安捷倫科技制藥行業(yè)重金屬檢測解決方案-new

1、安捷倫科技制藥行業(yè)重金屬檢測解決方案行業(yè)是受最嚴(yán)格的領(lǐng)域之一，為了確保藥品安全和有效，各主要國家的食品藥品管理部門編印頒布國家藥典，作為行業(yè)和標(biāo)準(zhǔn)對藥品的質(zhì)量進(jìn)行。目前重要藥典（USP）、歐洲藥典（EP）、藥典（JP）、中國藥典（CP）、英國的藥典標(biāo)準(zhǔn)有藥典（BP）和德國藥典（DAP）。制藥行業(yè)的產(chǎn)品或原料進(jìn)入上述國家時(shí)需嚴(yán)格遵循該國家藥典中的質(zhì)量。無機(jī)元素雜質(zhì)因其毒副作用和對藥品穩(wěn)定性等的不利影響，長期以來在藥品中是一直被檢測和限制的。最近幾年，隨著環(huán)境污染的加劇，引起事件的增多，藥品原料中無機(jī)元素雜質(zhì)分析越來越受到大家的關(guān)注 現(xiàn)代藥品生產(chǎn)工藝流程中貴金屬催化劑的使用，同樣引起了對產(chǎn)品中催化

2、劑金屬含量檢測的要求。藥典原有的無機(jī)元素標(biāo)準(zhǔn)和方法已新條件下藥品中無機(jī)元素控制的要求，中國藥典和藥典分別于 2010 年和 2013年率先對無機(jī)元素控制標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了更新，引入了先進(jìn)的儀器檢測方法，增加了需的無機(jī)元素種類。新的提高了產(chǎn)品中無機(jī)雜質(zhì)的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，對制藥行業(yè)無機(jī)元素的監(jiān)控提出了更嚴(yán)格的要求。本文對新版中國藥典和藥典無機(jī)雜質(zhì)的變更進(jìn)行詳細(xì)的解讀，同時(shí)安捷倫針對新的完整解決方案。中國藥典及藥典關(guān)于無機(jī)元素雜質(zhì)的解讀新版中國藥典中國藥典2010 年版分為三部，第一部收載藥材和飲片、植物油脂和提取物、成方制劑和單味制劑等，第二部收載化學(xué)藥品、抗生素、生化藥品、放射性藥品以及藥用輔料等，第三部

3、收載生物制品。中藥材為中國傳統(tǒng)特有藥物，具有獨(dú)特的藥理和效果，新版藥典藥典每年更新再版一次,版本為 USP36/NF31。藥典關(guān)于藥品和原料藥中元素分析的通則有 USP、USP、USP。USP 稱為“重金屬限量檢測法”，是有著 100 多年歷史的目視比色法，其原理是 10 種元素（Ag、為中國藥典第一部；2010 年版中國藥As、Bi、Cd、Cu、Hg、M、Sb 和 Sn）與硫代乙酰胺反應(yīng)中藥最為重要的生成硫化物沉淀，產(chǎn)生的有色沉淀物與 10 ppm Pb 標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行顏色對比，以確定藥物中重金屬是否超出限量要求。典注重質(zhì)量可控性和藥品安全性內(nèi)容的增加和提高，尤其在薄弱的中藥材和中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)的修

4、訂提高方面有所突破創(chuàng)新。與上一版本藥典（即 2005 版藥典）相比，2010 版藥典擴(kuò)大了需進(jìn)行重金屬元素限量控制的藥品種類。除原有的 6 種藥材和飲片外，又增加了阿膠、山楂、枸杞子等 3 種共計(jì) 9 種藥材和飲片需控制重金屬元素含量；2010 版藥典還首次將積雪草總苷、人參莖苷、人參總皂苷、茵陳提取物、三七總皂苷、薄荷腦、燈USP在方法靈敏度、特異性和準(zhǔn)確度上存在一定的局限性。首先，USP 是基于 10 種元素總和的限度檢測方法，不能給出單個(gè)元素的濃度，同時(shí)的目測比色存在較大的誤差。而的元素，如 Cr，以及且，該方法也不能測定部分制藥行業(yè)感生產(chǎn)催化劑中常用的鉑系元素（PGE）。另外，世界上的

