帕金森疾病講稿課件

1、帕金森病診斷治療 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 彭 國(guó) 光 帕金森?。≒arkinson disease, PD）又稱震顫麻痹（paralysis agitans，shaking palsy） 中樞神經(jīng)系統(tǒng)漸進(jìn)性變性疾?。?好發(fā)年齡 4070歲之間，發(fā)病高峰在60歲左右， 65歲以上人口的患病率約2%； 病理變化 多巴胺（DA）能神經(jīng)元嚴(yán)重缺失，以黑質(zhì)最明顯； 主要癥狀 靜止性震顫動(dòng)作遲緩 肌張力增高、姿勢(shì)不穩(wěn) 病 因 PD的病因目前尚不完全清楚； 流行病學(xué)研究認(rèn)為最重要的致病原因： 環(huán)境因素 基因遺傳 年齡老化 2. 基因遺傳 約5%10%PD患者有常染色體顯性遺傳形式的家族史，尤其是發(fā)

2、病年齡比較年輕的患者，表現(xiàn)出遺傳易患性； 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)至少一部分家族性PD是單基因控制的遺傳性疾病，并發(fā)現(xiàn)有4q2123的-synuclein和6q2527的Parkin基因發(fā)生突變。但是在散發(fā)的PD患者中基因因素并沒有起到主要的作用； 因此目前認(rèn)為，PD可能是由于多種基因突變間相互作用和/或基因突變加上環(huán)境毒素共同作用所致； 臨 床 表 現(xiàn) PD患者出現(xiàn)臨床癥狀的年齡平均約55歲，男多于女； PD起病隱襲，早期無特征性癥狀和體征，很難察覺往往被忽視，病情逐漸進(jìn)展； 在病理證實(shí)的PD中約3/4的患者是單側(cè)起??； 其臨床表現(xiàn)可分為主要癥狀和次要癥狀；主要癥狀 次要癥狀運(yùn)動(dòng)癥狀 非運(yùn)動(dòng)癥狀靜止性震顫

3、精神癥狀肌強(qiáng)直 語言障礙運(yùn)動(dòng)遲緩 認(rèn)知功能障礙姿勢(shì)障礙 自主神經(jīng)功能障礙 一、主要癥狀 1震顫： 63%的患者首發(fā)癥狀是震顫。震顫多由身體一側(cè)的遠(yuǎn)端(手指或手)開始，經(jīng)數(shù)月或數(shù)年從手逐漸發(fā)展到同側(cè)的下肢，再擴(kuò)展到對(duì)側(cè)的肢體，或者下頜、唇和舌。3運(yùn)動(dòng)遲緩： 有不同程度主動(dòng)運(yùn)動(dòng)減慢和隨意運(yùn)動(dòng)減少，其程度不同通常分別稱為運(yùn)動(dòng)遲緩、運(yùn)動(dòng)減少和運(yùn)動(dòng)不能。 表現(xiàn)為啟動(dòng)動(dòng)作困難，行走時(shí)兩臂的擺動(dòng)減少，伴隨動(dòng)作減少。小寫癥日常生活不能自理慌張步態(tài)面具臉吞咽困難，流口水1精神癥狀： 許多PD患者中，精神癥狀可以表現(xiàn)為抑郁、焦慮、幻覺、精神??； 幻覺常見于老年患者，有癡呆或抑郁的患者，以及有睡眠障礙或病程晚期的患

4、者， 疾病早期通常是多夢(mèng)，精神癥狀不常見， 疾病晚期幻覺變成驚恐、偏執(zhí)、多疑和妄想， 2認(rèn)知功能障礙： PD的認(rèn)知障礙主要表現(xiàn)為保持注意比較困難和記憶減退； 早期患者表現(xiàn)為執(zhí)行能力下降，患者不能計(jì)劃、開始和執(zhí)行任務(wù)，癡呆一般是晚期患者的表現(xiàn)； 至少有20%的患者出現(xiàn)癡呆， PD癡呆具有皮質(zhì)下癡呆和皮質(zhì)性癡呆的特性， 癡呆多見于老年發(fā)病的患者，青年起病的較少出現(xiàn)，有運(yùn)動(dòng)徐緩和肌強(qiáng)直癥狀的患者常見認(rèn)知功能下降，有震顫癥狀者較少見； 3睡眠障礙： 震顫或肌強(qiáng)直癥狀使67%的PD患者入睡困難，肌張力障礙癥狀使患者清晨從睡眠中早醒，患者醒后難以再入睡； 88%的患者持續(xù)睡眠困難， 睡眠障礙隨疾病的進(jìn)展而

