疫苗生產(chǎn)車間生物安全通用要求

1、疫苗生產(chǎn)車間生物安全通用要求目錄 TOC o 1-5 h z 1范圍 12術語和定義 13風險管理 34防護水平分級 65機構與人員 66車間與設施 77生產(chǎn)設備 128驗證和評估 149文件管理 1510安全管理 1811生物安保 2412安全控制和持續(xù)改進 25疫苗生產(chǎn)車間生物安全通用要求1范圍本文件規(guī)定了不同生物安全防護級別疫苗生產(chǎn)車間（以下簡稱“車間”）的風險管理、設施設備和安全管理等方面的生物安全通用 要求。本文件適用于涉及使用病原微生物進行疫苗生產(chǎn)的車間建設、運行和管理。2術語和定義下列術語和定義適用于本文件。一級屏障 primary barrier操作者和被操作對象之間的隔離，也

2、稱一級隔離。GB50346-2011,術語 2.0.1二級屏障 secondary barrier車間和外部環(huán)境的隔離，也稱二級隔離。注：改寫 GB50346-2011,術語 2.0.2防護區(qū) containment area車間內生產(chǎn)、檢驗活動的生物風險相對較大的物理分區(qū)，需對車 間的平面布局、圍護結構的密閉性、氣流流向、人員控制、個體防護 以及廢棄物處置等進行控制。注：改寫GB 19489-2008,術語和定義2.14緩沖間 buffer room設置在被污染概率不同房間或區(qū)域間的密閉室，需要時，設置機1械通風系統(tǒng)，其門具有互鎖功能，不能同時處于開啟狀態(tài)。注：改寫GB 19489-2008

3、,術語和定義2.6核心工作區(qū) core work area防護區(qū)中直接從事高風險操作的區(qū)域。定向氣流 directional airflow從污染概率小區(qū)域流向污染概率大區(qū)域的受控制的氣流。GB 19489-2008,術語和定義 2.7生物安全柜 biological safety cabinet具備氣流控制及高效空氣過濾裝置的操作柜，可有效降低操作過 程中產(chǎn)生的有害氣溶膠對操作者和環(huán)境的危害。注：改寫GB 19489-2008,術語和定義2.5生物安全型高效空氣過濾裝置biosafety high efficiencyparticulate air filtration device用于有生

4、物安全要求的場所，安裝有高效空氣過濾器并具備原位 檢漏和消毒條件的空氣過濾裝置。生物型密閉閥bio-closed valve閥體及密封原件耐消毒劑腐蝕，耐老化，關閉時的密閉性應滿足 其所隔離的設施、設備及管道的相關密閉性測試要求。生物安全型壓力蒸汽滅菌器 biosafety autoclave對冷凝水和排氣（汽）具備生物安全處理措施的壓力蒸汽滅菌器。風險管理 risk management在風險方面，指導和控制組織的協(xié)調活動。GB/T 23694-2013 ,定義 3.1風險評估 risk assessment識別風險并評估風險大小，以及確定是否可接受的全過程。包括 風險識別、風險分析和風險評

5、價。注：改寫 GB/T 23694-2013,定義 4.4.1 。風險應對 risk treatment處理風險的過程，選擇并執(zhí)行一種或多種改變風險的措施，包括改變風險事件發(fā)生的可能性或后果的措施。注1:通常指基于風險評估結果，為降低風險而采取的綜合性措 施。其最終目標是降低事故發(fā)生的頻率和 /或事故的嚴重程度，使剩 余風險可接受。注 2:改寫 GB/T 23694-2013 ,定義 4.8.1 。3風險管理原則性要求風險管理應貫穿車間的設計建造、運行和管理的全過程。企業(yè)生物安全委員會應明確生物安全風險管理目標；將風險管理納入企業(yè)文化建設和日常工作中；確保風險應對措施落實在安全 管理體系文件中

6、。風險評估應由具有經(jīng)驗的專業(yè)人員，即對所涉及的病原微生 物、設施設備及生產(chǎn)檢驗流程熟悉的人員（不限于本企業(yè)內）進行。風險評估報告應作為企業(yè)采取風險應對措施、建立生物安全 管理體系和制定安全操作規(guī)程的重要依據(jù)。風險管理所依據(jù)的資料及擬采取的風險應對措施、安全操作 規(guī)程等應以國家主管部門、世界衛(wèi)生組織、國際標準化組織等機構或 行業(yè)權威機構發(fā)布的指南、標準等為依據(jù)；任何新技術在使用前應經(jīng) 過充分驗證，適用時，應得到相關主管部門的批準。風險評估報告應得到企業(yè)生物安全委員會的批準。對未列入 國家相關主管部門發(fā)布“名錄”的病原微生物的風險評估報告，適用 時，應得到相關主管部門的批準。風險管理準備企業(yè)應收集

7、風險管理相關的資料，如：相關法律法規(guī)、部門 規(guī)章和標準規(guī)范等，生產(chǎn)工藝、設施設備、病原微生物等相關信息， 并對其進行分析、梳理，融入管理體系。企業(yè)應充分考慮內外部利益相關方的核心關注點，收集并處 理企業(yè)內外部環(huán)境相關的信息。制定風險管理方案，包括（不限于）人員分工和職責、時間 安排以及監(jiān)督考核等內容，規(guī)定適用的風險評估方法、應保存的記錄 以及與其它項目、過程和活動的關聯(lián)等。風險管理實施風險評估.1.1風險識別操作活動的風險識別應考慮（不限于）以下內容：a）生產(chǎn)操作涉及的病原微生物的特性， 如：來源、傳染性、傳播 途徑、易感性、潛伏期、劑量-效應（反應）關系、致病性（包括急性 與遠期效應）、變異

