醫(yī)學(xué)免疫學(xué)12.免疫耐受

1、免 疫 耐 受(Immune Tolerance)一、二、三、四、免疫耐受的概述免疫耐受形成和維持的免疫耐受的機(jī)制免疫耐受與臨床醫(yī)學(xué)免疫耐受的基本概念免疫耐受是指機(jī)體免疫系統(tǒng)接觸抗原后導(dǎo)致的特異性免疫無(wú)應(yīng)答性和低應(yīng)答性。不同于免疫缺陷和藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的普遍抑制。一、免疫耐受概述免疫耐受：是指免疫活性細(xì)胞接觸抗原時(shí)所表現(xiàn)的對(duì)該抗原的特異性免疫無(wú)應(yīng)答或低應(yīng)答狀態(tài)。即抗原不能有效激活T、B淋巴細(xì)胞，完成免疫應(yīng)答，產(chǎn)生免疫效應(yīng)。負(fù)免疫應(yīng)答抗原特異性、性、可轉(zhuǎn)移性和非遺傳性固有免疫耐受和獲得性免疫耐受免疫耐受的表現(xiàn)1、胚胎期及新生期接觸抗原所致免疫耐受-天然免疫耐受現(xiàn)象不成熟T、B接觸自身和外來(lái)Ag發(fā)生

2、耐受，終生2、后天接觸抗原導(dǎo)致的免疫耐受-獲得性免疫耐受現(xiàn)象T、B因多種對(duì)原本應(yīng)答的Ag發(fā)生耐受， 非終生Owen的觀察1945年異卵雙生牛：血型嵌合體(chimeras)，皮片移植互不排斥，無(wú)關(guān)牛皮片排斥天然免疫耐受免疫耐受的研究簡(jiǎn)史1945年OwenMedawar等的實(shí)驗(yàn)證實(shí)-實(shí)驗(yàn)性免疫耐受1953年，Medawar：獲得性免疫耐受Medawar胚胎誘導(dǎo)耐受實(shí)驗(yàn)(1953年)人工免疫耐受Medawar的人工免疫耐受實(shí)驗(yàn)免疫反應(yīng)免疫4-6周7-14天正+應(yīng)答4-6周7-14天耐受原免疫負(fù)應(yīng)答耐受原免疫原免疫原免疫正應(yīng)答和免疫耐受的異同免疫正應(yīng)答需要有+強(qiáng)免疫耐受需要有+無(wú)或弱抗原刺激潛伏期抗

3、原特異性免疫免疫反應(yīng)效 應(yīng)排斥保護(hù)自身自身耐受兩個(gè)技術(shù)問(wèn)題一、不可能通過(guò)功能分析來(lái)鑒定自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞，因?yàn)樽陨矸磻?yīng)性淋巴細(xì)胞或被清除或是無(wú)反應(yīng)性；二、在正常動(dòng)物和人類非?；虿豢赡苤雷陨砜乖男再|(zhì)、分布及表達(dá)水平，特別是那些和T細(xì)胞相關(guān)的MHC抗原肽。過(guò)去研究免疫耐受的方法將抗原或外來(lái)細(xì)胞植入動(dòng)物體內(nèi)，觀察在不同情況下，T、B細(xì)胞的反應(yīng)情況。這些方法主要用于研究人工誘導(dǎo)的免疫耐受，但不完全適用于闡明自身免疫耐受現(xiàn)象。轉(zhuǎn)技術(shù)研究自身耐受將重排的抗原受體轉(zhuǎn)入小鼠，在小鼠的T、B淋巴細(xì)胞中表達(dá)，由于等位排斥的作用，轉(zhuǎn)入的抗原受體就會(huì)抑制內(nèi)源性的重組，從而在轉(zhuǎn)小鼠體內(nèi)就有很大一部分T、B淋巴細(xì)胞表

4、達(dá)導(dǎo)入的由轉(zhuǎn)編碼的抗原受體，因此就可對(duì)那些已知特異性的淋巴細(xì)胞進(jìn)行檢測(cè)和定量分析。轉(zhuǎn)技術(shù)的另一應(yīng)用是在不同組織中表達(dá)已知蛋白，這些轉(zhuǎn)編碼的抗原在動(dòng)物一生中均存在，因而這些抗原對(duì)小鼠來(lái)說(shuō)是有效的自身抗原。二、免疫耐受形成和維持的一、抗原方面1. 抗原的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)耐受原：小分子、可溶性、單體免疫原：大分子、顆粒性、聚合體2. 抗原劑量T I 抗原：高劑量 B細(xì)胞耐受TD抗原：高劑量 T、B細(xì)胞耐受（高帶耐受）低劑量 T細(xì)胞耐受（低帶耐受）T細(xì)胞耐受和B細(xì)胞耐受B細(xì)胞耐受的誘導(dǎo)，需要較大劑量的抗原，B細(xì)胞耐受持續(xù)時(shí)間短（數(shù)周）T細(xì)胞耐受易于誘導(dǎo)，所需抗原量低，耐受持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)（數(shù)月數(shù)年）一、抗原方面抗

