關(guān)。近年來，由于糖尿病的發(fā)病率上升，防治糖尿病已成為科學(xué)工作者的一個重要課題。故適宜的糖尿病模型是人類研究糖尿病的重要手段。1糖尿病研究中動物模型的使用現(xiàn)狀由于糖尿病的病因不明，誘發(fā)因素較多，因此糖尿病研究所涉及范圍較廣，而且使用的實驗動物種類也較多。主要以哺乳動物為主，如靈長類動物獼猴，主要用于病因?qū)W、遺傳學(xué)、神經(jīng)系統(tǒng)、細(xì)胞生化及藥物鑒定等方面研究，這樣的動物模型，研究人

2、類糖尿病會更接近自然，結(jié)果也比擬理想1，但因價格昂貴，難以得到，國內(nèi)較少使用。嚙齒類動物用量最大，如大鼠、小鼠、地鼠、豚鼠等，以藥物挑選和血液生化、病理改變等方面的使用為主。家兔主要用于糖尿病高脂血癥和藥物研究，但由于膽固醇沉積所致的家兔動脈硬化病變與人類動脈硬化機制不盡一樣，因此，用家兔作這方面的研究應(yīng)該有所考慮。近年來人們對進(jìn)化程度及器官功能更接近于人類且具有自發(fā)性糖尿病傾向的小型豬產(chǎn)生興趣，其為研究糖尿病的病因?qū)W及并發(fā)癥帶來了方便2。Rulifsn等3認(rèn)為，果蠅的IP和哺乳單位的胰島細(xì)胞可能來源于一種共同的可以產(chǎn)生胰島素的祖先神經(jīng)元。還認(rèn)為，遺傳是容易控制的無脊椎動物果蠅，可作為研究人類

3、依賴于胰島素的糖尿病的有用模型。2糖尿病動物模型從inkski和Vnehring用切除狗胰腺的方法建立D動物模型以來，已有100多年的歷史。迄今為止，已建立了多種建立D動物模型的方法，主要有：1手術(shù)切除胰腺；2化學(xué)藥物誘導(dǎo)；3自發(fā)性D；4轉(zhuǎn)基因動物等4。下面就這幾種常見的動物模型做簡要的綜述。2.1手術(shù)切除胰腺3將實驗單位的胰腺全部或大部分切除后，細(xì)胞缺如而產(chǎn)生永久性D。自100多年前，inkski和Vnehring首創(chuàng)用切除狗胰腺的方法建立D動物模型以來，國內(nèi)外學(xué)者對此法作了改進(jìn)并得到了成功，均成功制作了穩(wěn)定的1型糖尿病模型。2.2化學(xué)物質(zhì)損傷streptxlin,STZSTZ是一種廣譜抗菌

4、素，具有抗菌、抗腫瘤的性能和致糖尿病的副作用，對實驗動物的胰島細(xì)胞具有高度選擇性的毒性作用5。STZ誘導(dǎo)的糖尿病因給藥方式不同，其成模效果也有所差異，如采用小劑量分次給藥的方法，那么建立與人類1型糖尿病表現(xiàn)相似的大鼠模型，如采用較大劑量一次性注射的給藥方法，那么建立與人類2型糖尿病表現(xiàn)相似的大鼠模型，其原理可能與胰島的損傷程度有關(guān)6。1型糖尿病模型IDD模型：靜脈或腹腔一次大劑量注射STZ所制得的速發(fā)型糖尿病系胰島細(xì)胞直承受損害所致：按55g/kg給大鼠腹腔內(nèi)注射STZ，由于STZ對胰島細(xì)胞的直接損害，胰島的分泌減少而致血糖升高，出現(xiàn)糖尿病的各種表現(xiàn)6。屢次小劑量注射所制得的遲發(fā)型糖尿病模型那