8、性、在環(huán)境中的穩(wěn)定性、與其他生物和環(huán)境的交 互作用、相關實驗數(shù)據(jù)、流行病學資料、預防和治療方案等；b）單批次生產(chǎn)涉及的病原微生物操作量；G）生產(chǎn)工藝涉及的風險；d）產(chǎn)品檢驗涉及的風險；e ）設施設備維護涉及的風險，特別是容器、管道、閥門等泄漏 的風險；f）設施、設備、材料和外部服務等相關的風險；g）人員相關的風險；h）適用時，實驗動物相關的風險；i ）意外事件、事故帶來的風險；j ）病原微生物被誤用和惡意使用等生物安保的風險；k）化學、物理、輻射、電氣、水災、火災、自然災害等的風險；l）信息安全相關的風險。.1.2風險分析企業(yè)應對風險涉及事件發(fā)生的可能性及其后果的嚴重性進行分析，并確定風險等級

9、。,1.3風險評價企業(yè)依據(jù)風險等級，根據(jù)自身實際情況判定風險是否可接受。當風險可接受時，應保持已有的生物安全措施；當風險不可接受時，應 采取風險應對措施以消除、降低或控制風險。風險應對選擇風險應對措施時，應考慮的因素包括（不限于）：a）法律法規(guī)、標準規(guī)范方面的要求；b）風險應對措施的實施成本與預期效果；G）選擇幾種應對措施，將其單獨或組合使用；d）利益相關方的訴求、對風險的認知和承受度，以及對某些風 險應對措施的偏好。風險應對措施在實施過程中可能無法滿足所有風險的控制要求，應把監(jiān)督和檢查作為風險應對措施的組成部分，保證應對措施持續(xù)有效。監(jiān)督檢查和再評估應建立風險管理活動的監(jiān)督檢查和持續(xù)改進的工

10、作機制，以確保相關要求得到及時有效實施。應定期開展風險評估或對風險評估報告復審，評估的周期應根據(jù)生產(chǎn)活動及風險特性而確定。在以下情況（不限于）需要進行再評估：a）當相關政策、法規(guī)、標準等發(fā)生改變時；b）當發(fā)生事件、事故時；g）采用新的生產(chǎn)工藝或改變已經(jīng)過風險評估確認的生產(chǎn)工藝 （包括病原微生物、生產(chǎn)規(guī)模、設施、設備、人員、材料、活動范圍、 管理等）；d）企業(yè)生物安全委員會根據(jù)風險控制的需要，認為應該再評估文件、記錄與報告應建立并運行風險管理文件，以持續(xù)進行風險識別、風險分析和風險評價，實施必要的風險應對措施。應對風險管理全過程進行記錄。風險評估報告的內容應至少包括：a）風險評估報告名稱；b）編

11、寫、審核、批準信息；c）評估目的；d）評估范圍；e）評估依據(jù)；f）評估程序和方法；g）評估內容；h）評估結論。4防護水平分級根據(jù)車間涉及病原微生物操作的風險，將車間生物安全防護水平 分為低生物安全風險車間和高生物安全風險車間。低生物安全風險車間，指用減毒株或弱毒株等病原微生物生產(chǎn)疫 苗的車間。高生物安全風險車間，指用高致病性病原微生物或特定的菌（毒） 株生產(chǎn)疫苗的車間。5機構與人員企業(yè)應建立生物安全管理組織機構。企業(yè)的法定代表人、主要負責人全面負責本企業(yè)疫苗生產(chǎn)中的生 物安全。企業(yè)應設立生物安全委員會，其成員包括（不限于）生物安全負 責人、質量管理負責人、生產(chǎn)管理負責人、車間負責人、設施設備管

12、 理負責人。企業(yè)生物安全委員會負責組織、評估、審核并批準車間的 生物安全防護水平等級；審核并批準生物安全管理體系文件、風險評 估報告等。企業(yè)可設立生物安全專家委員會，提供生物安全相關的咨 詢、指導等，可聘任外部專家。企業(yè)應設生物安全負責人，負責生物安全管理事宜，當發(fā)現(xiàn)存在 生物安全隱患時，具有立即停止相關生產(chǎn)活動的權限。生物安全負責 人應當具有相應的專業(yè)知識，具有醫(yī)學、藥學等相關專業(yè)本科及以上 學歷（或中級及以上職稱），并具有5年以上從事相關領域管理經(jīng)驗。 生物安全負責人與車間負責人不能為同一人。企業(yè)應有部門負責落實生物安全委員會的決議，實施、監(jiān)督生物 安全管理體系的運行。車間負責人應對車間生

13、產(chǎn)活動和進入車間人員的生物安全負責。企業(yè)員工應熟知生物安全相關規(guī)定，簽署知情同意書，承擔個人 責任，充分理解所從事工作的風險，自覺遵守相關文件規(guī)定。6車間與設施低生物安全風險車間與設施涉及低生物安全風險的車間與設施，應滿足現(xiàn)有疫苗生產(chǎn)和生物 安全相關要求。高生物安全風險車間與設施選址及布局車間的選址宜遠離公共區(qū)域，應充分考慮車間對人群及環(huán)境 的影響，應有可靠措施避免對外圍的污染， 滿足生物安全和生物安保 的要求。車間應為獨立建筑物。車間按照生物安全風險分為防護區(qū)和 非防護區(qū)，防護區(qū)應為相對獨立區(qū)域，并有出入控制。防護區(qū)包括（不限于）防護服更換間、淋浴間、工作走廊、 核心工作間（區(qū)）及其緩沖間、

