拉莫三嗪的合成綜述

1、龍巖學(xué)院學(xué) 院：專 業(yè)：學(xué) 號(hào)：姓 名：化學(xué)與材料學(xué)院10 化教2010062135陳柯二 0- 2 -化學(xué)與材料學(xué)院10 化教2010062135陳柯拉莫三嗪合成路線綜述陳柯(化學(xué)與材料學(xué)院 福建 福清) 2,3-2,3-12 2- 322 Lamotrigine名稱為 35-二氨基（23-as-三吖嗪，分子式為C H N Cl ，由9 7 52英國(guó) GlaxoSmithKline 公司研制，1994 年首次在澳大利亞上市，臨床用作抗癲癇藥，目前我國(guó)依賴于進(jìn)口。對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用而設(shè)計(jì)的試驗(yàn)中，健康志愿者服用拉莫三嗪 240 mg，所得結(jié)果與安慰劑無異 ；然而 1000 mg苯妥英和 10

2、mg安定都顯著地?fù)p害細(xì)微的口服 600 mg體的擺動(dòng)和心率均增加 ；然而，使用 150 mg和 300 mg劑量的拉莫三嗪，結(jié)果與安慰劑無差異?，F(xiàn)對(duì)拉莫三嗪的合成路線綜述如下。實(shí)驗(yàn)部分：拉莫三嗪的合成路線一由價(jià)昂的2,3-二氯碘苯為原料制得19.6% ，2,3用 2,3-二氯碘苯(2) 經(jīng)濃硝酸氧化制得 2,3-二氯苯甲酸(3) 3 與氯化亞砜反4 5應(yīng)生成 2,3-二氯苯甲酰氯(4) ,4 與氰化亞銅反應(yīng)生成 2,3-二氯苯甲酰氰，6與氨基胍碳酸氫鹽7,8 KOH 閉環(huán)制得 1(圖 1) 11.8%。- 3 -化學(xué)與材料學(xué)院10 化教2010062135陳柯2,3-二氯苯甲酸(3)500ml

3、耐酸壓力釜中加入 2(15g，0.093ml)、98%硝酸(60ml，1.38mol)和水(300ml)165-1670.5-6MPa下反應(yīng) 4h。冷卻析晶，過濾，濾餅溶于5%氫氧化鈉溶液(250ml)，活性炭(1g)脫色，趁熱過濾，濾液加濃鹽酸調(diào)至 pH2，析出白色晶體，冷卻后過濾，得白色晶體3(16.7g94%)mp168.7-169.3(文獻(xiàn)2167-169)。2,3-二氯苯甲酰氯3(39.4g0.2mol)和新蒸氯化亞砜(100ml1.35mol)加至 250ml凝管上端加無水氯化鈣干燥管，攪拌下加熱至回流反應(yīng)21h，蒸除未反應(yīng)的氯化亞砜，剩余物減壓收集 146-148/4.13kPa

4、餾份，固化后得白色固體 4(38.2g，91.2%),mp 30.9-31.1(文獻(xiàn) ：收率 85%，bp 146-148/31mmHg)。22,3-二氯苯甲酰氯(5)氰化亞銅(12g)、碘化鉀(19.2g)和無水二甲苯(135ml)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流反應(yīng) 24h，用分水器分除水。滴加 4(10g，0.048mol)的無水二甲苯(36.6ml)溶液，攪拌加熱至回流反應(yīng)72h，冷卻，過濾，濾餅用無水二甲苯洗滌，濾液和 134-136/5.33kPa色固體 5(9.0g，93.8%)(文獻(xiàn) ：94%)，mp 59.6-60.2。2拉莫三嗪(1)氨基胍碳酸氫鹽(12g0.088mol)中慢慢加入

5、8mol/L硝酸(60ml)色懸浮物于 25攪拌 30min，滴加5(4.8g0.024mol)的 DMSO(12ml)攪拌 3h，室溫靜置 。加 0.88mol/L氨水調(diào)至 pH 12，冰水浴冷卻下繼續(xù)攪拌30min，過濾，濾餅用水洗滌，減壓干燥，加至 10%氫氧化鉀的甲醇(60ml)溶液中，攪拌下加熱至回流反應(yīng) 12h，蒸除甲醇，剩余物中加入冰水(120ml)，攪拌30min，過濾，濾餅用異丙醇重結(jié)晶，得到白色晶體1(0.9g，14.7%)，mp215.8-218.2(文獻(xiàn) ：收率 15.6%，mp 216-218)。2- 4 -化學(xué)與材料學(xué)院10 化教2010062135陳柯圖 1 1的

6、合成路線應(yīng)即得到拉莫三嗪產(chǎn)物。本發(fā)明方法具有收率高、步驟少、操作簡(jiǎn)便、原料利用率高，采用微波促進(jìn)的固相反應(yīng)進(jìn)行環(huán)合，避免了大量使用對(duì)環(huán)境不友好物質(zhì)，濟(jì)效益。拉莫三嗪的合成路線二與現(xiàn)有技術(shù)相比，本實(shí)驗(yàn)有如下特點(diǎn)和進(jìn)步：由于本實(shí)驗(yàn)的原料只有 2-氰基-(2,3二氯苯基)-2-胍亞胺基乙腈為起始原料和正丙醇(CHCHCHOH)溶劑，沒232步驟少、收率高、操作簡(jiǎn)便、原料利用率高，避免了大量使用有毒有害物質(zhì)，顯方法包括如下步驟：1、備料：2-氰基-(2,3 二氯苯基)-2-胍亞胺基乙腈和正丙醇(CHCHCHOH)232的重量配比 1：5-20備齊原料；2、粗制品：將原料放入反應(yīng)罐中進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，環(huán)合反應(yīng)的時(shí)間為 0.5-8 60-90 0-20析出結(jié)晶0.5-8小時(shí)，過濾得到拉莫三嗪粗品；3、精制：將生成的拉莫三嗪粗品，放在精制罐中，按拉莫三嗪粗品與正丙醇溶液比例 1：5-20加入正丙醇溶液，升溫 60-70，使拉莫三嗪粗品全部溶解，再加入拉莫三嗪粗品量 5-10%活性炭，升溫至回流，攪拌時(shí)- 5 -化學(xué)與材料學(xué)院10 化教2010062135陳柯間半個(gè)小時(shí)；4、過濾、干燥：將上述精制液過濾，濾液冷卻析晶，冷卻溫度為 5-10，冷卻時(shí)間在 0.