缺血再灌注損傷 (3)課件

1、關于缺血再灌注損傷 (3)第一張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月1 病例：患者，男，54歲，因胸悶、大汗1h入急診病房。體查：血壓65/40mmHg，意識淡漠，心率37次/min，律齊。既往有高血壓病史10年，否認冠心病史。心電圖示度房室傳導阻滯。給予阿托品、多巴胺、低分子右旋糖酐等進行擴冠治療。入院上午10時用尿激酶靜脈溶栓。第二張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月2 10時40分出現(xiàn)陣發(fā)性心室顫動（室顫），立即給予除顫，至11時20分反復發(fā)生室性心動過速、室顫，共除顫7次，同時給予利多卡因、小劑量異丙腎上腺素后心律轉(zhuǎn)為竇性，血壓平穩(wěn)，意識清楚。冠狀動脈造影證實：右冠狀動脈上段

2、85%狹窄，中段78%狹窄。第三張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月3為什么在溶栓后出現(xiàn)嚴重的心律失常?第四張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月4缺血-再灌注損傷Ischemia-reperfusion injury 第一節(jié) 概述一、 概念 缺血的基礎上恢復血流后，組織器官的損傷反而加重的現(xiàn)象稱為缺血-再灌注損傷 ischemia reperfusion injury（IRI）。 第五張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月5IRI研究概況： 1955年 Sewell報道，結扎狗冠脈后，如突然解除 結扎恢復血流，部分動物立即發(fā)生室顫而死亡。 1960年 Jennings第一次提出

3、心肌缺血-再灌注損傷 的概念，即在心肌缺血恢復血流后，缺血心肌的損傷 反而加重。 1967年，Bulkley 和Hutchins發(fā)現(xiàn)冠脈搭橋血管再 通后的病人發(fā)生心肌細胞反常性壞死。 第六張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月6 1968年 Ames率先報道了腦IRI 1972年 Flore 腎IRI 1978年 Modry 肺IRI 1981年 Greenberg 腸IRI幾乎所有的器官都可能發(fā)生缺血再灌注損傷。 第七張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月7氧反常：用低氧溶液灌注組織器官或在缺氧條件下培養(yǎng)細胞一定時間后，再恢復正常氧供應，組織及細胞的損傷不僅未能恢復，反而更趨嚴重，這

4、種現(xiàn)象稱為氧反常oxygen paradox。第八張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月8鈣反常：預先用無鈣溶液灌流大鼠離體心臟2分鐘，再用含鈣溶液進行灌流，心肌細胞酶釋放增加，肌纖維過度收縮及心肌電信號異常，稱為鈣反常calcium paradox。第九張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月9pH反常：缺血引起的代謝性酸中毒是細胞功能及代謝紊亂的重要原因，但在再灌注時迅速糾正缺血組織的酸中毒，反而會加重缺血/再灌注損傷，稱為pH反常pH paradox。第十張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月10二 缺血-再灌注損傷的原因和條件（一）原因 在組織器官缺血基礎上的血液再灌注。1、

5、 組織器官缺血后恢復血液供應： 如休克，冠狀動脈痙孿的緩解，2、血管再通術后：冠脈搭橋術，PTCA (經(jīng)皮腔內(nèi)冠脈血管成形術)溶栓療法等,3、 其他：斷肢再植，器官移植. 第十一張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月11（二）影響因素 1 缺血時間 2 側枝循環(huán) 3 需氧程度 4 再灌注條件第十二張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月12第二節(jié) 發(fā)生機制一、自由基的作用(一）概念與分類 自由基（free radical） 外層軌道上具有單個不配對電子的原子、原子團和分子的總稱。第十三張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月13分類：非脂性自由基（OFR等）（1） 氧自由基( oxyg

6、en free radical OFR) 概念：由氧誘發(fā)的自由基。 種類：超氧陰離子 羥自由基(OH） 生成： 形成：第十四張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月14酶氧化 XO、NADPH氧化酶、醛氧化酶線粒體 生成的主要場所之一 正常: O2+4e+4H+H2O+ATP 病理: O2+e +e +2H+H202+e+H+ OH +e+H+H20毒物作用 CCl4、百草枯（除草劑） 的生成是其他自由基或活性氧生成的基礎H20第十五張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月15OH的生成 + + 2H+ H2O2+O2單純性Haber-Weiss反應： 反應很慢，很難產(chǎn)生 +H2O2 OH

