中獸藥開(kāi)發(fā)的思路及其標(biāo)準(zhǔn)的制定

1、中獸藥開(kāi)發(fā)思緒及其標(biāo)準(zhǔn)制訂 黃璐琦中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院1中獸藥開(kāi)發(fā)的思路及其標(biāo)準(zhǔn)的制定第1頁(yè)中獸藥概況 中獸藥開(kāi)發(fā)思緒 中獸藥標(biāo)準(zhǔn)制訂中獸藥分子判定質(zhì)量控制模式2中獸藥開(kāi)發(fā)的思路及其標(biāo)準(zhǔn)的制定第2頁(yè)中獸藥概況3中獸藥開(kāi)發(fā)的思路及其標(biāo)準(zhǔn)的制定第3頁(yè)司牧安驥集記載：“昔神農(nóng)皇帝，創(chuàng)置藥草八百余種，流傳人間，救療馬病?！边@即使是一個(gè)傳說(shuō)，但也反應(yīng)出我國(guó)古代便認(rèn)為獸藥一樣起源于“嘗百草”神農(nóng)，與人藥同源。我國(guó)最早藥品是以植物為主，所以后世相關(guān)著作便叫“本草”。另外，后世所出現(xiàn)本草學(xué)也為人畜所通用。李時(shí)珍本草綱目，喻氏弟兄元亨療馬集相繼出現(xiàn)，代表了獸醫(yī)學(xué)發(fā)展水平。 4中獸藥開(kāi)發(fā)的思路及其標(biāo)準(zhǔn)的制定第4頁(yè)系統(tǒng)闡

2、述了自古以來(lái)中獸醫(yī)基本理論，中獸醫(yī)慣用藥品234種，常見(jiàn)疾病和處方246種。5中獸藥開(kāi)發(fā)的思路及其標(biāo)準(zhǔn)的制定第5頁(yè)中獸藥應(yīng)用現(xiàn)實(shí)狀況從大家畜（牛馬）為主轉(zhuǎn)向中、小畜禽（豬、羊、禽等）以及鳥(niǎo)獸魚(yú)蟲(chóng)等特種經(jīng)濟(jì)動(dòng)物；從個(gè)體治療為主轉(zhuǎn)向群體或集約化防治；從防治結(jié)合為主轉(zhuǎn)向以防為主；從防治疾病為主轉(zhuǎn)向既要防治疾病又要提升生產(chǎn)性能等。 6中獸藥開(kāi)發(fā)的思路及其標(biāo)準(zhǔn)的制定第6頁(yè)伴隨這些轉(zhuǎn)變和畜禽養(yǎng)殖業(yè)日益興旺，中獸藥從應(yīng)用深度和廣度兩方面又重新得到了擴(kuò)展。獸藥行業(yè)是養(yǎng)殖業(yè)服務(wù)行業(yè)，當(dāng)前國(guó)內(nèi)中獸藥占獸藥市場(chǎng)份額僅20%左右。據(jù)行業(yè)統(tǒng)計(jì)表明：國(guó)內(nèi)每年禽用獸藥交易額在180多億元左右，豬用獸藥交易額在25億元左右，

3、再加上草食家畜、漁業(yè)等獸藥累計(jì)為200250億元人民幣，由此可見(jiàn)獸藥行業(yè)市場(chǎng)容量非常大。 7中獸藥開(kāi)發(fā)的思路及其標(biāo)準(zhǔn)的制定第7頁(yè)我國(guó)中獸醫(yī)藥行業(yè)現(xiàn)實(shí)狀況現(xiàn)有2586獸藥生產(chǎn)廠家中，有2000多家生產(chǎn)各種中獸藥制劑4000余種。而現(xiàn)有大部分國(guó)營(yíng)獸藥廠受資金、人才等原因限制，技術(shù)設(shè)備更新遲緩，產(chǎn)品老化，不能適應(yīng)現(xiàn)有市場(chǎng)需求，面臨關(guān)停并轉(zhuǎn)或勉強(qiáng)維持局面。依據(jù)農(nóng)業(yè)部要求，年國(guó)內(nèi)獸藥廠將由現(xiàn)在2586家按5:1百分比縮減，都必須經(jīng)過(guò)GMP認(rèn)證。8中獸藥開(kāi)發(fā)的思路及其標(biāo)準(zhǔn)的制定第8頁(yè)中獸藥開(kāi)發(fā)和研究現(xiàn)實(shí)狀況 經(jīng)過(guò)多年年臨床實(shí)踐證實(shí),利用天然中草藥防治病毒性疾病取得了豐富經(jīng)驗(yàn)：黃芩、黃柏和柴胡對(duì)肝炎病毒有很

