抗菌藥物PKPD理論與用藥方案優(yōu)化課件

1、抗菌藥物PK/PD理論與用藥方案優(yōu)化抗菌藥物PK/PD理論與用藥方案優(yōu)化簡 介PK(Pharmacokinetic)：藥代動力學，是定量研究藥物在生物體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄規(guī)律，并運用數(shù)學原理和方法闡述血藥濃度隨時間變化的規(guī)律的一門學科。 機體對藥物的處置過程PD(Pharmacodynamics)：藥物效應動力學，研究藥物對機體的作用及其機制，即在藥物的作用下，機體發(fā)生器官生理功能及細胞代謝活動的變化規(guī)律。 藥物對機體的作用簡 介PK(Pharmacokinetic)：藥代動力0105040203目 錄抗菌藥物藥動學理論簡介抗菌藥物藥效學理論簡介抗菌藥物PK/PD分類依據(jù)各類抗菌藥物PK

2、/PD特點給藥方案優(yōu)化0105040203目 錄抗菌藥物藥動學理論簡介抗菌藥物藥0105040203目 錄抗菌藥物藥動學理論簡介抗菌藥物藥效學理論簡介抗菌藥物PK/PD分類依據(jù)各類抗菌藥物PK/PD特點給藥方案優(yōu)化0105040203目 錄抗菌藥物藥動學理論簡介抗菌藥物藥抗菌藥物藥代動力學簡介distributioneliminationabsorptionmetabolism藥物從給藥部位進入血循環(huán)后，通過各種生理屏障向組織轉(zhuǎn)運過程。藥物主要通過腎臟或經(jīng)肝臟代謝后以原形或代謝物經(jīng)尿液或腸道排出體外的過程。藥物從給藥部位進入血循環(huán)的過程。藥物進入機體后，經(jīng)酶轉(zhuǎn)化變成代謝產(chǎn)物的過程。PK吸收分布

3、代謝排泄抗菌藥物藥代動力學簡介distributionelimina影響因素相關(guān)PK參數(shù)藥物解離度脂溶性胃排空時間腸蠕動功能血流量首過效應其他生物利用度達峰時間(Tmax)血藥峰濃度(Cmax)吸 收影響因素相關(guān)PK參數(shù)藥物解離度生物利用度吸 收吸 收濃度依賴性抗菌藥物吸收越快、越完全，藥物峰濃度越高，治療作用越強。藥物聯(lián)用會影響胃腸道的吸收。進食可使口服四環(huán)素類、利福平和異煙肼等的吸收減少?？诜Z酮類、四環(huán)素類含AI3+、Ca2+、Fe2+等陽離子藥物形成難溶性螯合物，吸收減少吸 收濃度依賴性抗菌藥物吸收越快、越完全，藥物峰濃度越藥物的組織穿透力相關(guān)PK參數(shù)藥物的脂溶性相對分子質(zhì)量分子結(jié)構(gòu)

4、血清蛋白結(jié)合率表觀分布容積(Vd)蛋白結(jié)合率(PB)分 布藥物的組織穿透力相關(guān)PK參數(shù)藥物的脂溶性表觀分布容積(Vd)分 布Vd反映了藥物分布的廣泛程度或與組織中大分子的結(jié)合程度Vd內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、糖肽類、多黏菌素、氟康唑。不易通過脂質(zhì)細胞膜，主要分布于血液與體液中，其Vd一般較小。親水性抗菌藥物喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素和替加環(huán)素。主要分布于脂肪組織，容易透過細胞膜進入細胞內(nèi)。親脂性抗菌藥物123利奈唑胺屬于中度親脂性抗菌藥物分 布Vd反映了藥物分布的廣泛程度或與組織中大分子的結(jié)分 布分 布肝微粒體細胞色素P450酶(CYP450)系統(tǒng)促進藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶(即肝藥酶)。因遺傳多