14、活毒廢水處理區(qū)等。應將防護區(qū)內氣壓控制為相對室外大氣負壓。涉及病原微生 物操作的核心工作間（區(qū)）的氣壓（負壓）與室外大氣壓的壓差值應 不小于40Pa,與相鄰工作走廊（或緩沖間）的壓差（負壓）應不小于15Pa,其余房間與室外方向上相鄰相通房間的最小負壓差應不小于 10Pa圍護結構車間所在建筑的抗震設防等級、圍護結構防火等，均應滿足 國家相關標準要求。防護區(qū)的圍護結構應能承受送風機或排風機異常時導致的 空氣壓力載荷。設置于二級屏障內的涉及病原微生物操作的一級屏障設備（如隔離器、生物安全柜、密閉排風罩、工藝生產(chǎn)罐體系統(tǒng)等）、管道及閥門等應有機制保證使用過程中無病原微生物泄漏。防護區(qū)內圍護結構的所有縫

15、隙和貫穿處的接縫都應可靠密 封。防護區(qū)內所有的門應可自動關閉，需要時，應設觀察窗，玻 璃應耐撞擊、防破碎。應設置物理性安全保障設施，包括（不限于）外圍防護、準 入控制系統(tǒng)、監(jiān)控系統(tǒng)、記錄系統(tǒng)、報警系統(tǒng)（必要時，應與公安部 門及其它安全保障部門取得聯(lián)系）等。通風空調系統(tǒng)防護區(qū)應安裝獨立的送排風系統(tǒng)，應確保系統(tǒng)運行時防護區(qū)內氣流由低風險區(qū)向高風險區(qū)流動，防護區(qū)空氣不應循環(huán)使用，并通過兩級高效空氣過濾器過濾后排出。防護區(qū)工作間內送風口和排風口的布置應符合定向氣流的 原則，利于減少房間內的渦流和氣流死角；送、排風口的氣流應不影 響其他設備的正常功能。風險不同或相對獨立的防護區(qū)宜設置獨立的送排風系統(tǒng)。車

16、間的外部排風口應設置在主導風的下風向（相對于新風口），與新風口的直線距離應大于12 m,應至少高出本車間所在建筑 的頂部2 m,應有防風、防雨、防鼠、防蟲設計，但不應影響氣體向 上空排放。高效空氣過濾器的安裝位置應盡可能靠近送風管道在防護區(qū)內的送風口端和排風管道在防護區(qū)內的排風口端。防護區(qū)排風高效過濾器應可以在原位進行消毒和檢漏。在防護區(qū)外使用生物安全型高效空氣過濾裝置，應有證明 具有效性的型式檢驗報告。其結構應牢固，應能承受2500 Pa的壓力； 生物安全型高效空氣過濾裝置的整體密封性應達到在關閉所有通路 并維持腔室內溫度在設計范圍上限的條件下，若使空氣壓力維持在 1000 Pa時，腔室內每

17、分鐘泄漏的空氣量應不超過腔室凈容積的0.1%。采用送排風系統(tǒng)整體消毒時，應在防護區(qū)送風（或新風） 和排風總管道的關鍵節(jié)點安裝生物型密閉閥；采用房間密閉消毒 時，應在防護區(qū)房間送風和排風管道的關鍵節(jié)點安裝生物型密閉 閥。生物型密閉閥與防護區(qū)相通的送風管道和排風管道應牢固、 易消毒滅菌、耐腐蝕、抗老化，宜使用不銹鋼管道；管道的密封性應 達到在關閉所有通路并維持管道內的溫度在設計范圍上限的條件下， 若使空氣壓力維持在500 Pa時，管道內每分鐘泄漏的空氣量應不超 過管道內凈容積的0.2%。防護區(qū)送、排風機應分別設置備用。應盡可能減少排風機 后排風管道正壓段的長度，該段管道不應穿過其他房間。供水與供氣

18、系統(tǒng)防護區(qū)的非循環(huán)供水、供汽和供氣管道應設置防回流裝置或 采取其他有效的防止回流污染措施，并且這些裝置或措施應設置在非 防護區(qū)。防護區(qū)與非防護區(qū)的生產(chǎn)用純水、注射用水等閉式循環(huán)系統(tǒng) 宜分開設置。用于防護區(qū)設備的原位清洗（Clean in Place , CIP）系統(tǒng) 如未設置于防護區(qū)內，則 CIP的清洗用水不應循環(huán)使用。進出防護區(qū)的液體和氣體管道系統(tǒng)應牢固、不滲漏、防銹、耐壓、耐溫（冷或熱）、耐腐蝕。應有足夠的空間清潔、維護和維修 防護區(qū)內暴露的管道，應在關鍵節(jié)點安裝截止閥、防回流裝置或高效 過濾器等。如果有供氣（液）罐等，應放在防護區(qū)外易更換和維護的位 置，安裝牢固，不應將不相容的氣體或液體