5、加重； 4植物神經(jīng)功能障礙： PD患者可有植物神經(jīng)功能障礙的表現(xiàn)； 早期可因副交感神經(jīng)調(diào)節(jié)障礙出現(xiàn)心血管反射異常，但臨床通常無癥狀； 少數(shù)可有直立性低血壓，于站位或行走時(shí)感到無力、頭昏或出現(xiàn)昏厥； 5語言障礙 ： 約1/2 PD患者有語言障礙，表現(xiàn)為說話猶豫不決，重復(fù)語言，語言困難； PD患者還可出現(xiàn)許多其它癥狀，例如泌尿道癥狀、眼球掃視和跟隨運(yùn)動(dòng)異常等；Koller 1992年提出的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)和排除診斷標(biāo)準(zhǔn) PD診斷標(biāo)準(zhǔn) PD三個(gè)主要運(yùn)動(dòng)癥狀中至少有兩個(gè)存在一年以上 靜止性或姿勢(shì)性震顫 運(yùn)動(dòng)徐緩 肌強(qiáng)直 左旋多巴治療反應(yīng)（至少1000mg/天，治療1月） 改善程度：中顯著 改善時(shí)間：1年以

6、上 PD排除診斷標(biāo)準(zhǔn) 癥狀突然發(fā)生 自發(fā)緩解的病程 階梯樣進(jìn)展 近年接受精神安定劑治療 接觸過已報(bào)道能引起帕金森綜合征的藥品或毒素 腦炎病史 動(dòng)眼危象 核上性下視或側(cè)視麻痹中國(guó)帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)一、帕金森病診斷 1. 運(yùn)動(dòng)減少：隨意運(yùn)動(dòng)在始動(dòng)時(shí)緩慢，疾病進(jìn)展后，重復(fù)性動(dòng)作的運(yùn)動(dòng)速度及幅度均降低。 2. 至少符合下述一項(xiàng)： 肌肉僵直； 靜止性震顫4-6Hz； 姿勢(shì)不穩(wěn)（非原發(fā)性視覺，前庭功能，腦功能及本體感受功能障礙造成） 3.還需要至少符合下列各項(xiàng)條件中3個(gè)或3個(gè)以上 單側(cè)起病， 靜止性震顫， 逐漸進(jìn)展， 發(fā)病后多為持續(xù)性的不對(duì)稱性受累， 對(duì)左旋多巴的治療反應(yīng)非常好， 左旋多巴導(dǎo)致的嚴(yán)重的異動(dòng)癥

7、， 左旋多巴的治療效果持續(xù)5年或5年以上， 臨床病程10年或10年以上 早期即有嚴(yán)重的自主神經(jīng)受累， 早期即有嚴(yán)重的癡呆，伴有記憶力，語言和執(zhí)行障礙， 錐體束征陽性， 用大劑量左旋多巴治療無效（除外吸收障礙）， 早期出現(xiàn)摔倒， 軀體僵直重于肢體僵直,2. 繼發(fā)帕金森癥 反復(fù)的腦卒中發(fā)作史，伴帕金森特征的階梯狀進(jìn)展， 反復(fù)的腦損傷史， 確切的腦炎病史， 在癥狀出現(xiàn)時(shí)，應(yīng)用精神抑制藥物， 1個(gè)以上的親屬患病， CT掃描可見顱內(nèi)腫瘤或交通性腦積水， 接受過MPTP（一種阿片類鎮(zhèn)痛劑的衍生物，對(duì)黑質(zhì)細(xì)胞有特異性毒性）可能的特發(fā)性帕金森病 標(biāo)準(zhǔn)A 2/4, (二條中必須有一條是運(yùn)動(dòng)減少或靜止性震顫) 標(biāo)