5、態(tài)性和其他影響因素(如年齡、疾病、營養(yǎng)),酶水平或活性的個體差異較大。經(jīng)其代謝的抗菌藥物：紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類、酮康唑、氟康唑、咪康唑、伊曲康唑、環(huán)丙沙星及異煙肼等。代 謝酶的誘導藥物：苯巴比妥、水合氯醛、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、螺內(nèi)酯等酶的抑制藥物：氯霉素、西咪替丁、異煙肼、紅霉素、甲硝唑、胺碘酮等肝微粒體細胞色素P450酶(CYP450)系統(tǒng)促進藥物生物轉(zhuǎn)藥物的排泄途徑大多數(shù)抗菌藥物主要經(jīng)腎臟排泄，部分抗菌藥物通過肝腎雙通道排泄。腎臟疾病時因腎小球濾過或腎小管功能受損，影響抗菌藥物的消除。肝臟疾病也可減弱對藥物的代謝或排泄。排 泄與代謝和排泄有關(guān)的參數(shù)主要有消除半衰期(T1/2)和清除率

6、。藥物的排泄途徑大多數(shù)抗菌藥物主要經(jīng)腎臟排泄，部分抗菌藥物通過排 泄排 泄0105040203目 錄抗菌藥物藥動學理論簡介抗菌藥物藥效學理論簡介抗菌藥物PK/PD分類依據(jù)各類抗菌藥物PK/PD特點給藥方案優(yōu)化0105040203目 錄抗菌藥物藥動學理論簡介抗菌藥物藥 01 02 03 04 05 06最低抑菌濃度（MIC）：體外培養(yǎng)基中可抑制細菌生長所需的最低抗菌藥物濃度最低殺菌濃度（MBC）：可殺死99.9%病原菌所需的最低藥物濃度。MBC與MIC值相近時，說明該藥可能為殺菌劑。防耐藥突變濃度（MPC）：防止耐藥突變菌株被選擇性富集擴增所需的最低抗菌藥物濃度。耐藥突變選擇窗（MSW）：細菌M

7、PC與MIC之間的濃度范圍。此范圍內(nèi)，耐藥突變菌株更容易被選擇性富集。即使抑制了敏感菌的生長，臨床治療可能成功，但也可能導致細菌耐藥突變?？股睾笮≒AE）：抗菌藥物與細菌短暫接觸后，細菌受到非致死性損傷，當藥物清除后，細菌生長仍持續(xù)受到抑制的效應。殺菌曲線：抗菌藥物的時效曲線。反映藥物濃度與殺菌能力的關(guān)系。濃度依賴性藥物，較高濃度范圍內(nèi)，濃度,殺菌能力；非濃度依賴性藥物，濃度達到閾值（約4-5倍MIC），再增加濃度，殺菌能力出現(xiàn)飽和。藥 效 學 01 02 03 04 05 06最低抑菌濃度藥 效 學藥 效 學0105040203目 錄抗菌藥物藥動學理論簡介抗菌藥物藥效學理論簡介抗菌藥物

8、PK/PD分類依據(jù)各類抗菌藥物PK/PD特點給藥方案優(yōu)化0105040203目 錄抗菌藥物藥動學理論簡介抗菌藥物藥抗菌藥物PK/PD分類01濃度依賴性氨基糖苷類、氟喹諾酮類、達托霉素、多黏菌素、硝基咪唑類等對致病菌的殺菌效應和臨床療效取決于Cmax，而與作用時間關(guān)系不密切。即血藥Cmax越高，清除致病菌的作用越迅速、越強。提高此類抗菌藥物療效的策略主要是提高血藥Cmax，一般推薦日劑量單次給藥方案對于治療窗較窄的藥物需注意不能使藥物濃度超過最低毒性劑量?？咕幬颬K/PD分類01濃度依賴性氨基糖苷類、氟喹諾酮類、抗菌藥物PK/PD分類02時間依賴性大多數(shù)PAE或T1/2較短的內(nèi)酰胺類、林可霉素

9、、部分大環(huán)內(nèi)酯類藥物等屬于此類。藥物的抗菌效應與臨床療效主要與藥物和細菌接觸時間密切相關(guān)，而與濃度升高關(guān)系不密切，血藥濃度高于致病菌MIC的45倍以上時，其殺菌效能幾乎達到飽和狀態(tài)，繼續(xù)增加血藥濃度，其殺菌效應不再增加。以提高%TMIC來增加臨床療效，一般推薦日劑量分多次給藥和(或)延長滴注時間的給藥方案。延長滴注時間優(yōu)化內(nèi)酰胺類的給藥方案需要關(guān)注抗菌藥物在輸液中的穩(wěn)定性，對于不穩(wěn)定的時間依賴性抗菌藥物可以考慮增加給藥頻次。抗菌藥物PK/PD分類02時間依賴性大多數(shù)PAE或T1/2抗菌藥物PK/PD分類03時間依賴性且抗菌作用時間長替加環(huán)素、利奈唑胺、阿奇霉素、四環(huán)素類、糖肽類等。屬為時間依賴