19、放在一起。輸送有生物危害物料的管道不應在非防護區(qū)暴露，且易損件應安裝在防護區(qū)內。防護區(qū)內如果有真空裝置，應有防止真空裝置的內部被污 染的措施。污物處理及消毒滅菌系統(tǒng)防護區(qū)內污物應使用經(jīng)驗證有效的消毒滅菌方法處理后傳 出。防護區(qū)內廢水應排入活毒廢水處理系統(tǒng)，經(jīng)消毒滅菌后排放。防護區(qū)內淋浴間的地面液體收集系統(tǒng)應有防液體回流的裝置。防護區(qū)內如果有排水系統(tǒng)，應與建筑物的排水系統(tǒng)完全隔離； 排水應直接通向本車間的活毒廢水處理系統(tǒng)。防護區(qū)排水通氣管口應設兩道高效過濾器或其他可靠的消毒裝置，同時應使通氣管口四周的通風良好。所有排水管道應有足夠的傾斜度和管徑，確保管道內不存水;管道的關鍵節(jié)點應按需要安裝防回流

20、裝置或存水彎（深度應適用于空 氣壓差的變化）或密閉閥門等；排水系統(tǒng)應符合相應的耐壓、耐熱、 耐化學腐蝕的要求，安裝牢固，無泄漏，便于維護、清潔和檢查。一級屏障產(chǎn)生的廢氣，應經(jīng)風險評估采取有效的措施實現(xiàn)無 害化排放。應具備對防護區(qū)設備和安全隔離裝置（包括與其直接相通的 管道）進行消毒滅菌的條件。防護區(qū)配置有消毒滅菌裝置，并使用經(jīng)驗證有效的方法對防 護區(qū)進行定期消毒滅菌。電力供應系統(tǒng)電力供應應滿足車間的所有用電要求，并應有冗余。除車間內部設備的電控設備之外，車間區(qū)域的專用配電箱應設置在非防護區(qū) 域的安全位置，便于維護人員檢修維護。涉及病原微生物操作或貯存的工藝設備、送風機和排風機、 照明、自控系統(tǒng)

21、、監(jiān)視和報警系統(tǒng)等應配備雙路供電和不間斷電源， 保證電力供應。其中防護區(qū)照明、生物安全柜、隔離器、送風機和排 風機、自控系統(tǒng)、監(jiān)視和報警系統(tǒng)的不間斷電源電力供應應至少維持 30min。10應設置不少于60min的應急照明系統(tǒng)。自控、監(jiān)視與報警系統(tǒng)進入防護區(qū)、監(jiān)控室及重要設備機房的門應有門禁系統(tǒng)，應 保證只有獲得授權的人員才能進入。互鎖門附近應設置緊急手動解除互鎖的按鈕，需要時，應可 立即解除互鎖。啟動車間送排風系統(tǒng)時，應先啟動防護區(qū)排風，后啟動送風；關停時，應先關閉送風，后關排風。當排風系統(tǒng)出現(xiàn)故障時，應有機制避免防護區(qū)及防護區(qū)內隔離器、生物安全柜等安全隔離裝置出現(xiàn)正壓和影響定向氣流。當送風系

22、統(tǒng)出現(xiàn)故障時，應有應急機制避免防護區(qū)內的負 壓影響隔離器、生物安全柜等安全隔離裝置的正常功能和圍護結構的 完整性。應有措施保證隔離器、生物安全柜及負壓排風柜（罩）等局部排風設備的啟停、故障等過程中，防護區(qū)各房間保持絕對負壓及負 壓梯度。防護區(qū)通風控制系統(tǒng)應依據(jù)生產(chǎn)工藝和風險控制要求設計 自動控制系統(tǒng)，對于有雙機備份冗余設計的通風空調系統(tǒng)宜配置具備 故障冗余備份的控制系統(tǒng)。防護區(qū)應設裝置連續(xù)監(jiān)測送、排風系統(tǒng)高效空氣過濾器的阻力，需要時，及時更換高效空氣過濾器。應在有負壓控制要求的工作間入口的顯著位置，安裝顯示房間負壓狀況的壓力顯示裝置和壓力控制區(qū)間提示。中央控制系統(tǒng)應可以實時監(jiān)控、記錄和存儲防護

23、區(qū)內有控 制要求的參數(shù)、關鍵設施設備的運行狀態(tài)；應能監(jiān)控、記錄和存儲故 障的現(xiàn)象、發(fā)生時間和持續(xù)時間；應可以隨時查看歷史記錄。中央控制系統(tǒng)的信號采集間隔時間應不超過1min,各參數(shù)應易于區(qū)分和識別。中央控制系統(tǒng)應能對所有故障和控制指標進行報警，報警 應區(qū)分一般報警和緊急報警。其中，緊急報警應包括（不限于）房間 絕對壓力失常、相鄰房間相對壓差失常、送排風機故障和電源故障等。11緊急報警應為聲光同時報警，應可以向車間及監(jiān)控室人員 同時發(fā)出緊急警報。應在防護區(qū)的關鍵部位設置監(jiān)視器，需要時，可實時監(jiān)視并錄制車間活動情況和車間周圍情況。監(jiān)視設備應有足夠的分辨率， 影像存儲介質應有足夠的數(shù)據(jù)存儲容量。有關

24、數(shù)據(jù)應保存至產(chǎn)品有效 期后1年。通訊系統(tǒng)防護區(qū)的資料和數(shù)據(jù)，應通過安全、有效的方式傳出。監(jiān)控室和車間內應安裝語音通訊系統(tǒng)。如果安裝對講系統(tǒng)， 宜采用向內通話受控、向外通話非受控的選擇性通話方式。通訊系統(tǒng)的復雜性應與車間的規(guī)模和復雜程度相適應。7生產(chǎn)設備低生物安全風險生產(chǎn)設備涉及低生物安全風險車間內生產(chǎn)設備、高生物安全風險車間內非 防護區(qū)的生產(chǎn)設備，應滿足現(xiàn)有疫苗生產(chǎn)和生物安全相關要求。高生物安全風險生產(chǎn)設備應根據(jù)對生產(chǎn)工藝設備操作中的風險評估結果及控制措施進行 設備的設計、制造、安裝、調試與驗證。防護區(qū)內設備的運行使用應減少對防護區(qū)壓差的影響。生產(chǎn)過程應避免敞口操作，如有敞口操作環(huán)節(jié)應采取有效