5、許多地盞花素等 7 種植物油脂和提取物列入需進(jìn)行重金屬區(qū)都不允許使用硫代乙酰胺和 H2S。其次，樣品的種類；方法上，需的種類。2005要在 600 C 的馬弗爐中灼燒樣品，易造成揮發(fā)性分析物的損失，另外，成方制劑和單味制劑中將紫雪散列入需版與 2010 版中國藥典均規(guī)定了砷鉛元素 Hg，使該法測定元素的回收率偏低。鎘銅元素五種重金屬包括重要的元素的檢測限量（見表 1），并且現(xiàn)代的儀器分析技術(shù) ICP-MS因此，2008 年開始屬檢測進(jìn)行研究和成立了工作小組對 USP 重金后達(dá)成了用新通則 USP藥典，多次和 AA 為五個(gè)元素的檢測。在附錄 IXB 中對樣品處理、儀器分析條件和檢測步驟均有詳細(xì)的

6、說明。（元素雜質(zhì)限制）和 USP（元素雜質(zhì)測定方法）逐漸取代USP 的共識，新通則版本經(jīng)過多次修訂，2013 年 2 月發(fā)布表 1.中國藥典相關(guān)元素及限值要求文件，兩個(gè)新通則將于 2014 年 5 月份取代 USP 作了為元素雜質(zhì)的檢測標(biāo)準(zhǔn)。2元素PbCdHgAsCu限量(?g/g)2.05.00.20.30.22.020USP 根據(jù)毒理性數(shù)據(jù)規(guī)定了需要的 15 個(gè)元素和限量，的樣品，由于微波消解對樣品的消解能力強(qiáng)、回收率高，USP 推LVP）細(xì)根據(jù)給藥途徑的不同（口服、腸外、吸入和大劑量注射薦用微波消解方法作為此類樣品前處理段。對于選擇何種儀（PDE）限量。表 2 列出了 15 種元素在藥器

7、分析，USPICP-OES分了允許的建議用現(xiàn)代的儀器分析或者品中的限量，表 3 列出了 15 種元素在原料藥和輔料中的限量ICP-MS，當(dāng)然，對于其他類型分析儀器，只要經(jīng)過方法認(rèn)證可以值。15 種元素中鉛、鎘、砷、。USP由于在自然界中普遍存在且對人滿足要求，也可以作為檢測對分析方法的適應(yīng)體的毒害作用較大，被列為必檢元素；如果總砷和總 超過限量性、分析方法的準(zhǔn)確度和精密度等參數(shù)的獲得和限量給出了須滿足的范圍。值，USP測定。規(guī)定要進(jìn)一步做無機(jī)砷及無機(jī)形態(tài)確認(rèn)及含量USP/除之外，藥典正在進(jìn)行的另一關(guān)于元USPUSP，該通則僅針對膳食補(bǔ)充劑，對元素的分析流程和所用到的儀器做了建議。樣品的素雜質(zhì)分

8、析的通則為前處理，USP 建議根據(jù)藥品性質(zhì)采用合適的處理方法，1、對于原本呈澄清溶液態(tài)可以直接分析的樣品，可以不處理直接分析；2、對于具有良好的水溶性的樣品，可以直接用水溶解后規(guī)定的元素為砷鉛 鎘四種有害金屬。如果總砷和總 超過限量值，USP規(guī)定要進(jìn)一步做無機(jī)砷和甲基 的確認(rèn)。同USP不同之處在于 的形態(tài)分析種類，膳食補(bǔ)充劑中 的進(jìn)行分析；3、對于可在USP 中規(guī)定中溶解的樣品，可以用有機(jī)溶形態(tài)可能以毒性更大的甲基 存在，所以在需檢測的 形態(tài)為甲基 。劑（DMSO 等）溶解后上機(jī)分析；4、對于水不溶性或有機(jī)不溶表 2.表 3.藥品的元素雜質(zhì)限量原料藥和輔料中元素雜質(zhì)的限量3元素用于口服制劑 L