10、性，但由于PAE或T1/2較長，使其抗菌作用持續(xù)時間延長。評估此類藥物的PK/PD指數(shù)主要為AUC024/MIC。一般推薦日劑量分2次給藥方案?？咕幬颬K/PD分類03時間依賴性且抗菌作用時間長替加環(huán)素0105040203目 錄抗菌藥物藥動學理論簡介抗菌藥物藥效學理論簡介抗菌藥物PK/PD分類依據(jù)各類抗菌藥物PK/PD特點給藥方案優(yōu)化0105040203目 錄抗菌藥物藥動學理論簡介抗菌藥物藥抗菌藥物PKPD理論與用藥方案優(yōu)化課件-內(nèi)酰胺類-內(nèi)酰胺類慶大霉素、妥布霉素等天然氨基糖苷類和阿米卡星、異帕米星等半合成氨基糖苷類濃度依賴性。PAE較長，約為0.57.5 h。預測療效的PK/PD指標主要

11、為Cmax/MIC考慮到這類藥物的PK/PD特點和耳腎對氨基糖苷類藥物的攝取具有飽和性，推薦的給藥方式多為每日劑量一次給予，在獲得抗菌作用所需的較高Cmax，同時又可減少毒性。氨基糖苷類慶大霉素、妥布霉素等天然氨基糖苷類和阿米卡星、異帕米星等半合分子結(jié)構(gòu)中具有1416碳內(nèi)酯環(huán)的抗菌藥物的總稱。第一代：紅霉素及其酯類衍生物；第二代：阿奇霉素、克拉霉素等；第三代：泰利霉素和喹紅霉素。屬于時間依賴性。因藥物不同，PAE不同。以紅霉素為代表的部分大環(huán)內(nèi)酯類藥物屬于短PAE，且T1/2短的時間依賴性，%TMIC為預測療效的PK/PD指數(shù)。這類藥物通常需要每日多次給藥；而克拉霉素及阿奇霉素具有長PAE和長

12、T1/2，一般每日一次給藥。大環(huán)內(nèi)酯類分子結(jié)構(gòu)中具有1416碳內(nèi)酯環(huán)的抗菌藥物的總稱。大環(huán)內(nèi)酯類喹諾酮類喹諾酮類四環(huán)素、多西環(huán)素和米諾環(huán)素?？焖僖志膹V譜抗菌藥物，通過抑制肽鏈延長和蛋白質(zhì)合成發(fā)揮抗菌作用。米諾環(huán)素對包括產(chǎn)超廣譜內(nèi)酰胺酶(ESBL)腸桿菌科細菌和碳青霉烯類耐藥鮑曼不動桿菌在內(nèi)的MDR革蘭陰性菌具一定的抗菌活性，對銅綠假單胞菌無抗菌作用。多西環(huán)素與米諾環(huán)素的抗菌特點類似。長PAE的時間依賴性藥物，PK/PD參數(shù)是AUC024/MIC。口服米諾環(huán)素或靜脈滴注多西環(huán)素可與其他藥物聯(lián)用治療MRSA和MDR菌，特別是鮑曼不動桿菌引起的呼吸道感染。四環(huán)素類四環(huán)素、多西環(huán)素和米諾環(huán)素。四環(huán)素

13、類替加環(huán)素，抑菌劑，米諾環(huán)素的衍生物，是首個甘氨酰環(huán)類抗菌藥物。對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌和非典型病原體均具有抗菌活性，尤其對多耐藥革蘭陰性菌包括產(chǎn)ESBL的腸桿菌科細菌和碳青霉烯類耐藥的鮑曼不動桿菌具有良好的抗菌活性。對銅綠假單胞菌和變形菌屬細菌無抗菌活性。時間依賴性抗菌藥物，具有較長的PAE。說明書用法推薦首劑100 mg，之后50 mg/12 h。甘氨酰環(huán)素類替加環(huán)素，抑菌劑，米諾環(huán)素的衍生物，是首個甘氨酰環(huán)類抗菌藥物唑烷酮類唑烷酮類萬古霉素、去甲萬古霉素和替考拉寧。通過抑制細胞壁合成發(fā)揮抗菌作用。主要用于革蘭陽性菌，尤其是MRSA引起的各種感染。具有長PAE的時間依賴性殺菌劑，其