4、好抑制作用。金銀花、連翹和板藍(lán)根對(duì)流行性感冒病毒有效。天花粉、淫羊藿、紫花地丁和甘草對(duì)艾滋病毒有抑制作用。板蘭根和大黃對(duì)呼吸道合胞疹病毒有較強(qiáng)抑制作用。9中獸藥開(kāi)發(fā)的思路及其標(biāo)準(zhǔn)的制定第9頁(yè)近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外研究者已從中藥中篩選出了大量有效成份，其中有很多已被開(kāi)發(fā)應(yīng)用到獸醫(yī)臨床：人參所含皂苷類物質(zhì)，對(duì)馬立克病毒有抑制作用。連翹提取物金絲桃素對(duì)流感病毒含有抑制作用。黃芪中黃芪多糖對(duì)流感病毒、人皰疹病毒、新城疫病毒和傳染性支氣管炎病毒等都含有抑制作用。10中獸藥開(kāi)發(fā)的思路及其標(biāo)準(zhǔn)的制定第10頁(yè)中藥渣以及一些非藥用部位中含有許多有用成份，對(duì)獸醫(yī)疾病防治有很大潛在作用。五味子醇提殘?jiān)泻忻庖咴鰪?qiáng)作用粗多

5、糖和苯丙素類木脂素等，提取總苷后三七藥渣中含有50%三七多糖，提取苷草酸后甘草渣中含有7.89%甘草多糖，小柴胡顆粒中黃苓藥材提取后藥渣中含有70.3%黃苓苷。11中獸藥開(kāi)發(fā)的思路及其標(biāo)準(zhǔn)的制定第11頁(yè)中獸醫(yī)藥在無(wú)公害養(yǎng)殖，參加國(guó)際市場(chǎng)畜產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)中優(yōu)勢(shì) 中藥本身優(yōu)勢(shì)與畜禽健康養(yǎng)殖 中藥含有多方位調(diào)整和治療作用，可提升動(dòng)物機(jī)體免疫力和抗應(yīng)激能力。在休藥期用中獸藥替換西藥防治疫病，中長(zhǎng)久使用含有低毒副作用，可有效降低體內(nèi)藥品殘留，同時(shí)還能促進(jìn)生產(chǎn)性能發(fā)揮，從而滿足日益嚴(yán)格食品安全需要。 中獸醫(yī)藥參加畜禽防疫大有可為 12中獸藥開(kāi)發(fā)的思路及其標(biāo)準(zhǔn)的制定第12頁(yè)當(dāng)前我國(guó)獸藥研究開(kāi)發(fā)能力弱、產(chǎn)品科技含量

6、低。新獸藥研究與開(kāi)發(fā)主要以仿制為主，這將嚴(yán)重制約著獸藥行業(yè)發(fā)展，尤其是在加入WTO后，我國(guó)大部分一、二類獸藥因?yàn)榘ㄖR(shí)產(chǎn)權(quán)問(wèn)題，難以再生產(chǎn)。所以開(kāi)發(fā)創(chuàng)新我國(guó)自有特色知識(shí)產(chǎn)權(quán)新獸藥已成當(dāng)務(wù)之急。 中藥非藥用部位和藥渣開(kāi)發(fā)利用是中獸藥行業(yè)資源化利用低碳經(jīng)濟(jì)模式。13中獸藥開(kāi)發(fā)的思路及其標(biāo)準(zhǔn)的制定第13頁(yè)中獸藥開(kāi)發(fā)思緒 14中獸藥開(kāi)發(fā)的思路及其標(biāo)準(zhǔn)的制定第14頁(yè)中獸藥開(kāi)發(fā)思緒 我國(guó)動(dòng)物性食品生產(chǎn)和消費(fèi)將進(jìn)入全方面提升階段,即:動(dòng)物性食品品質(zhì)提升,獸藥殘留嚴(yán)格控制,獸藥對(duì)環(huán)境和生態(tài)影響等, 市場(chǎng)將展現(xiàn)對(duì)安全、高效、低毒天然藥品和動(dòng)物專用藥品高度需求。所以，弘揚(yáng)含有民族特色傳統(tǒng)中獸醫(yī)學(xué)，開(kāi)發(fā)含有獨(dú)立知