5、原免疫途徑靜脈注射/口服 腹腔注射 皮下/肌肉注射其他用佐劑：刺激輔助性T細(xì)胞，促進(jìn)引起免疫應(yīng)答無(wú)佐劑：無(wú)免疫原性或耐受原性，促進(jìn)引起免疫耐受二、機(jī)體方面*免疫系統(tǒng)的成熟程度（胚胎期 新生期 成年期）*動(dòng)物的種屬和品系（遺傳）大鼠、小鼠 兔、有蹄類、靈長(zhǎng)類*機(jī)體生理狀態(tài)用免疫抑制劑破壞成熟淋巴細(xì)胞，造成類似新生期免疫不成熟狀態(tài)，有利于誘導(dǎo)免疫耐受。三、免疫耐受的機(jī)制*中樞免疫耐受胚胎期免疫系統(tǒng)未成T、B細(xì)胞在中樞免疫接觸抗原所形成的免疫耐受。*外周免疫耐受成T、B細(xì)胞在外周淋巴接觸抗原所形成的免疫耐受。T細(xì)胞免疫耐受（一）中樞耐受（二）外周耐受（一）T細(xì)胞中樞免疫耐受免疫耐受機(jī)制的克隆清除學(xué)說(shuō)

6、（一）T細(xì)胞中樞免疫耐受（二）T細(xì)胞外周免疫耐受*自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞克隆清除*自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞克隆*自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞克隆忽視*自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞克隆抑制1、克隆清除Clonal deletionActivation-induced cell death (AICD)Clonal anergy2、克隆T細(xì)胞反應(yīng)a.b.c.缺乏第二信號(hào)CD28-B7或信號(hào)弱增殖活化信號(hào)傳遞受阻抗原濃度低不能激活免疫細(xì)胞APCAPCMHC- IIMHC- IITCRTCR共刺激信號(hào)T細(xì)胞T細(xì)胞克隆失能的機(jī)制T細(xì)胞失能T細(xì)胞活化3、克隆忽視Clonal ignoranceT細(xì)胞克隆的TCR對(duì)組織特異性自身抗原的親

7、和力低,或這類自身抗原濃度很低,經(jīng)APC提呈,以活化相應(yīng)的初始T細(xì)胞,這種自身應(yīng)答T細(xì)胞克隆與相應(yīng)組織特異性抗原并存,在正常情況下,不引起自身免疫病的發(fā)生,稱為克隆忽視。4、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的作用B細(xì)胞免疫耐受（一）中樞耐受（二）外周耐受（一）中樞免疫耐受1、克隆清除機(jī)制（選擇）自身反應(yīng)性B細(xì)胞在骨髓發(fā)育過(guò)程中，其BCR與微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞表面表達(dá)的多價(jià)自身抗原結(jié)合，使SmIg發(fā)生交聯(lián)，導(dǎo)致未成熟B細(xì)胞凋亡。2、克隆骨髓中未成熟細(xì)胞之BCR與可溶性自身抗原的親和力低，不足以引起克隆清除，而轉(zhuǎn)變?yōu)椤啊奔?xì)胞，不表達(dá)SmIgM，雖能表達(dá)正常水平SmIgD，但由于存在信號(hào)傳導(dǎo)，也不能誘導(dǎo)B細(xì)胞激活。（二）外周

8、免疫耐受1、未進(jìn)入淋巴濾泡而凋亡2、缺少刺激信號(hào)而凋亡3、AICD致B細(xì)胞凋亡4、成熟B細(xì)胞處于狀態(tài)1、未進(jìn)入淋巴濾泡而凋亡Cyster等提出B細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)進(jìn)入淋巴濾泡的概念：只有進(jìn)入淋巴濾泡的B細(xì)胞才能繼續(xù)分化成抗體生成細(xì)胞和性細(xì)胞。當(dāng)B細(xì)胞在外周淋巴與自身抗原相遇時(shí)，失去進(jìn)入淋巴濾泡的能力，而不能產(chǎn)生針對(duì)自身抗原的抗體。未進(jìn)入的B細(xì)胞只能在胸腺依賴區(qū)停留1-3天，然后。2、缺少刺激信號(hào)而凋亡B細(xì)胞在缺少細(xì)胞因子（如IL-2、IL-4）或CD4+T細(xì)胞提供的CD40L協(xié)同刺激信號(hào)時(shí)，則發(fā)生凋亡。3、AICD致B細(xì)胞凋亡活化的CD4+T細(xì)胞能表達(dá)FasL，與B細(xì)胞上的Fas分子結(jié)合，啟動(dòng)了B細(xì)胞凋亡信號(hào)4、成熟B細(xì)胞處于狀態(tài)成熟B細(xì)胞與大量可溶性自身抗原接觸后，可導(dǎo)致SmIgM表達(dá)的下調(diào)，成為“”B細(xì)胞?！啊盉細(xì)胞對(duì)抗原抗原受體信號(hào)的傳遞能力顯著下降。T細(xì)胞耐受與B細(xì)胞耐受的區(qū)別T細(xì)胞耐受B細(xì)胞耐受胸腺；外周骨髓；外周誘導(dǎo)耐受的主要部位CD4+CD8+雙陽(yáng)性胸腺細(xì)胞未成熟B細(xì)胞（IgMIgD-）+對(duì)耐受敏感的成熟階段耐受誘導(dǎo)刺激中樞：在胸腺對(duì)抗原的高親和力識(shí)別中樞：在骨髓對(duì)多價(jià)抗原的高親和力識(shí)別外周：APC提呈抗原缺乏共刺激分子自身抗原反復(fù)刺激中樞耐受：克隆清除（凋亡）外周：抗原識(shí)別時(shí)缺乏T細(xì)胞輔助耐受的主要機(jī)制中樞耐受：克隆清除（凋亡），克隆，