9、imits (ug/g)用于腸外制劑 Limits (ug/g)用于吸入制劑 Limits (ug/g)Cd2.50.250.15Pb0.50.50.5Inanic As0.150.150.15Inanic Hg1.50.150.15Ir101.00.15Os101.00.15Pd101.00.15Pt101.00.15Rh101.00.15Ru101.00.15Cr-2.5Mo101.01.0Ni505.00.15V101.03.0Cu1001010元素口服PDE(ug/day)腸外PDE(ug/day)吸入PDE(ug/day)LVPLimit (ug/g)Cd252.51.50.25Pb

10、5550.5Inanic As1.51.51.50.15Inanic Hg151.51.50.15Ir100101.51.0Os100101.51.0Pd100101.51.0Pt100101.51.0Rh100101.51.0Ru100101.51.0Cr-25-Mo10010101.0Ni500501.55.0V10010301.0Cu100010010010安捷倫完整解決方案安全、高效、低耗為原則選擇儀器條件。表 4 列出了一例樣品前處理過程和微波消解儀條件（供參考）。樣品前處理運(yùn)用 ICP-OES 和 ICP-MS 進(jìn)行無機(jī)元素分析，需要首先將被分析樣品處理成溶液狀態(tài)。USP對不同類型

11、的藥物給出了樣品分析步驟及質(zhì)量控制前處理的指導(dǎo)性原則：水相溶解，有機(jī)相溶劑，微波消解。中用現(xiàn)代儀器（AA/ICP-OES/中國藥典和藥典都國藥典中同樣使用微波消解作為主要的樣品前處理。ICP-MS）進(jìn)行元素雜質(zhì)定量分析，儀器分析具有大致相同的操作步驟。中國藥典使用外標(biāo)法建立工作曲線，對處理好密閉微波消解利用微波能量加熱封閉容器中的試樣和消解液從而在高溫增壓條件下使樣品快速溶解，不同類型的藥品需要采用不同酸的組合，優(yōu)化密閉微波消解儀的工作條件，最終得到澄清的消解液。不同類型樣品所需加入的酸種類和比例會有一些差別，不同儀器廠家密閉微波消解儀條件略有不同，在實(shí)際建立方法過ICP-MS的樣品溶液進(jìn)行分

12、析；在素和被測元素分析線。分析四個(gè)元素時(shí)了內(nèi)標(biāo)元藥典使用基體匹配的空白溶液、0.5J 的標(biāo)準(zhǔn)溶液、2J 的標(biāo)準(zhǔn)溶液繪制儀器工作曲線，分析處理好的樣品溶液，然后對定量結(jié)果進(jìn)行評價(jià)。USP中規(guī)定用 ICP-OES 和 ICP-MS 分析方法進(jìn)行元素定量分析時(shí)，需要進(jìn)行系統(tǒng)適用性檢查，同時(shí)進(jìn)行限量程序和定量程序測試對方法質(zhì)量參數(shù)（準(zhǔn)確性和重現(xiàn)性）進(jìn)行評價(jià)。表 4.樣品前處理系統(tǒng)適用性要求進(jìn)行穩(wěn)定性分析，在樣品分析之前和樣品分析之后分析標(biāo)準(zhǔn)溶液 1，比較分析結(jié)果，每個(gè)目標(biāo)元素的誤差過20%。表 5 是安捷倫儀器的系統(tǒng)適應(yīng)性結(jié)果，對大多數(shù)目標(biāo)元素，2%3%，穩(wěn)定性遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于其平行誤差大要求的性能。表 5.

