肝功能異常的藥物治療完整版課件

1、肝功能異常的藥物治療四川省人民醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)科.精品課件.1肝功能異常的藥物治療四川省人民醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)科.精品課件主要內(nèi)容肝功能異常的主要因素肝功能的實(shí)驗(yàn)室檢查肝功能異常的藥物治療.精品課件.2主要內(nèi)容肝功能異常的主要因素.精品課件.2肝功能異常的主要因素肝功能：分泌、合成與分解代謝、清除能力-解毒異常的因素： 疾病因素：病毒性肝炎、脂肪肝、肝癌、感染性疾?。ㄑx等寄生蟲）、膽道阻塞性疾?。ńY(jié)石、蛔蟲等） 藥物因素.精品課件.3肝功能異常的主要因素肝功能：分泌、合成與分解代謝、清除能力-肝功能實(shí)驗(yàn)室檢查肝細(xì)胞有無受損： 1、肝細(xì)胞受損指示酶:谷丙ALT（GPT）、谷草AST（GOT

2、）及AST / ALT 、腺苷脫氨酶ADA（慢性肝損害）等 2、血清總膽酸CCA 3、血清鐵.精品課件.4肝功能實(shí)驗(yàn)室檢查肝細(xì)胞有無受損：.精品課件.4肝實(shí)驗(yàn)室檢查排泄分泌功能1、膽紅素2、膽汁淤積指示酶 堿性磷酸酶ALP/AKP、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶r-GT3、血清銅的升高酶膽分離現(xiàn)象，酶下降而膽紅素持續(xù)升高。.精品課件.5肝實(shí)驗(yàn)室檢查排泄分泌功能.精品課件.5肝實(shí)驗(yàn)室檢查代謝合成分解功能1、血清白蛋白、血清前白蛋白2、血漿氨基酸譜：支鏈氨基酸（BCAA）不會(huì)造成肝臟損害、芳香族氨基酸（AAA）及BCAA/ AAA3、血氨4、血清總蛋白、白蛋白、球蛋白、白/球比值、血清免疫球蛋白5、凝血酶原時(shí)間PT

3、.精品課件.6肝實(shí)驗(yàn)室檢查代謝合成分解功能.精品課件.6肝細(xì)胞壞死的機(jī)制肝細(xì)胞壞死的機(jī)制十分復(fù)雜，目前有以下幾類：1、胞質(zhì)膜完整性喪失2、胞內(nèi)穩(wěn)定的離子環(huán)境破壞3、細(xì)胞氧化4、線粒體功能障礙5、降解性水解酶激活(舉例)膽囊炎-腹膜炎.精品課件.7肝細(xì)胞壞死的機(jī)制肝細(xì)胞壞死的機(jī)制十分復(fù)雜，目前有以下幾類：.肝功能異常的藥物治療 降酶為主 退黃為主 解毒為主 肝細(xì)胞保護(hù).精品課件.8肝功能異常的藥物治療 降酶為主 .精品課件.8降酶為主五味子制劑 木蘭科果實(shí)(尤核仁)：降酶最強(qiáng)(近期，對(duì)ALT)適應(yīng)癥：肝病(輕、中度)的輔助治療 不提倡濕熱(黃疸、血脂)及AST、肝硬化副作用：胃刺激 ALT反跳，

4、AST持續(xù)異常，少數(shù)出現(xiàn)黃疸 病理改善不同步.精品課件.9降酶為主五味子制劑 木蘭科果實(shí)(尤核仁)：降酶最強(qiáng)(近期近年認(rèn)識(shí) 適量應(yīng)用可減輕心理壓力，改善自覺癥狀 一味增加降酶藥并非有益 不能替代抗病毒治療 避免多種五味子類藥物聯(lián)用它的降酶作用是通過降低ALT的活性，對(duì)肝細(xì)胞的水腫，變性，壞死等病理改變沒有明顯的改觀，甚至還有加重作用，如AST會(huì)升高，黃疸的上升.精品課件.10近年認(rèn)識(shí) 適量應(yīng)用可減輕心理壓力，改善自覺癥狀.精品課件.1降酶為主-復(fù)方甘草甜素/甘草酸二胺保護(hù)肝細(xì)胞膜，抗氧化作用通過抑制磷脂酶 A2活性，減少炎性介質(zhì)，選擇性的阻礙使其產(chǎn)生炎性介質(zhì)的脂氧合酶（Lipoxygenase

5、）磷酸化而抑制其活化，從而阻止肝細(xì)胞損傷的發(fā)生。主要是通過抑制某些酶的活性，對(duì)細(xì)胞提供抗氧化保護(hù)?？寡鬃饔?類固醇樣作用，抑制肝臟類固醇代謝酶和腎臟類固醇脫氫酶，減慢類固醇肝內(nèi)失活。只能防止肝細(xì)胞損傷的發(fā)生，不能直接修復(fù)肝細(xì)胞的膜損傷，不能從根本上阻止肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶的流失，因此停藥后血清ALT、AST水平常會(huì)發(fā)生反彈。.精品課件.11降酶為主-復(fù)方甘草甜素/甘草酸二胺保護(hù)肝細(xì)胞膜，抗降酶為主-復(fù)方甘草甜素/甘草酸二胺甘氨酸、半胱氨酸解毒、抗變態(tài)反應(yīng)、抵消甘草酸苷的水鈉儲(chǔ)留不良反應(yīng)高醛固酮癥高血壓低血鉀高血糖腹水病人慎用.精品課件.12降酶為主-復(fù)方甘草甜素/甘草酸二胺甘氨酸、半胱氨酸復(fù)方甘草甜