5、么與T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞不斷破壞有關(guān)：應(yīng)用30g/kg屢次注射STZ誘導(dǎo)大鼠D，逐漸加重胰島功能損傷，終達(dá)失代償，可有效模擬糖尿病病程及發(fā)病機理，并降低動物模型的死亡率7。這樣建立的動物模型與人類IDD更接近。2型糖尿病模型NIDD模型：用STZ處理的新生大鼠成年后將呈典型的NIDD模型：先以高脂飼料喂養(yǎng)，再加小劑量一次腹腔注射鏈脲佐菌素制作的大鼠模型，表現(xiàn)出肥胖、高血糖伴有高血脂、高胰島素血癥及胰島素抵抗，與2型糖尿病的特征一致8。通過高糖高脂飲食誘發(fā)出高胰島素血癥和胰島素抵抗，再通過注射低劑量的STZ打擊胰腺功能，導(dǎo)致胰腺代償性分泌胰島素的功能障礙，最后誘發(fā)出高血糖癥9。自發(fā)性高血壓鼠SH

6、R在新生期予以STZ處理，成年可獲得2型糖尿病合并原發(fā)性高血壓模型10。國外Siinese等10給雄性Syrian金黃地鼠注射STZ，同時予高脂飲食而誘發(fā)糖尿病合并血癥模型，有助于觀察研究糖尿病慢性血管并發(fā)癥。Allxan四氧嘧啶致動物血糖升高主要是通過破壞胰島細(xì)胞導(dǎo)致體內(nèi)胰島素分泌絕對缺乏11。使用四氧嘧啶制備糖尿病模型是一種經(jīng)濟可靠的實驗方法，但實驗條件要求較為苛刻：選取雄性istar大鼠，體重190240g，在日照時間10h以上，且陽光充足的條件下飼養(yǎng)，給藥方式采取兩步給藥法，劑量為120g/kg第1天，100g/kg第2天，其成模率最高11。也有報道12，使用ALX制作糖尿病模型所需的

7、最合適的劑量為200g/kg，但注射前須禁食12h，在注射后4h灌胃50%葡萄糖5l/100g體重，造模成功率可到達(dá)98.1%。本錢。用此法復(fù)制模型與臨床I型的糖尿病有很多相似之處，所建立的大鼠D模型可代表1型糖尿病模型13。病癥,并出現(xiàn)胰島素細(xì)胞的分泌顆粒逐漸消失，胰島素分泌在安靜時呈正常值,當(dāng)補充葡萄糖過量時，那么不能引起胰島素的補充分泌。這與人類糖尿病患者的胰島素動態(tài)極其相似。7.453.10l/L,可建立較理想的2型糖尿病動物模型16。2.4轉(zhuǎn)基因模型4研究者按照自己的意愿，借助于實驗手段來控制實驗動物的特定基因組分及其表達(dá)等，而使動物表現(xiàn)特有的遺傳性狀，此稱為轉(zhuǎn)基因技術(shù)，運用此技術(shù)干

8、預(yù)的動物稱為轉(zhuǎn)基因動物。有關(guān)l型、2型糖尿病和DY的轉(zhuǎn)基因糖尿病動物均有報道。隨著對糖尿病研究的逐步深化，相應(yīng)的糖尿病動物模型開展勢在必然。越接近于人類的動物模型將越受歡送。轉(zhuǎn)基因動物的建立將為糖尿病研究提供更科學(xué)有效的工具。日本的研究者曾報道21轉(zhuǎn)錄因子IER通過競爭性抑制其他的轉(zhuǎn)錄激活因子直接與胰島素基因相結(jié)合，有效地抑制胰島素基因轉(zhuǎn)錄，同時，在糖尿病狀態(tài)下，胰島內(nèi)IER同分異構(gòu)體的表達(dá)增強，因此培育了IER轉(zhuǎn)基因鼠，發(fā)現(xiàn)該鼠可表現(xiàn)嚴(yán)重的高血糖，IER可強有力地抑制體內(nèi)胰島素基因的轉(zhuǎn)錄，引起嚴(yán)重的胰島素缺乏性糖尿玻3討論理解糖尿病實驗動物模型的研究開展概況可為此疾病發(fā)病機理、遺傳因素及其治療的研究提供必要的根據(jù)。由于