13、 安捷倫 ICP-MS 系統(tǒng)適應(yīng)性分析結(jié)果4Maement2J valuesMeasured% RSDDrift (%)Limit51V200202.30.6-0.320%52Cr2002020.6-0.520%62Ni200201.90.8-1.520%65Cu20002112.43.17.520%75As1212.20.8-1.720%97Mo200202.20.6-0.520%101Ru8080.60.92.120%103Rh8080.30.92.120%105Pd8080.30.81.520%114Cd440.6020%189Os8078.41.2-2.620%193Ir8081.71

14、.43.220%195Pt8082.11.6420%202Hg1212.21.53.220%208Pb880.61.220%樣品處理微波消解條件稱樣量0.2 g室溫15 min硝酸1 mL升溫（150 C）15 min鹽酸0.25 mL恒溫（150 C）10 min雙氧水0.5 mL冷卻30 min去離子水3.5 mL定容50 mL表 6. 加標(biāo)回收率 0.5J 和 1.5J 樣品準(zhǔn)確度采用分析幾個(gè)加標(biāo)濃度為 0.5J 和1.5J 之間的樣品，計(jì)算加標(biāo)樣品的回收率Sle at 0.5J (n=6)Sle at 1.5J (n=6)MaementActualMean%RSD(%)ActualMe

15、an%RSD(%)51V5052.841.6106150157.41.6105進(jìn)行評價(jià)，USP70%-中回收率在52Cr5052.632.3105150155.91.4104150% 為合格。表 6 列出了安捷倫 7700 分析加標(biāo) 0.5J 和 1.5J 樣品的回收率，目標(biāo)元素的回收率都在 86%-115% 之間，很容65Cu5005241.2105150017271.411562Ni5052.721.9105150156.11.510475As33.213.910799.533.2106易符合指標(biāo)要求。97Mo5052.651.6105150157.11.4105101Ru2020.752

16、1046062.641.2104103Rh2020.9121056062.571.2104105Pd2020.772.21046062.191.2104114Cd11.042.510433.081.3103189Os2017.171.6866052.631.288193Ir2020.631.91036063.421.1106195Pt2020.641.61036063.871.1107202Hg33.081.910399.471.3105208Pb22.082.110366.21.1103表 7. 日間重復(fù)性 0.5J 加標(biāo)樣品重現(xiàn)性測試分為短期和長期穩(wěn)定性，短期穩(wěn)定性連續(xù)分析六份加標(biāo)樣品計(jì)算

17、分析結(jié)果之間的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差，不大于 20%；長期穩(wěn)定性（耐用性）通過不同儀器或者不同的分析進(jìn)行的日間重復(fù)性實(shí)驗(yàn)結(jié)果評價(jià)，相對偏差小于 25%。表 7 列出了安捷倫儀器的日間重復(fù)性結(jié)果，從表中可以看出大多數(shù)元素在 5% 左右，且全部小于 10%。5actual (ppb)Day 1 meanDay 2 mean%Difference%RSD (n=12)Maement51V5052.8450.78-3.912.452Cr5052.6350.23-4.562.962Ni5052.7250.84-3.562.865Cu500524524.10.02175As33.213.04-5.065.297Mo

18、5052.6549.54-5.894.2101Ru2020.7518.79-9.445.7103Rh2020.9118.99-9.155.4105Pd2020.7719-8.515.1114Cd11.040.98-5.993.7189Os2017.1718.718.957.1193Ir2020.6318.91-8.374.8195Pt2020.6418.76-9.15.2202Hg33.082.89-6.223.7208Pb22.081.98-4.552.9套裝 OpenLab 可以滿足砷與 的形態(tài)分析安捷倫除了提供要求外，ICP-OESICP-MSSDA對于和安捷倫提供更經(jīng)濟(jì)的或USP 中允