8、準(zhǔn)B 不符合 & 標(biāo)準(zhǔn)C 符合很可能的特發(fā)性帕金森病 標(biāo)準(zhǔn)A 3/4, (三條中必須有一條是運(yùn)動(dòng)減少或靜止性震顫) 標(biāo)準(zhǔn)B 不符合 & 標(biāo)準(zhǔn)C 符合肯定的特發(fā)性帕金森病 符合帕金森病組織病理學(xué)所見帕金森病病理診斷標(biāo)準(zhǔn) 多巴胺能神經(jīng)元減少 (50%)和黑質(zhì)中存在膠質(zhì)細(xì)胞 在黑質(zhì)或藍(lán)斑中至少存在一個(gè)路易小體(在這些區(qū)域的34張病理切片，不重疊 ) 沒有能產(chǎn)生其他帕金森癥的病理證據(jù) 病理證實(shí)PD患者臨床體征的敏感性和特異性 - 診 斷 標(biāo) 準(zhǔn) 敏感性 特異性 -有二個(gè)主要癥狀：震顫、肌強(qiáng)直或運(yùn)動(dòng)遲緩 0. 99 0 . 08無PD不典型表現(xiàn) 0 . 97 0 . 38LD治療有明顯反應(yīng) 0 . 79

9、 0 . 33單側(cè)起病 0 . 77 0 . 57震顫 0 . 76 0 . 50單側(cè)起病和無不典型表現(xiàn) 0 . 75 0 . 75全部癥狀：震顫、肌強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)遲緩 0 . 65 0 . 71不對(duì)稱體征 0 . 59 0 . 67有突出的震顫 0 . 14 0 . 96- 治 療 作出帕金森病的診斷，就必須決定是否開始治療和使用何種藥物治療， 藥物治療的目的是重建神經(jīng)介質(zhì)功能間的平衡，盡可能長(zhǎng)時(shí)間的控制患者的癥狀和體征，并減少副作用 整個(gè)治療過程中都必須考慮運(yùn)用目前的藥物怎樣才能更好地控制癥狀， 通常藥物治療可有 46 年的癥狀良好控制期， 疾病的早期藥物選擇、使用劑量、藥物服用時(shí)間、用藥先后

10、都可能影響長(zhǎng)期預(yù)后， 目前早期采用的治療方案，基本上還沒有可靠的長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)的結(jié)果能對(duì)治療選擇提供參考， 癥狀性治療 保護(hù)性治療和修復(fù)性治療。癥狀性治療是減輕患者的癥狀，以便盡快地恢復(fù)患者的功能，為達(dá)到治療的即刻目的； 保護(hù)性治療 指盡可能消除病因或干預(yù)發(fā)病的病理生理機(jī)制，以便有可能阻止疾病或至少能減慢疾病的進(jìn)展，這是治療的長(zhǎng)遠(yuǎn)目標(biāo)； 修復(fù)性治療 是通過腦移植術(shù)提供新的神經(jīng)元或使用神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子以刺激細(xì)胞產(chǎn)生更多的多巴胺，來達(dá)到治療目的； 一、癥狀性治療 1. 早期治療 2. 晚期治療(一) 、早期治療 由于PD是紋狀體多巴胺缺乏，其治療主要是增加紋狀體內(nèi)DA或DA激動(dòng)劑的水平， 或用抗膽堿能制

11、劑減少膽堿能活性， 盡快地減輕患者的癥狀，恢復(fù)患者的功能； 目前在疾病早期尚無最好的治療選擇； 治療的選擇取決于患者的年齡和功能障礙的程度； 1. 左旋多巴： 使用LD治療起到了替代DA神經(jīng)介質(zhì)的作用； 目前，LD治療PD運(yùn)動(dòng)癥狀仍然最有效，使用方便、價(jià)格便利、起效快、副作用較少； LD治療后，PD的主要癥狀和體征會(huì)迅速的改善，運(yùn)動(dòng)遲緩和肌強(qiáng)直對(duì)治療的反應(yīng)最好，姿勢(shì)障礙對(duì)治療一般無反應(yīng)，震顫對(duì)治療的反應(yīng)雖難以預(yù)料，但是仍然是最有效的； LD替代性治療不僅可改善患者的生活質(zhì)量，而且可延長(zhǎng)患者的預(yù)期壽命； 用LD治療應(yīng)從小劑量開始，以100mg每日23次，餐前半小時(shí)服用，逐漸增量，劑量增加到最適水