7、 + OH+O2Fenton型Haber-Weiss反應： H2O2 OH + OH- OH是活性氧中毒性最強的一種SODSODFe2+ Fe3+第十六張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月16活性氧（reactive oxygen species,ROS）： 氧化還原過程中產(chǎn)生的具有高活性的一系列中間產(chǎn)物。（ OFR 、 1O2和H2O2）第十七張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月17 單線態(tài)氧（1O2）是一種激發(fā)態(tài)氧，其氧分子兩個外層軌道中的一個電子發(fā)生反向自旋改變，氧分子的反應能力大大增加。這種氧分子在紫外光譜中呈現(xiàn)一條單線，故稱為單線態(tài)氧。反應活性較強，參與許多化學反應，可由

8、O-2 自發(fā)歧化產(chǎn)生，也可在髓過氧化物酶（MPO）作用下，由H2O2氧化鹵化物產(chǎn)生。 第十八張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月18正常的氧 活性氧氧自由基三線態(tài)的氧D型單線態(tài)氧S型單線態(tài)氧第十九張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月19 如圖所示，正常的氧屬于三線態(tài)氧，外層軌道上有兩個自旋方向相同的未配對電子；如果受到激發(fā)，這兩個電子的自旋方向變成相反，形成兩種類型的單線態(tài)氧。D型單線態(tài)氧外層軌道上沒有未配對電子，不是氧自由基，但屬于活性氧，S型單線態(tài)氧外層軌道上有未配對電子，是氧自由基。 第二十張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月20 （2） 脂性自由基 概念： OFR與不

9、飽和脂肪酸作用后生成的中間產(chǎn)物。 種類：烷自由基（L）烷氧基（LO）烷過氧基LOO） （3） 其它：一氧化氮（NO）、 Cl、CH3生理情況下，自由基的生成與清除處于動態(tài)平衡 如果ROS生成過多或機體抗氧化能力不足， 均可造成組織細胞損傷。第二十一張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月21（二）缺血再灌注時OFR增多的機制 1 黃嘌呤氧化酶形成 2 中性粒細胞呼吸爆發(fā) 3 線粒體的損傷 4 兒茶酚胺的自身氧化第二十二張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月221 黃嘌呤氧化酶（XO）的形成增多氧自由基的生成需要三個條件： XO 次黃嘌呤 O2第二十三張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年

10、6月23正常時：VEC內(nèi) 黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO) 10% 黃嘌呤脫氫酶(xanthine dehydrogenase, XD)90% 缺血時：ATPCa2+入胞 ATPADPAMP腺苷、肌苷次黃嘌呤再灌注時：帶來O2 次黃嘌呤+O2 黃嘌呤+ O-2 +H2O2 XO 尿酸+O-2+H2O2XDXOXO第二十四張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月24第二十五張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月252中性粒細胞的作用缺血時: 補體激活或細胞釋放炎癥介質(zhì)如LTB4 白細胞在缺血區(qū)浸潤。再灌時：浸潤的白細胞耗氧量顯著： NADPH +2O2 2O-2 +N

11、ADP+H+ NADH+O2+2H+ H2O2+NAD+NADPH氧化酶NADH氧化酶第二十六張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月26第二十七張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月273 線粒體功能障礙缺血后ATP 的產(chǎn)生Ca2+進入線粒體細胞色素氧化酶的功能失調(diào) O2+4eH2O+ATPO2+e O-2 +e H202+e OH +eH20 +O2+e O-2 Ca2+進入線粒體使Mn-SOD減少 清除OFR的能力第二十八張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月28第二十九張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月294 兒茶酚胺的增加 腎上腺素 腎上腺素紅+單胺氧化酶第三十張，