7、識(shí)產(chǎn)權(quán)新中獸藥，含有遼闊前景。 15中獸藥開(kāi)發(fā)的思路及其標(biāo)準(zhǔn)的制定第15頁(yè)中獸藥開(kāi)發(fā)思緒中獸藥研發(fā)重點(diǎn)應(yīng)放在組方、有效成份或部位提取分離、劑型改進(jìn)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂和藥效、安全性評(píng)價(jià)上，為中獸藥推廣應(yīng)用提供理論和實(shí)踐基礎(chǔ)。 16中獸藥開(kāi)發(fā)的思路及其標(biāo)準(zhǔn)的制定第16頁(yè)首先，從立項(xiàng)方面來(lái)說(shuō)1中獸藥研發(fā)以抗微生物藥和抗寄生蟲(chóng)藥為主, 加強(qiáng)抗病毒藥、替換抗生素抗菌促生長(zhǎng)飼料添加劑、綠色獸藥攻關(guān)研究。2防治對(duì)象立足畜禽等食品動(dòng)物, 加強(qiáng)水產(chǎn)養(yǎng)殖類、寵物和特種經(jīng)濟(jì)動(dòng)物群用藥開(kāi)發(fā)。3基于中獸醫(yī)強(qiáng)調(diào)整體觀念和辯證論治思想，繼續(xù)免疫調(diào)整劑和免疫增強(qiáng)劑方面中獸藥研發(fā)。17中獸藥開(kāi)發(fā)的思路及其標(biāo)準(zhǔn)的制定第17頁(yè)其次，中

8、獸藥研發(fā)應(yīng)重視新技術(shù)和新劑型應(yīng)用 1將制劑新工藝引入中獸藥加工中超微細(xì)粉末化技術(shù)用于中獸藥粉碎，使藥材成份溶出和起效愈加快速完全，提升生物利用度；超聲波提取有效成份省時(shí)、低溫、提取率高；超臨界流體萃取技術(shù)(sFE)效率高、速度快、選擇性好，沒(méi)有溶劑殘留而且適于熱敏物質(zhì)；以超濾為代表膜分離技術(shù)高效、低耗，使用范圍廣，易于操作控制；噴霧干燥、冷凍干燥等濃縮技術(shù)改變了傳統(tǒng)中藥制劑形象。伴隨制粒、包衣、固體分散物、-環(huán)糊精包合物、微型包囊技術(shù)等制劑新工藝引入必將極大改進(jìn)中獸藥加工技術(shù)水平。18中獸藥開(kāi)發(fā)的思路及其標(biāo)準(zhǔn)的制定第18頁(yè)2對(duì)劑型進(jìn)行改進(jìn)和創(chuàng)新在中華人民共和國(guó)獸藥典(版)中收載成方制劑192種