19、許先檢測樣品中總砷和總總量，只在總砷和總 超出Datastore建立符合以滿足電子和電子簽名的要求，幫助客戶限量時(shí)，進(jìn)一步做形態(tài)確認(rèn)，USP規(guī)定藥品中檢測無機(jī)砷的整套解決方案。含量，USP和無機(jī)規(guī)定膳食補(bǔ)充劑中分析無機(jī)砷和甲基含量。形態(tài)分析最常見方法為 LC 和 ICP-MS 聯(lián)機(jī)，LC 可以根符合藥典的配置和方案據(jù)目標(biāo)化合物選擇合適的色譜分離方法，可實(shí)現(xiàn)有機(jī)相加入的方法為 AA 或 ICP-MS：對于中國藥典，和梯度淋洗功能，提供簡便、靈活的分離。LC 與高靈敏度、高選擇性的 ICP-MS 聯(lián)機(jī)已經(jīng)成為當(dāng)前元素形態(tài)分析的主要檢測AA可滿足條件的有高效率的分體機(jī)（Duo 系統(tǒng)）以及高性價(jià)比（2

20、40FS+GTA120），除主機(jī)外需配置氫化物發(fā)生器。安捷倫提供專業(yè)的聯(lián)機(jī)接口和分析檢測服務(wù)方案。以及業(yè)內(nèi)最完整的形態(tài)的測定 As 及 HgICP-MS 滿足條件的有 7700 系列中的 7700e 或者 7700 x認(rèn)證21 章第 11 款（通常稱為 21 CFR Part 11）對的方法為 ICP-OES 或 ICP-MS：在藥典中，境內(nèi)的食品和藥品進(jìn)行管控，包括保存和保護(hù)電子和使用電ICP-OES 可以配置 710 或 720，元素 As 和 Hg 的分析需要配置氫化物發(fā)生器或者 Agilent 獨(dú)家的多模式進(jìn)樣系統(tǒng) MSISICP-MS 滿足條件的有 7700 系列中的 7700e 或

21、 7700 xUS子簽名的指南。該的目的是要確保與分析儀器操作相關(guān)的電子（包括數(shù)據(jù)、分析和其它）的完整性和可性。安捷倫制藥行業(yè)的認(rèn)證服務(wù)有著超過 15 年的歷史，作為儀器Agilent 可以提供完整的儀器配置，滿足中國藥典和規(guī)要求。藥典的法150000FDA行業(yè)的者完成了超過次認(rèn)證，并總能順利通過機(jī)構(gòu)的，現(xiàn)已被絕大多數(shù)大型制藥公司和 USP 實(shí)驗(yàn)和第室所采用，是行業(yè)最為推崇的產(chǎn)品。表 8. 符合藥典的儀器配置的配置為“1200 系列 LC+ 7700e/x ICP-MS”若需要進(jìn)行砷和 的形態(tài)分析，-數(shù)據(jù)庫的安全儀器控制數(shù)據(jù)的獲取和處理上傳、轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)和數(shù)據(jù)庫電子簽名和追蹤-保護(hù)、登錄注銷的-

22、設(shè)置不同級別權(quán)限用戶-的追蹤6符合 21CFR 11的 ICP-MS SDAICP-MS Masster+ UAC包中國藥典藥典AAICP-MSICP-OESICP-MS240Duo+VGA7700 x720+MSIS7700 x240FS/ GTA120+VGA7700e710+MSIS7700e安捷倫儀器的特點(diǎn)和技術(shù)優(yōu)勢電感耦合等離子體質(zhì)譜儀多模式分析方式安捷倫多模式進(jìn)樣系統(tǒng)（MSIS）可以同時(shí)分析常規(guī)元素和氫化安捷倫 7700 系列作為市場占有率最物發(fā)生元素砷、 等，分析時(shí)間，提高分析效率ICP-MS，各方面的性能都更勝高的一籌：原子吸收光譜儀基體耐受性 業(yè)內(nèi)最低的氧化物指標(biāo)火焰快速序列