12、PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月30（三）OFR的損傷作用1、生物膜脂質(zhì)過氧化（lipid peroxidation)增強（1）破壞膜的正常結構及功能 液態(tài)性、流動性 、通透性（2）間接抑制膜蛋白功能 離子泵功能障礙細胞信號轉(zhuǎn)導功能障礙第三十一張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月31（3）促進OFR及其它生物活性物生成 激活磷脂酶C、D（4）減少ATP生成第三十二張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月322、蛋白質(zhì)功能抑制（1）自由基使蛋白質(zhì)和酶分子聚合、交聯(lián)、肽鏈斷裂 蛋白質(zhì)變性、酶的活性喪失 受體、離子通道功能障礙（2）自由基可使酶的巰基氧化，AA殘基氧化第三十三張，PPT

13、共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月333、破壞核酸及染色體 自由基可使堿基羥化或DNA斷裂，從而引起染色體畸變或細胞死亡，這種作用80%為OH. 所致，因OH.易與脫氧核酸及堿基反應并使其結構改變。第三十四張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月34 4.破壞細胞間基質(zhì)自由基可使透明質(zhì)酸降解、膠原蛋白發(fā)生交聯(lián) 細胞間基質(zhì)變得疏松第三十五張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月35 二、 鈣超載（calcium overload） 各種原因引起細胞內(nèi)鈣含量異常增多并導致細胞結構損傷和功能代謝障礙的現(xiàn)象。 正常:細胞外Ca2+ 10-3mol/L 細胞內(nèi)Ca2+ 10-7mol/L 細胞外Ca2

14、+ 是細胞內(nèi)Ca2+ 10000倍第三十六張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月36 依賴ATP的鈣泵 鈉鉀泵 Na+-Ca2+交換系統(tǒng) 肌漿網(wǎng)（SR） 鈣結合蛋白（CaBP) 線粒體攝取細胞膜細胞內(nèi)維持因素第三十七張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月37第三十八張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月38鈣超載發(fā)生的機制1 Na+-Ca2+交換異常（鈣超載時進入細胞的主要途徑）正常：3個Na+ 1個Ca2+ 可進行雙相轉(zhuǎn)運影響因素：（1）跨膜鈉濃度梯度（2）細胞內(nèi)的氫濃度 此外還有Ca2+ , ATP Mg2+Ca2+3Na+K+Na+第三十九張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022

15、年6月39機制:（1）細胞內(nèi)高Na+直接激活Na+-Ca2+交換蛋白 缺血 ATPNa+泵細胞內(nèi)Na+ 激活Na+-Ca2+交換蛋白Ca2+進入細胞K+Na+3Na+Ca2+ATPNa+Ca2+第四十張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月40(2)細胞內(nèi)高H+間接激活Na+-Ca2+交換蛋白質(zhì)膜Na+/H+交換蛋白主要受細胞內(nèi)H+的變化調(diào)節(jié)Na+o H+oNa+i H+i缺血時：無氧代謝產(chǎn)生H+增多再灌時：組織間液H+迅速減少細胞內(nèi)外較高的 H+濃度差激活Na+/H+交換蛋白細胞內(nèi) Na+ 激活鈉泵 激活Na+-Ca2+交換蛋白 Na+H+第四十一張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月

16、413Na+Ca2+Na+K+H+Na+再灌時H+H+Na+Ca2+缺血時H+第四十二張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月42（3）PKC間接激活Na+-Ca2+交換蛋白 如1腎上腺素能受體激活G蛋白-PLC H + /Na +交換激活第四十三張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月432. 生物膜損傷（1）細胞膜損傷 鈣內(nèi)流 膜屏障作用 Ca2+激活磷脂酶，使膜磷脂分解 FR使細胞膜脂質(zhì)過氧化（2）線粒體受損 ATP（3）肌漿網(wǎng)膜受損 攝取鈣通透性增加第四十四張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月44鈣超載引起組織細胞損傷的機制1. 線粒體功能障礙 胞漿Ca2+ 線粒體攝鈣 早期

17、：代償 晚期：磷酸鈣形成 ATP消耗、生成第四十五張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月452.激活膜磷脂酶 分解膜磷脂 細胞膜和細胞器膜的損傷3.再灌注性心律失常 一過性內(nèi)向離子流3Na+Ca2+遲后除極第四十六張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月464.促進氧自由基生成 激活XO5.使肌原纖維過度收縮 (1)胞漿內(nèi)高Ca2+ (2)再灌注期消除了H+對心肌收縮的抑制作用第四十七張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月47三、 微血管損傷和白細胞的作用（一）缺血-再灌注時VEC與白細胞激活 VEC激活表現(xiàn)為: 釋放多種細胞粘附分子 粘附分子是指由細胞合成的、可促進細胞與細胞之間、