14、PK/PD評價指數(shù)為AUC024/MIC。萬古霉素血藥谷濃度監(jiān)測是指導劑量調(diào)整的最關(guān)鍵與常用的方法。糖肽類萬古霉素、去甲萬古霉素和替考拉寧。糖肽類達托霉素達托霉素多黏菌素多黏菌素0105040203目 錄抗菌藥物藥動學理論簡介抗菌藥物藥效學理論簡介抗菌藥物PK/PD分類依據(jù)各類抗菌藥物PK/PD特點給藥方案優(yōu)化0105040203目 錄抗菌藥物藥動學理論簡介抗菌藥物藥給藥方案優(yōu)化按常見致病菌與耐藥特點選擇藥物0102選擇組織分布濃度較高的抗菌藥物03根據(jù)藥物PK/PD特點優(yōu)化給藥方案04必要時局部用藥增加感染部位濃度給藥方案優(yōu)化按常見致病菌與耐藥特點選擇藥物0102選擇組織分細菌性下呼吸道感染

15、我國CAP常見病原體：肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌、肺炎支原體、嗜肺軍團菌等我國HAP常見病原體：鮑曼不動桿菌、腸桿菌科細菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌等、非典型病原體、真菌肺炎鏈球菌、肺炎支原體對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥率高HAP中腸桿菌科細菌產(chǎn)ESBL的比例很高耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌(CRE)，且分離率逐年增加非發(fā)酵菌(鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌)對碳青霉烯類的耐藥率居高不下常見致病菌與耐藥特點細菌性下呼吸道感染我國CAP常見病原體：肺炎鏈球菌、流感嗜血細菌性下呼吸道感染(1)肺炎鏈球菌：青霉素(MIC2 mg/L)、第一二代頭孢菌素；青霉素不敏感菌株可選用頭孢曲松、頭

16、孢噻肟、呼吸喹諾酮類，不推薦使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物。(2)肺炎支原體：推薦四環(huán)素類和喹諾酮類等藥物。大環(huán)內(nèi)酯類不推薦首選，如使用時應參照當?shù)厮幟粼囼灲Y(jié)果。(3)金黃色葡萄球菌：甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)可用頭孢唑啉或苯唑西林等；MRSA可選用利奈唑胺、萬古霉素及替考拉寧等藥物。(4)腸桿菌科細菌：不產(chǎn)ESBL的細菌首選第三代頭孢菌素；產(chǎn)ESBL的細菌可選碳青霉烯類、哌拉西林/他唑巴坦等酶抑制劑合劑，或敏感的非典型內(nèi)酰胺類藥物(如拉氧頭孢、氟氧頭孢等)；CRE則選用以多黏菌素或替加環(huán)素為基礎的聯(lián)合用藥，對碳青霉烯類低度耐藥時(MIC為48 mg/L)也可以碳青霉烯類為基礎聯(lián)合其他藥物。(

17、5)鮑曼不動桿菌：通常需要選用下列藥物聯(lián)合治療，如舒巴坦(或頭孢哌酮/舒巴坦、氨芐西林/舒巴坦)、喹諾酮類(環(huán)丙沙星、左氧氟沙星)、阿米卡星、碳青霉烯類(亞胺培南、美羅培南、比阿培南)、多黏菌素類及替加環(huán)素。(6)銅綠假單胞菌：抗假單胞菌屬內(nèi)酰胺類聯(lián)合氨基糖苷類、抗銅綠假單胞菌喹諾酮類或多黏菌素類。常見致病菌與敏感抗菌藥物細菌性下呼吸道感染(1)肺炎鏈球菌：青霉素(MICMIC。當應用替加環(huán)素治療HAP時(MIC1 mg/L)，推薦首劑200 mg，然后100 mg，1次/12 h（說明書推薦用法：首劑100mg，之后50mg，q12h，一般MIC0.5mg/L）根據(jù)藥物PK/PD特點優(yōu)化給藥方案細菌性下呼吸道感染XDR革蘭陰性菌感染推薦應用