23、 成倍提高分析效率獨(dú)家的快速序列功能（FS）打破了原子吸收一次只測一個(gè)元素的限值，一次進(jìn)樣可測定多個(gè)元Agilent 7700 系列 ICP-MS獨(dú)有的高基體進(jìn)樣系統(tǒng)（HMI）具有最低的氧化物指標(biāo)，基體耐受性從 0.1% 上升到 3%，這對于的分析極其重要能力 單 He 模式有效消除質(zhì)譜干擾第三代碰撞反應(yīng)池，只需單一氦氣碰撞，就可消除常規(guī)樣品中高鹽樣品（如注射劑）素。2分鐘內(nèi)完成一個(gè)樣品中多Agilent AA 原子吸收光譜儀10 個(gè)元素的測定，提高樣品達(dá)Cl（消解時(shí)加入的 HCl）樣品對關(guān)鍵元所有可能干擾。尤其高通量，降低運(yùn)行成本素 51V/35Cl16O、 53Cr/37Cl16O 和 7

24、5As/40Ar35Cl 的干擾，保證分析結(jié)果的專屬性內(nèi)標(biāo)校正功能 進(jìn)一步提高分析準(zhǔn)確度快速序列功能使內(nèi)標(biāo)校正成為可能，這是其他原吸所不具備的；內(nèi)標(biāo)校正使得分析具有良好的長期穩(wěn)定性和樣品基體適應(yīng)性，大大提高了準(zhǔn)確度耐受性快速頻率匹配高頻發(fā)生器，整，確保了該系統(tǒng)可以耐受固件設(shè)計(jì)對等離子體參數(shù)的調(diào)；甚至與水不互溶的溶劑的原料藥 (API) 等表面響應(yīng)技術(shù) 大大縮短方法開發(fā)時(shí)間表面響應(yīng)技術(shù)（SRM）可以設(shè)置參數(shù)并在也可直接運(yùn)行。能夠直接分析溶于LC-ICP/MS 聯(lián)機(jī)形態(tài)分析優(yōu)勢中自動運(yùn)行，根據(jù)最優(yōu)算法得到最佳實(shí)驗(yàn)參數(shù)，快速自動完成方法開發(fā)，并保證方法參數(shù)的正確當(dāng)砷 總量超出 PDE 限量后，需分析

25、形態(tài)。標(biāo)準(zhǔn)化的接口和軟件使 7700 可以與安捷倫或第元素的形態(tài)分析HPLC 系統(tǒng)輕松聯(lián)機(jī)，用于標(biāo)配彩色頭 實(shí)時(shí)原子化過程清晰的彩色頭，可以對石墨爐整個(gè)分析過程中的情況進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測，自動進(jìn)樣器位置的調(diào)整更簡單全譜直讀等離子體光譜儀穩(wěn)定性最好的 ICP-OES完全固定的光學(xué)系統(tǒng)，狹縫和除了上述藥典的分析儀器外，安捷倫還可以獨(dú)家提供微波等離子體原子發(fā)射光譜儀Agilent 700 系列 ICP-OES棱鏡沒有任何移動，保證了 ICP-OES 在長期運(yùn)行過程中總是可以獲得良好的穩(wěn)定性。專業(yè)定制 CCD 檢測器安捷倫專業(yè)定制的 CCD 檢測器提供了最出色的性能、分析速度，使 700 系列成為世界上性能極其優(yōu)異的 ICP-OES更勝一籌的消除干擾能力消除光譜干擾是 USP 分析中必備技術(shù)。安捷倫獨(dú)特的 Fitted 背景扣除技術(shù)使復(fù)雜基體下背景扣除變得智能、靈活和簡單；獨(dú)家專利的自動譜線擬合技術(shù)（FACT）解決了光學(xué)系統(tǒng)無法分辨的光譜干擾，確保了更加準(zhǔn)確的