18、細胞與細胞外基質(zhì)之間粘附的一大類分子的總稱，如整合素、選擇素、細胞間粘附分子、血管細胞粘附分子及血小板內(nèi)皮細胞粘附分子等。在維持細胞結構完整和細胞信號轉(zhuǎn)導中起重要作用。第四十八張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月48白細胞組織浸潤的機制趨化（PAF、LTs）粘附初始粘附牢固粘附定位釋放組織持續(xù)的缺血缺氧CAMs 上調(diào)第四十九張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月49（二）VEC與中性粒細胞介導的缺血-再灌注損傷1.微血管損傷 表現(xiàn)：無復流現(xiàn)象（no-reflow phenomenon）：在再 灌注時放開結扎動脈，重新恢復血流，部分缺 血區(qū)并不能得到充分的血液灌流的現(xiàn)象。 機制： （1

19、）微血管血液流變學改變：白細胞粘附 （2）微血管口徑改變：內(nèi)皮腫脹；縮血管物質(zhì)的釋放 （3）微血管通透性增高第五十張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月502.組織細胞損傷 激活的VEC和N可釋放大量生物活性物質(zhì) 如FR、蛋白酶、細胞因子第五十一張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月51第三節(jié) 機體的功能及代謝變化一、 心肌缺血-再灌注損傷的變化（一）心功能變化1.再灌注性心律失常 特點： 室性心律失常為主電生理改變：EP 興奮性、傳導性ECG改變：缺血心肌對應部位ST段抬高，R波振幅 再灌使R波振幅迅速，ST段高度恢復原 水平，Q波出現(xiàn) 心律失常第五十二張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2

20、022年6月52影響因素： 缺血時間 缺血心肌的數(shù)量 缺血的程度 再灌注血流速度及電解質(zhì)紊亂情況第五十三張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月53發(fā)生機制： 缺血心肌與正常心肌之間傳導性和不應期 差異，易形成興奮折返 -R對CA反應性、自律性、室顫閾 KATP激活，心肌電解質(zhì)紊亂第五十四張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月542. 心肌舒縮功能：CO，LVEDP dp/dtmax心肌頓抑myocardial stunning ，又稱遲呆心肌 指心肌短時間缺血后恢復再灌一段時間內(nèi)心肌出現(xiàn)的可逆性收縮功能降低的現(xiàn)象。 自由基的作用和鈣超載是心肌頓抑的主要機制 MIR除心功能低下外，還可發(fā)

21、生微血管遲呆 （microvascular stnning)第五十五張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月55（二） 心肌代謝變化 ATP及CP減少,核苷酸類物質(zhì)下降. （三）心肌超微結構變化 肌纖維孿縮,嚴重時有收縮帶形成,肌絲斷裂,溶解;線粒體損傷(空泡形成,嵴腫脹,斷裂,溶解等.)第五十六張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月56 氨基酸代謝有明顯變化：興奮性 抑制性 二、 腦缺血-再灌注損傷的變化 （一）能量代謝障礙1.ATP CP G 糖原乳酸2. cAMP cGMP磷脂酶激活游離脂肪酸增加.脂質(zhì)過氧化（二）腦結構變化 腦水腫, 腦細胞壞死.第五十七張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月57第四節(jié) 防治原則1 盡早恢復血流、控制再灌注條件 低壓、低流、低溫、低PH、低鈉、 低鈣2 改善缺血組織的代謝 補充糖酵解底物：葡萄糖、ATP 氫醌、CytC3 清除自由基（1）低分子清除劑:VitE VitA VitC 半胱氨酸GSH和 NADPH等。第五十八張，PPT共六十五頁，創(chuàng)作于2022年6月58（2）酶性清除劑：SOD CAT。CAT能清除H2O2， SOD能岐化O-2 。 4 減輕鈣超載 Ca2+離子阻