25、防護隔離措施。隔離器隔離器腔體應對其所在防護區(qū)保持負壓，隔離器的壓差應設 有監(jiān)控及報警措施。如送排風系統(tǒng)獨立設置時，具送、排風機均應設 置備用。隔離器的門應互鎖。隔離器內部操作產(chǎn)生的物料和廢棄物經(jīng)專用密閉傳遞裝置密閉傳出，確保傳遞過程中無病原微生物泄露。隔離器的排風應通過兩級高效空氣過濾器過濾后排放，排風12高效空氣過濾器應能原位消毒和檢漏。隔離器腔體內采用全新風系統(tǒng)，不得采用循環(huán)氣流。罐類生產(chǎn)設備罐類生產(chǎn)設備的接收和傳輸系統(tǒng)上應采用密閉管道系統(tǒng)；罐類生產(chǎn)設備的管道、閥門及傳感器等不應設置于技術夾層；罐類生產(chǎn) 設備應具 備在線 清洗/在線滅 菌(Clean in Place/Sanitize

26、in Place, CIP/SIP)功能，在密閉狀態(tài)下完成設備 及管道的清洗滅菌。罐類生產(chǎn)設備自身應具有高壓滅菌功能，生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的 廢水應收集至活毒廢水處理系統(tǒng)中，經(jīng)處理后進行排放。罐類生產(chǎn)設備在每次使用前應進行保壓試驗。罐類生產(chǎn)設備應有大規(guī)模泄漏的意外防范措施。生物安全型壓力蒸汽滅菌器生物安全型壓力蒸汽滅菌器應對排水和排氣設置兩級高效空 氣過濾器或其他可靠的消毒措施。其主體應安裝在易維護的區(qū)域，與圍護結構的連接之處應可靠密封。應對滅菌效果進行監(jiān)測，以確保達到相關要求。壓力蒸汽滅菌器的安裝位置不應影響生物安全柜等安全隔離裝置的氣流。壓力蒸汽滅菌器滅菌參數(shù)應有相應記錄，可追溯，并定期進行設備

27、的驗證，以確保設備的性能能夠達到要求。排氣高效過濾器更換前，應經(jīng)過驗證有效的方法滅菌處理。傳遞窗傳遞窗承壓能力及密閉性應符合所在區(qū)域的要求。必要時， 應設置具備送、排風或自凈化功能的傳遞窗，排風應經(jīng)高效空氣過濾 器過濾后排出。傳遞窗應具備對傳遞窗內物品進行消毒滅菌的條件，且經(jīng)過 驗證。其性能及檢測應滿足 JG/T 382傳遞窗中的要求。傳遞窗如設置排風時，排風應經(jīng)過兩級高效過濾裝置處理后 排放?；疃緩U水處理系統(tǒng)13應設活毒廢水處理系統(tǒng)處理防護區(qū)排水，且該系統(tǒng)處理能力 應與生產(chǎn)規(guī)模相匹配，并設有備用處理裝置?；疃緩U水處理系統(tǒng)應設 置在獨立的密閉區(qū)域且與室外大氣壓的壓差值（負壓）應不小于20Pa

28、應設置獨立人流、物流及淋浴系統(tǒng)?；疃緩U水處理系統(tǒng)管道連接應保持密閉、安裝牢固。應定期對活毒廢水系統(tǒng)的消毒滅菌效果進行驗證，以確保達 到安全要求?；疃緩U水處理系統(tǒng)排氣應設兩道高效過濾器或其他可靠的消 毒裝置，排氣高效過濾器更換前，應采用經(jīng)過驗證有效的方法滅菌處 理。8驗證和評估低生物安全風險車間生物安全驗證和評估涉及低生物安全風險車間生物安全驗證和評估，應滿足現(xiàn)有疫苗 生產(chǎn)和生物安全相關要求。高生物安全風險車間生物安全驗證和評估應對防護區(qū)圍護結構嚴密性進行驗證，即在通風空調系統(tǒng)正常 運行狀態(tài)下，采用煙霧測試等目視方法檢查其圍護結構的嚴密性時， 所有縫隙應無可見泄漏。應根據(jù)風險評估結果，對通風空調

29、系統(tǒng)運行識別出的關鍵風險 因素進行可靠性驗證。應定期對關鍵防護設備生物安全指標進行驗證。關鍵防護設備 應包含（不限于）生物安全型高效空氣過濾裝置、生物安全型壓力蒸 汽滅菌器、活毒廢水處理系統(tǒng)、生物安全柜、隔離器、傳遞窗等。應對壓力報警系統(tǒng)進行有效驗證。應有完整和可靠的防護區(qū)生物安全關鍵因素的日常監(jiān)測及驗證 數(shù)據(jù)記錄。應有完整和可靠的防護區(qū)生物安全設施設備運行維護管理記錄。應有證明車間設施設備符合生物安全要求的評估報告。149文件管理9.1生物安全管理體系文件生物安全管理體系文件通常包括管理手冊、管理類文件、操作規(guī) 程、記錄等文件，應有供現(xiàn)場工作人員快速使用的安全手冊。生物安全管理手冊應明確生物