9、。針對(duì)不一樣動(dòng)物種類疾病治療需要,科學(xué)地、配套性地開(kāi)發(fā)針對(duì)性強(qiáng)、使用方便新劑型,如牛羊用驅(qū)蟲(chóng)澆潑劑、微乳劑、大丸劑;促生長(zhǎng)埋植劑;奶牛用抗菌乳房注射劑、乳頭擦劑、腔道栓劑;仔豬用凝膠劑(舔劑)、滴劑; 鴿子用丸劑;水產(chǎn)用微囊劑,泡騰、膨化劑等?？扇苄苑蹌?、膠囊劑、膜劑(包含透皮制劑等)、噴霧劑(包含氣霧劑)、控釋制劑、緩釋劑和靶向藥品制劑等將為中獸藥新藥研究開(kāi)發(fā)帶來(lái)新方向。19中獸藥開(kāi)發(fā)的思路及其標(biāo)準(zhǔn)的制定第19頁(yè)中獸藥標(biāo)準(zhǔn)制訂中獸藥質(zhì)量控制模式是指獸用中草藥品質(zhì)評(píng)價(jià)方法及其標(biāo)準(zhǔn)。中獸藥和人類所用藥材一樣應(yīng)該包含藥材、炮制加工后飲片、各種中成藥。20中獸藥開(kāi)發(fā)的思路及其標(biāo)準(zhǔn)的制定第20頁(yè)基源判

10、定：應(yīng)用分類學(xué)方法將各種植（動(dòng)）物藥起源判定清楚，是中獸藥質(zhì)量控制工作基礎(chǔ)。但這一方法和標(biāo)準(zhǔn)一直采取基于模式種概念經(jīng)典形態(tài)分類，含有較大不足和片面性，對(duì)于近緣種，易混同品種判定尤為棘手。 21中獸藥開(kāi)發(fā)的思路及其標(biāo)準(zhǔn)的制定第21頁(yè)性狀判定：以感觀方式判別中獸藥外觀形態(tài)，色澤，質(zhì)地，斷面特征和氣味等特征，是對(duì)長(zhǎng)久實(shí)踐積累中獸藥判定經(jīng)驗(yàn)總結(jié)。這種質(zhì)量控制方式雖簡(jiǎn)便，快速，有效，但主觀性強(qiáng)，結(jié)果準(zhǔn)確性主要取決于判定者經(jīng)驗(yàn)，對(duì)極易混同, 破碎，粉末和腐爛等藥材和飲片判別往往難以適從。 22中獸藥開(kāi)發(fā)的思路及其標(biāo)準(zhǔn)的制定第22頁(yè)顯微判定：利用解剖學(xué)知識(shí)并借助顯微鏡對(duì)中獸藥組織結(jié)構(gòu)，細(xì)胞形狀以及內(nèi)含物，表

11、面從屬物等特征進(jìn)行描繪，對(duì)于單憑外觀性狀難以識(shí)別、多起源、破碎、粉末藥材和飲片等判定應(yīng)用價(jià)值較高。 23中獸藥開(kāi)發(fā)的思路及其標(biāo)準(zhǔn)的制定第23頁(yè)理化判定：利用物理或化學(xué)方法,對(duì)中獸藥中主要化學(xué)成份或有效成份進(jìn)行定性和定量分析，是判定中獸藥真?zhèn)渭捌焚|(zhì)優(yōu)劣有效伎倆。24中獸藥開(kāi)發(fā)的思路及其標(biāo)準(zhǔn)的制定第24頁(yè)定性分析TLC電泳定量分析HPLCGCTLC-ScHPCELC-MS/MS25中獸藥開(kāi)發(fā)的思路及其標(biāo)準(zhǔn)的制定第25頁(yè)香薷藥材薄層色譜圖 1. 百里香酚 2. 江西分宜 3. 江西新祺洲 4. 河北秦皇島 5. 江西南昌6.江西樟樹(shù) 7. 廣西桂林 8. 廣西平南 9. 江蘇徐州 10. 內(nèi)蒙古林西