12、平必須通過一個(gè)緩慢耐心地調(diào)節(jié)過程來確定； 成人維持量1000mg6000mg/d； LD的副作用有厭食、惡心、嘔吐，嚴(yán)重者有低血壓、心律失常、各種不自主運(yùn)動(dòng)（如舞蹈樣動(dòng)作，手足徐動(dòng)癥等）； 單獨(dú)使用LD治療可頻繁地出現(xiàn)副作用，這種副作用是可逆的，暫時(shí)減量就可控制； ( 1 ) 美多巴（Madopar）是LD與芐絲肼按4：1的混合制劑，LD200mg芐絲肼50mg或LD100mg芐絲肼25mg； 疾病早期階段的一般用量是每次62.5mg，日3次，維持劑量每天美多巴14片； 美多巴對(duì)癥狀和體征起效慢，一般在治療開始后兩周出現(xiàn)明顯的作用，最佳的效果需要在幾周以后才能達(dá)到； ( 2 ) 帕金寧（Sin

13、emet，信尼麥）是LD與卡比多巴按10：1或4：1的混合制劑，LD100mg卡比多巴10mg、LD250mg卡比多巴25mg或LD100mg卡比多巴25mg； 開始治療可給予LD100mg / 卡比多巴10mg，日3次；逐漸加量，每隔數(shù)日每日增加1片，每日最大劑量不要超過LD250mg / 卡比多巴25mg，34片； 副作用與LD相比，其外周副作用（胃腸道和心血管）發(fā)生的次數(shù)明顯減少，程度較輕。但中樞的副作用（不自主運(yùn)動(dòng)，精神障礙）和長(zhǎng)期用藥后發(fā)生的并發(fā)癥仍可出現(xiàn)； 2. DA激動(dòng)劑： DA受體激動(dòng)劑可直接作用于突觸后的多巴胺受體而起到癥狀性治療作用； 最初，DA受體激動(dòng)劑主要用于晚期患者L

14、D制劑的輔助性用藥，現(xiàn)在長(zhǎng)效DA受體激動(dòng)劑已單獨(dú)用于治療早期PD患者； 單獨(dú)使用緩解PD癥狀的療效不如LD制劑，且獲得較好治療效果所需的時(shí)間比LD制劑的長(zhǎng)； 普拉克索(pramipexole)： 是非麥角類D2、D1受體激動(dòng)劑，與D3受體有非常高的親合性，每日最大劑量尚未確定, 每日劑量分3次口服； 單藥治療可改善新診斷PD患者的日常生活和運(yùn)動(dòng)功能； 輔助治療晚期PD患者，可減少LD劑量25%，減輕臨床波動(dòng)。在改善PD運(yùn)動(dòng)評(píng)分中與溴隱亭比較，其對(duì)晚期PD和有癥狀波動(dòng)患者更有效； 對(duì)PD患者的情感和癥狀也有效，并可減少LD每日劑量約25%。此外，普拉克索可清除H2O2和增加神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的活性而具

15、有神經(jīng)保護(hù)作用； 其它激動(dòng)劑 阿樸嗎啡（Apomorphine）： 阿樸嗎啡是D2受體激動(dòng)劑，為一種穩(wěn)定的水溶性制劑，可靜脈、皮下、鼻腔內(nèi)和舌下使用； 一種有效的抗PD藥物，能減少難治性關(guān)期的次數(shù)和嚴(yán)重程度； 阿樸嗎啡皮下注射后，一般515分鐘起效，持續(xù)約60分鐘； 阿樸嗎啡用量1mg3mg/次，皮下注射26次/d?？砷g斷的或持續(xù)的皮下注射，采取何種皮下注射方法主要取決于為控制關(guān)期每天所需注射的次數(shù)； 泰舒達(dá)緩釋片(Trastal)：是一種多巴胺D2和D3受體激動(dòng)劑； 單獨(dú)應(yīng)用對(duì)帕金森病的主要癥狀均有效，對(duì)震顫特別有效，可快速持久地減輕震顫的幅度和嚴(yán)重程度。與LD制劑聯(lián)合應(yīng)用，可減少LD劑量；

16、 第一周50mg/d，從小劑量開始，緩慢加量，以后每周增加50mg/d。維持量在單用時(shí)150mg250mg/d； 聯(lián)合使用時(shí)50mg150mg/d，每粒泰舒達(dá)緩釋片50mg配左旋多巴250mg； 副作用有惡心，嘔吐；對(duì)于急性心肌梗塞，心血管衰竭患者禁用；3. 抗膽堿能藥物： 可通過阻斷紋狀體毒蕈堿類膽堿能神經(jīng)元的作用達(dá)到治療目的， 抗膽堿能藥物治療對(duì)震顫有效，但對(duì)肌強(qiáng)直效果差，對(duì)運(yùn)動(dòng)遲緩無效； 主要用于治療震顫較突出的病例， 震顫可對(duì)于某一種抗膽堿能藥物有效，而對(duì)于另一種無效，所以 PD 患者對(duì)一種抗膽堿能藥物效果不好時(shí)可換另一種試用；Trihexyphenidyl Benztropine m