30、安全管理的方針和目標，對組織結 構、人員崗位及職責、安全及安保要求、安全管理體系、體系文件架構 等進行規(guī)定和描述。安全要求不能低于國家和地方的相關規(guī)定及標準的 要求。管理類文件應根據(jù)管理體系對疫苗生產(chǎn)和檢驗全過程管理的需 求，明確規(guī)定相關管理文件的責任部門、責任范圍、工作流程及責任人、 任務安排及對操作人員能力的要求、與其他責任部門的關系、應使用的 工作文件等。操作規(guī)程應根據(jù)疫苗生產(chǎn)和檢驗以及設施設備維護的各個環(huán)節(jié)， 詳細說明操作者的權限及資格要求、潛在危險、設施設備的功能、活動 目的和具體操作步驟、防護和安全操作方法、應急措施、文件制定的依 據(jù)等。安全手冊宜包括（不限于）以下內容：a）緊急電

31、話、聯(lián)系人；b）平面圖、緊急出口、撤離路線；G）標識系統(tǒng)；d）生物危險；e）化學品安全；f）輻射安全；g）機械安全；h）電氣安全；i ）低溫、高熱；j ）消防；k）個體防護；l ）防護區(qū)廢棄物的處理和處置；項 事件、事故處理的規(guī)定；15n）從防護區(qū)撤離的規(guī)定。文件控制應對所有生物安全管理體系文件進行控制，制定和維持文件控 制管理類文件，確保工作人員使用現(xiàn)行有效的文件。應有相應的管理類文件以保證：a）系統(tǒng)地設計、制定、審核、批準、發(fā)放和回收、保存和銷毀文 件；b）管理體系所有的文件應在發(fā)布前經(jīng)過授權人員的審核與批準；G）動態(tài)維持文件清單控制記錄，并可以識別現(xiàn)行有效的文件版 本及所有文件發(fā)放、撤銷

32、、復制、銷毀的情況；d）在相關場所只有現(xiàn)行有效的文件可供使用；e）定期評審文件，需要修訂或改版的文件經(jīng)授權人員審核與批準后及時發(fā)布；f）及時對無效或者已廢止的文件進行妥善處理，以防誤用。文件應具備唯一識別性，文件中應包括以下信息：a）標題；b）文件編號、版本號、修訂號；G）頁碼和頁數(shù)；d）生效日期；e）編制人、審核人、批準人；f）參考文獻或編制依據(jù)。文件應當分類存放、條理分明，便于查閱。應制定針對電子文件的管理類文件，以確保電子文件的受控。記錄與生物安全相關的每項活動均應當有記錄，并制定管理類文件 以明確：記錄的內容、記錄的要求、記錄的檔案管理、記錄使用的權限、 記錄的安全、記錄的保存期限等。

33、涉及高致病性病原微生物的菌（毒） 種的使用記錄應長期保存，直至銷毀。涉及使用高致病性病原微生物生 產(chǎn)疫苗的記錄應至少保存20年。16應建立對記錄進行識別、收集、索引、訪問、存放、維護及安 全處置的管理類文件。原始記錄應真實并可以提供足夠的信息，保證可追溯性。記錄應當保持清潔，不得撕毀和任意涂改。記錄填寫的任何更 改都應當簽注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要時，應當說 明更改的理由。應當盡可能采用活動中所使用設備自動打印的記錄， 保留完整信息，操作人簽注姓名和日期。記錄可存儲于任何適當?shù)拿浇?，應符合國家和地方的法?guī)或標 準的要求。用電子方法保存的批記錄，應當備份以確保記錄的安全，且 數(shù)據(jù)

34、資料在保存期內便于查閱。如使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)、照相技術或其他可靠方式記錄數(shù)據(jù) 資料并有操作規(guī)程；記錄的準確性應當經(jīng)過核對。使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)的，只有經(jīng)授權的人員方可輸入或更改 數(shù)據(jù)，更改和刪除情況應當有記錄；應當使用密碼或其他方式來控制系 統(tǒng)的登錄；關鍵數(shù)據(jù)輸入后，應當由他人獨立進行復核。標識系統(tǒng)車間應建立生物安全標識系統(tǒng)，用于標示危險區(qū)域、警示、指 示、證明等的圖文標識是管理體系文件的一部分。標識應明確、醒目和易區(qū)分，應使用國際、國家規(guī)定的通用標 識。必要時，宜同時使用標識和物理屏障標示出危險區(qū)域。應清楚地標示出具體的危險材料、危險，包括：生物危險、有 毒有害、腐蝕性、輻射、刺傷、電擊、

35、易燃、易爆、砸傷等；需要時， 應同時提示必要的防護措施。車間入口處應有標識，明確說明生物防護級別、操作的致病因 子、車間負責人姓名、生物安全負責人姓名、緊急聯(lián)系方式和國際通用 生物危險符號；適用時，應同時注明其他危險。所有房間的出口和緊急撤離路線應有在無照明的情況下也可清 楚識別的標識。設施設備應有明確的功能指示標識，必要時，還應采取防止誤 操作或惡意操作的措施17應負責定期評審實驗室標識系統(tǒng)，需要時及時更新，以確保其 適用現(xiàn)有的危險。10安全管理10.1安全計劃生物安全負責人應負責制定年度安全計劃，安全計劃應經(jīng)過 企業(yè)生物安全委員會的審核與批準。需要時，車間安全計劃應包括（不限于）：a）年度