12、 11. 北京26中獸藥開(kāi)發(fā)的思路及其標(biāo)準(zhǔn)的制定第26頁(yè)黃芩藥材TLC（254nm）圖譜27中獸藥開(kāi)發(fā)的思路及其標(biāo)準(zhǔn)的制定第27頁(yè)HPLC色譜柱：正相、反相檢測(cè)器：UV、ELSD、MS、熒光、視差適合用于：黃酮類、皂甙類、生物堿類、香豆素類等中強(qiáng)極性成份分析GC色譜柱：毛細(xì)管柱、石英柱檢測(cè)器：火焰檢測(cè)器、熱導(dǎo)檢測(cè)器適合用于：揮發(fā)性成份28中獸藥開(kāi)發(fā)的思路及其標(biāo)準(zhǔn)的制定第28頁(yè)TLC-Sc吸附劑：硅膠G、硅膠G254檢測(cè)器：UV-VIS，可用各種顯色劑適合用于：各種有紫外吸收、有熒光、易顯色成份HPCE色譜柱：毛細(xì)管石英柱檢測(cè)器：UV、MS適合用于：中強(qiáng)極性成份、水溶性、大分子成份29中獸藥開(kāi)發(fā)

13、的思路及其標(biāo)準(zhǔn)的制定第29頁(yè)LC-MS/MS適合用于：較復(fù)雜組分定性、定量、結(jié)構(gòu)信息等。30中獸藥開(kāi)發(fā)的思路及其標(biāo)準(zhǔn)的制定第30頁(yè)生物判定：是利用中獸藥對(duì)生物整體或離體組織所起藥理作用，測(cè)定中獸藥效價(jià)或作用強(qiáng)度一個(gè)方法。31中獸藥開(kāi)發(fā)的思路及其標(biāo)準(zhǔn)的制定第31頁(yè)中獸藥標(biāo)準(zhǔn)制訂32中獸藥開(kāi)發(fā)的思路及其標(biāo)準(zhǔn)的制定第32頁(yè)中獸藥指紋圖譜質(zhì)量控制模式 中獸藥療效實(shí)質(zhì)上是中藥內(nèi)各種化學(xué)成份協(xié)同作用結(jié)果。僅以中獸藥中一，二個(gè)“有效成份”作為定量指標(biāo)，不能從整體上反應(yīng)中藥內(nèi)在質(zhì)量，不符合中醫(yī)整體觀念。建立從整體上綜合評(píng)價(jià)中獸藥質(zhì)量方法很有必要，指紋圖譜是中獸藥質(zhì)量控制發(fā)展方向.33中獸藥開(kāi)發(fā)的思路及其標(biāo)準(zhǔn)的

14、制定第33頁(yè)試管反應(yīng)對(duì)照品TLC對(duì)照藥材TLC色譜指紋圖譜NMR指紋圖譜光譜指紋圖譜質(zhì)譜指紋圖譜X衍射指紋圖譜人工檢索識(shí)別中藥指紋圖譜無(wú)機(jī)微量元素指紋圖譜分子生物技術(shù)指紋圖譜計(jì)算模擬識(shí)別系統(tǒng)中藥指紋圖譜圓二色譜法電化學(xué)指紋圖譜指紋圖譜類型34中獸藥開(kāi)發(fā)的思路及其標(biāo)準(zhǔn)的制定第34頁(yè)化學(xué)指紋圖譜定義中獸藥化學(xué)指紋圖譜是指某種（或某產(chǎn)地）中獸藥材經(jīng)適當(dāng)處理后，采取一定分析伎倆得到能夠標(biāo)示該中獸藥特征色譜或光譜圖譜。35中獸藥開(kāi)發(fā)的思路及其標(biāo)準(zhǔn)的制定第35頁(yè)TLCTLCSHPTLC色譜指紋圖譜HPLCMSGCMSHPLCCESFC色譜指紋圖譜36中獸藥開(kāi)發(fā)的思路及其標(biāo)準(zhǔn)的制定第36頁(yè)指紋圖譜特點(diǎn)含有良