17、esylate Ethopropazine Procyclidine Artane Cogentin Parsidol Kemadrin 安 坦 芐托品 普羅芬胺 開馬君 620mg/d 16mg/d 150300mg/d 7530mg/d 抗膽堿能藥物的效果有限， 對(duì)震顫的療效不會(huì)超過LD， 常作為L(zhǎng)D的輔助用藥，或用在癥狀較輕的患者， 常用的藥物有以下幾種： 4金剛烷胺（amantadine）：該藥準(zhǔn)確的作用機(jī)制不清； 常用于癥狀和體征都較輕的早期患者，少用作單藥治療，將其與LD聯(lián)合運(yùn)用于癥狀波動(dòng)患者，可使LD的用量及其副作用減少； 常用劑量200300mg/d，分次口服； 金剛烷胺是一種

18、安全、有用和耐受性很好的藥物，對(duì)改善運(yùn)動(dòng)遲緩和肌強(qiáng)直效果較好，但對(duì)震顫作用?。?MAO-B抑制劑： 臨床上常用的司來吉蘭（selegiline）是一種選擇性不可逆MAO-B的抑制劑， 10 mg /d，可阻止DA的降解，增加DA的蓄積，延長(zhǎng)DA的作用時(shí)間，減少LD的用量； 司來吉蘭是通過選擇性抑制MAO-B，來增加腦DA的水平； 司來吉蘭宜早晨服用，以免引起夜間失眠； （二）、晚期治療 LD制劑在治療的最初幾年效果很好，患者常有一種從該病中解脫出來的感覺，這種良好的初期效果往往被稱之為“治療密月期”； 但這種治療并不能阻止疾病的進(jìn)展，無論是用LD、美多巴或帕金寧治療，在治療510年后，隨著疾病

19、的進(jìn)展，大多數(shù)患者可出現(xiàn)LD誘導(dǎo)的副作用： 運(yùn)動(dòng)障礙 癥狀波動(dòng) 精神障礙 30%80%的患者會(huì)發(fā)生癥狀波動(dòng)； 約50%75%的患者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙； 目前，產(chǎn)生這些并發(fā)癥的機(jī)制還不清楚； 許多晚期患者變得對(duì)血中LD濃度的微小變化更為敏感，致使標(biāo)準(zhǔn)LD制劑每劑服用后血中濃度在23小時(shí)內(nèi)突然升高和下降，都可能成為L(zhǎng)D長(zhǎng)期治療中發(fā)生某些并發(fā)癥的基礎(chǔ)； (三)、保護(hù)性治療 神經(jīng)保護(hù)性治療方法是為了延遲疾病的發(fā)生，減緩或阻止疾病的自然進(jìn)程。要達(dá)到保護(hù)性治療的目的，首先藥物必須能通過血腦屏障，并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)達(dá)到必要的治療濃度； 其次，由于不同藥物在保護(hù)核酸、蛋白、脂肪免遭各種損害時(shí)作用不同，而不同藥物是在特定的細(xì)胞器中發(fā)揮作用，因此聯(lián)合運(yùn)用具有不同作用和協(xié)同作用的藥物，其療效會(huì)超過單藥治療； 最后，治療應(yīng)在疾病的早期就開始進(jìn)行；1. 抗氧化劑 抗氧化劑可減少因 DA 代謝增加所誘發(fā)的氧化應(yīng)激； MAO-B抑制劑：可抑制隨DA更新率增加而發(fā)生的氧化應(yīng)激反應(yīng)，起到神經(jīng)保護(hù)性作用； 司來吉蘭是一種具有MAO-B抑制劑作用，能影響PD癥狀和體征進(jìn)展的藥物；DA激動(dòng)劑： DA激動(dòng)劑模擬內(nèi)源性神經(jīng)介質(zhì)直接作用于DA受體，具有神經(jīng)保護(hù)作用； DA激動(dòng)劑有以下幾方面作用： 激動(dòng)劑可刺激DA自身受體減少DA釋放，降低DA更新率； 激動(dòng)劑不通過氧化途徑代謝，不