36、工作安排的說明和介紹；b）生產(chǎn)活動計劃；G）風險管理計劃；d）管理類文件與標準操作規(guī)程的制定及定期評審計劃；e）人員教育、培訓及能力評估計劃；f）人員健康監(jiān)督及免疫計劃；g）設備淘汰、購置、更新計劃；h）設施設備校準、驗證和維護計劃；i）危險物品使用計劃；j）消毒滅菌計劃；k）廢物處置計劃；l ）演練計劃（包括泄漏處理、人員意外傷害、設施設備失效、消防、應急預案等）；R）監(jiān)督及安全檢查計劃（包括核查表）；n）內部審核、管理評審和外部評審計劃；o）外部供應與服務計劃；p）行業(yè)最新進展跟蹤計劃；q）與企業(yè)生物安全委員會相關的活動計劃。10.1.2應該有機制保證安全計劃中各項工作的實施， 并有相關記

37、錄18生物安全檢查生物安全管理部門應負責實施生物安全檢查，每年應至少根 據(jù)安全管理體系的要求系統(tǒng)性地檢查一次，對關鍵控制點可根據(jù)風險評估報告適當增加檢查頻率，以保證：a）設施設備的功能和狀態(tài)正常；b）警報系統(tǒng)的功能和狀態(tài)正常；c）應急裝備的功能及狀態(tài)正常；d）消防裝備的功能及狀態(tài)正常；e）危險物品的使用及存放安全；f）廢物處理及處置的安全；g）人員能力及健康狀態(tài)符合工作要求；h）安全計劃實施正常；i）生產(chǎn)活動的運行狀態(tài)正常；j）不符合規(guī)定的工作及時得到糾正；k）所需資源滿足工作要求。為保證檢查工作的質量，應依據(jù)事先制定的適用于不同工作 領域的核查表實施檢查。當發(fā)現(xiàn)不符合規(guī)定的工作、發(fā)生事件或事

38、故時，應立即查找原 因并評估后果；必要時，停止工作。企業(yè)生物安全委員會應參與安全檢查。外部的評審活動不能代替車間的自我安全檢查。人員管理企業(yè)應當配備車間活動相適應的管理人員和操作人員。企業(yè)應當有經(jīng)生物安全委員會或生物安全負責人審核批準的 培訓方案或計劃，培訓應有記錄，記錄應歸檔。企業(yè)應當對車間所有人員提供上崗培訓和持續(xù)培訓，培訓的 內容應當與崗位要求相適應。除進行生物安全理論和實踐的培訓外， 還應當有相關法規(guī)、相應崗位的職責、技能的培訓，并定期評估培訓 的實際效果。從事高致病性病原微生物活動的人員應每半年進行一次19 培訓。企業(yè)應建立并保存車間所有人員的人事資料并保護個人隱私 權。應為車間相關

39、人員提供必要的免疫計劃并定期體檢，建立人 員健康檔案。企業(yè)應定期評價車間相關員工可以勝任其工作任務的能力。進入車間從事相關活動的工作人員或者其他有關人員，應當 經(jīng)車間負責人和生物安全負責人批準。車間工作人員出現(xiàn)與其操作活動相關的感染臨床癥狀或者體 征時或操作出現(xiàn)意外，應在國家規(guī)定時限內上報。材料管理企業(yè)應制定有完整的疫苗研制、生產(chǎn)和檢定中所使用的高致 病性病原微生物菌（毒）種或樣本的引進、制備、檢定、保存和使用 的管理規(guī)定。確保其符合國家法規(guī)和標準。企業(yè)應采用專庫、專柜和雙人雙鎖保存高致病性病原微生物 菌（毒）種或樣本并建立備份庫。保存條件要安全可靠，且符合安全 和安保規(guī)定。高致病性病原微生物

40、菌（毒）種或樣本的引進、制備、使用 和銷毀前應按制度進行審批。高致病性病原微生物菌（毒）種或樣本引進、制備、檢定、 保存、審批、使用和銷毀等相關記錄臺賬完整，可查。企業(yè)應建立生物安全防護相關材料選擇、購買、接收、查驗、使用、存儲的管理類文件。應有可靠的物理措施和管理類文件確保生物安全材料的安全 和安保?；顒庸芾砥髽I(yè)應有計劃、申請、批準、實施、監(jiān)督和評估車間內活動 的管理文件，確?；顒臃仙锇踩蟆Ｆ髽I(yè)車間內的生產(chǎn)、維護保養(yǎng)等活動應獲得質量（安全）管20 理部門的批準。企業(yè)應有對車間衛(wèi)生清潔管理的管理類文件，包括工作清潔 劑的選擇、清場、現(xiàn)場整潔有序等。廢棄物處置企業(yè)應當建立危險廢水、廢氣、

41、廢物處理和處置管理規(guī)定， 確保其符合國家或地方法規(guī)和標準的要求。應遵循以下原則處理和處置危險廢棄物：a）將操作、收集、運輸、處理及處置廢棄物的危險減至最??；b）將其對環(huán)境的有害作用減至最?。籊）只可使用被承認的技術和方法處理和處置危險廢棄物；d）排放符合國家或地方規(guī)定和標準的要求。應有對廢棄物處理和處置的政策和程序，包括對排放標準及 監(jiān)測的規(guī)定。企業(yè)應有專門的符合生物安全防護要求的廢棄物分類收集及 處理裝置，并確保廢棄物獲得安全處置。廢棄物應棄置于專門設計的、專用的和有標識的用于處置危 險廢棄物的容器內，裝載量不能超過建議的裝載容量。銳器（包括針頭、小刀、金屬和玻璃等）應直接棄置于耐扎 的容器