15、好專屬性、特征性經(jīng)過(guò)指紋圖譜特征性，能夠有效判別樣品真?zhèn)位虍a(chǎn)地。經(jīng)過(guò)指紋圖譜主要特征峰面積或百分比制訂能有效控制產(chǎn)品質(zhì)量，確保產(chǎn)品質(zhì)量相對(duì)穩(wěn)定性。含有“共性”和“個(gè)性”含有整體性和含糊性37中獸藥開(kāi)發(fā)的思路及其標(biāo)準(zhǔn)的制定第37頁(yè)指紋圖譜構(gòu)建程序研究構(gòu)建指紋圖譜五個(gè)過(guò)程：建立（development，或叫制備）分析（analysis）比較（comparison）評(píng)價(jià)（evaluation）校驗(yàn)（verification）38中獸藥開(kāi)發(fā)的思路及其標(biāo)準(zhǔn)的制定第38頁(yè)檢測(cè)方法 穩(wěn)定性試驗(yàn)：主要考查供試品穩(wěn)定性。精密度試驗(yàn)：主要考查儀器精密度。取同一供試品，連續(xù)進(jìn)樣5次以上，考查色譜峰相對(duì)保留時(shí)間、峰面

16、積比值一致性。RSD不得大于3。重現(xiàn)性試驗(yàn)：主要考查試驗(yàn)方法重現(xiàn)性。取同一批號(hào)供試品5份以上，按照供試品制備和檢測(cè)方法制備供試品并進(jìn)行檢測(cè)，考查色譜峰相對(duì)保留時(shí)間、峰面積比值一致性。39中獸藥開(kāi)發(fā)的思路及其標(biāo)準(zhǔn)的制定第39頁(yè)山楂指紋圖譜測(cè)定河北興隆河南嵩縣河南林縣山西絳縣40中獸藥開(kāi)發(fā)的思路及其標(biāo)準(zhǔn)的制定第40頁(yè)幾個(gè)中獸藥高效液相指紋圖譜防風(fēng)黃芩香薷41中獸藥開(kāi)發(fā)的思路及其標(biāo)準(zhǔn)的制定第41頁(yè)中獸藥分子判定質(zhì)量控制模式42中獸藥開(kāi)發(fā)的思路及其標(biāo)準(zhǔn)的制定第42頁(yè)許多中獸藥品種存在判定困難問(wèn)題，現(xiàn)存判定方法尚不能處理。DNA分子標(biāo)識(shí)方法逐步成熟，使得中獸藥材以客觀指標(biāo)為依靠當(dāng)代質(zhì)量評(píng)價(jià)方法得到了有益

17、補(bǔ)充。為中獸藥走向國(guó)際市場(chǎng)提供良好技術(shù)保障。并以此為突破口來(lái)處理中藥品種判定中一些難題。43中獸藥開(kāi)發(fā)的思路及其標(biāo)準(zhǔn)的制定第43頁(yè)分子判定中已包括標(biāo)識(shí)種類DNA測(cè)序技術(shù) 序列特異擴(kuò)增區(qū)技術(shù) （SCAR）高特異性PCR技術(shù) 復(fù)雜擴(kuò)增受阻突變體系（MARMS）簡(jiǎn)單重復(fù)序列間區(qū)標(biāo)識(shí)技術(shù)（ISSR）簡(jiǎn)單序列重復(fù)標(biāo)識(shí)技術(shù) （SSR）基因芯片技術(shù) （Gene Chip）DNA生物條形編碼（DNA Barcoding） 44中獸藥開(kāi)發(fā)的思路及其標(biāo)準(zhǔn)的制定第44頁(yè)白芷：用于風(fēng)寒感冒，瘡瘍腫毒。治家畜疥癬。農(nóng)圃便覽中便有“治牛毛焦、不食水草方：白芷、大黃、菜子。共為細(xì)末、用雞子、水酒調(diào)勻灌之”記載。45中獸藥開(kāi)

18、發(fā)的思路及其標(biāo)準(zhǔn)的制定第45頁(yè)Commercial Baizhi were usually be divided into four catagories: Qi Baizhi, Yu Baizhi, Hang Baizhi and Chuan Baizhi Qi BaizhiHang Baizhi46中獸藥開(kāi)發(fā)的思路及其標(biāo)準(zhǔn)的制定第46頁(yè)Source?47中獸藥開(kāi)發(fā)的思路及其標(biāo)準(zhǔn)的制定第47頁(yè) The botanical source of Baizhi was suspected to be A. dahurica Benth. et Hook. f. ex Franch. et Sav. A. formosana Boiss A. porphyrocaulis Nakai et K