42、內。應由經(jīng)過培訓的人員處理廢棄物，并應穿戴適當?shù)膫€體防護 裝備。不應從車間取走或排放不符合相關運輸或排放要求的危險廢 棄物。應在車間內消毒滅菌含活性高致病性病原微生物的廢物。使 用高致病性病原微生物進行生產(chǎn)時，對產(chǎn)生的污物和可疑污染物品應 當在原位消毒，完全滅活后方可移出防護區(qū)。不應積存垃圾和廢棄物。在消毒滅菌或最終處置之前，應存 放在指定的安全地方。21危險材料運輸企業(yè)應當制定危險材料運輸?shù)恼吲c程序，包括危險材料在 車間內、外及企業(yè)外部的運輸，應符合國家和國際規(guī)定要求。企業(yè)應確保具有運輸資質和能力的人員負責危險材料運輸。危險材料應置于安全、防漏的容器中，以確保不污染人員和 環(huán)境的方式進行運

43、輸，并有可靠的安保措施。必要時，在運輸過程中 應備有個體防護裝備及有效消毒劑。企業(yè)外部的感染性物質的運輸，應按照國家、國際規(guī)定及標 準使用具有防滲漏、防溢灑、防水、防破損、防外泄、耐高溫、耐高 壓的三層包裝系統(tǒng)，并應有規(guī)范的生物危險標簽、標識、警告用語和 提示用語等。企業(yè)應建立并維持危險材料接收和運出清單，至少包括危險 材料的性質、數(shù)量、交接時包裝的狀態(tài)、交接人、收發(fā)時間和地點等， 確保危險材料出入的可追溯性。感染性及潛在感染性物質的包裝以及開啟，應當在符合生物 安全規(guī)定的場所中進行。運輸前后均應檢查包裝的完整性，并核對感 染性及潛在感染性物質的數(shù)量。高致病性病原微生物菌（毒）種或樣本的運輸，

44、應當按照國 家有關規(guī)定進行審批。地面運輸應有專人護送，護送人員不得少于兩 人。應建立高致病性病原微生物菌（毒）種或樣本運輸應急預案。 運輸過程中被盜、被搶、丟失、泄漏的，承運單位、護送人應當立即 采取必要的處理和控制措施，并按規(guī)定向有關部門報告。應急管理應當結合企業(yè)組織管理體系、生產(chǎn)規(guī)模和可能發(fā)生的事故特 點，科學合理制定應急管理預案體系，并注意與其他類別應急預案相 銜接。應急措施的規(guī)定應包括生物性、 化學性、物理性、放射性等緊 急情況和火災、水災、冰凍、地震、人為破壞等任何意外緊急情況，22 還應包括使留下的空建筑物處于盡可能安全狀態(tài)的措施。應急程序應至少包括負責人、組織、應急通訊、報告內容

45、、個 體防護和應對程序、應急設備、撤離計劃和路線、污染源隔離和消毒 滅菌、人員隔離和救治、現(xiàn)場隔離和控制、風險溝通等內容。企業(yè)應建立生物安全例會制度，處理涉及安全的重大問題，研 究、部署、落實安全工作計劃和措施。企業(yè)應至少每半年組織一次對從業(yè)人員的集中應急培訓，使 所有人員熟悉應急行動計劃、撤離路線和緊急撤離的集合地點。每年應至少組織所有從業(yè)人員針對可能發(fā)生的事故風險、危 害程度和影響范圍進行一次桌面推演和現(xiàn)場演練，并對演練工作進行 評估，改善應急處置指導原則，改進相應的應急處置措施。事故發(fā)生后，要根據(jù)應急處置預案，結合現(xiàn)場實際，開展事故 報警、自救互救、初期處置、警戒疏散、人員引導、擴大應急

46、等工作。消防安全企業(yè)應當建立消防安全管理制度，所有人應當知曉崗位火災 危險性，具備檢查消除火災隱患、撲救初期火災和疏散逃生的能力。應制定年度消防安全計劃，并按計劃實施。消防安全計劃內 容包括（不限于）：a）對車間人員的消防指導和培訓，內容包括（不限于）火災隱 患的識別和判斷、正確的操作處置規(guī)程和火災時應采取的措施等；b）定期檢查消火栓、報警系統(tǒng)、防火門等消防設施設備的狀態(tài)；c）定期檢查用電安全；d）檢查消防安全隱患整改落實情況；e）滅火和應急疏散預案演練（每半年至少一次）。可燃氣體或液體的庫房盡量遠離車間，并遠離火源和熱源，電氣線路和設備應符合GB50058爆炸危險環(huán)境電力裝置設計規(guī)范 的規(guī)定。需要冷藏的可燃液體應存放在防爆（無火花）的冰箱中。輸送可燃氣體或液體的管道應安裝緊急關閉閥。車間配置的滅火器應符合 GB 50140建筑滅火器配置設計規(guī)23 范的有關規(guī)定。事故報告企業(yè)應制定車間內生物安全事件、傷害、事故、職業(yè)相關疾 病及潛在危險的管理規(guī)定，符合國家和地方對事故報告的規(guī)定要求。所有的事故報告應形成書面文件，提交企業(yè)生物安全委員會 評審，并存檔。適用時，報告應包括事實的詳細描述、原因分析、影 響范圍、后果評估、采取的措施、所采取措施有效性的追蹤、預防類 似事件發(fā)生的建議及改進措施等。車間內任何人員不得