6、素/甘草酸二胺（早期、急性）.精品課件.13復(fù)方甘草甜素/甘草酸二胺（早期、急性）.精品課件.13退黃為主思美泰(丁二磺酸腺苷蛋氨酸)內(nèi)源性氨基酸，普遍存在于機(jī)體所有組織生物活性僅次于ATP在肝臟經(jīng)腺苷蛋氨酸合成酶催化蛋氨酸而成參與兩大重要生化反應(yīng)-轉(zhuǎn)甲基和轉(zhuǎn)巰基.精品課件.14退黃為主思美泰(丁二磺酸腺苷蛋氨酸)內(nèi)源性氨基酸，普腺苷蛋氨酸的代謝 腺苷蛋氨酸 Na+/K+/ATP酶活性刺激了鈉泵的動(dòng)力胱硫醚半胱氨酸S-腺苷高胱氨酸還原性谷胱甘肽?；撬崃蛩猁} 腺苷絲氨酸半胱氨酸 合成酶CH3轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)轉(zhuǎn)硫化通路腺苷蛋氨酸治療肝內(nèi)膽郁的機(jī)制膜磷脂甲基化質(zhì)膜流動(dòng)肝內(nèi)膽汁郁積SH2思美泰直接膽紅素的轉(zhuǎn)

7、運(yùn)拮抗氧應(yīng)激細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化損傷肝細(xì)胞恢復(fù)退黃保肝雙效合一膽汁流動(dòng)和排泄轉(zhuǎn)巰基作用膽汁流動(dòng)和排泄腺苷蛋氨酸的代謝 腺苷蛋氨酸 Na+/K+/ATP酶活性胱硫 急慢性病毒性肝炎 酒精性肝病(包括脂肪肝,肝炎) 自身免疫性肝病: PBC, PSC 毒物性,藥物性肝損: 腫瘤化療 肝 癌 介 入 治 療 （ 動(dòng) 脈 插 管 化 療） 抗精神病/癲癇藥物；抗結(jié)核藥物等 雌激素 器官移植術(shù)后使用免疫抑制劑 代謝性:妊娠性(ICP )；完全腸外營養(yǎng)(TPN) 梗阻性黃疸術(shù)后， 肝移植無功能肝期思美泰,應(yīng)用領(lǐng)域治療各種原因肝內(nèi)膽汁郁積 急慢性病毒性肝炎思美泰,應(yīng)用領(lǐng)域治療各種思美泰在各種肝內(nèi)膽汁淤積肝損傷試

8、驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械淖饔盟济捞┰诟鞣N肝內(nèi)膽汁淤積肝損傷思美泰應(yīng)用注意： 中樞：興奮、晝夜節(jié)律紊亂 胃腸：燒心感 .精品課件.18思美泰應(yīng)用注意：.精品課件.18門冬氨酸鉀鎂：門冬氨酸是草酸乙胺的前體，能夠促進(jìn)肝三羧酸和鳥氨酸的循環(huán)，補(bǔ)充鉀鎂。有降酶和降黃作用UDCA（優(yōu)思弗）：為鵝去氧膽酸的7-異構(gòu)體，促進(jìn)內(nèi)源性膽汁酸分泌，減少重吸收。增加膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性。（解決膽管阻塞淤積型）.精品課件.19門冬氨酸鉀鎂：門冬氨酸是草酸乙胺的前體，能夠促進(jìn)肝三羧酸和鳥解毒為主-還原型谷胱甘肽（GSH）GSH分子具有活性巰基（-SH）和-谷氨酰鍵，主要通過參與體內(nèi)的氧化還原過程，和過氧化物和自由基結(jié)合，以對(duì)抗氧化劑對(duì)巰

9、基的破壞，從而保護(hù)細(xì)胞膜中含巰基的蛋白質(zhì)和含巰基酶不被破壞，對(duì)抗自由基對(duì)重要臟器的損害；通過谷氨酰循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)氨基酸促進(jìn)細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成，達(dá)到保護(hù)肝細(xì)胞的目的。 但從整個(gè)過程來看，GSH只是防止肝細(xì)胞損傷的發(fā)生，而對(duì)于已受損的肝細(xì)胞則無能為力，因此，對(duì)于肝功能改善作用較弱.精品課件.20解毒為主-還原型谷胱甘肽（GSH）GSH分子具有活性還原型谷胱甘肽（GSH）.精品課件.21還原型谷胱甘肽（GSH）.精品課件.21抗氧化穩(wěn)定細(xì)胞膜-硫普羅寧PS 國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心發(fā)布第12期藥品不良反應(yīng)信息通報(bào): 鑒于硫普羅寧注射劑可致過敏性休克，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡， 需嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，并嚴(yán)格按照說明書的特

10、殊要求貯存和配制，還要加 強(qiáng) 臨床用藥的監(jiān)護(hù)。提示：對(duì)低血壓患者應(yīng)慎用，初用者注意觀察血壓變化。鑒于本制劑有輕微過敏反應(yīng)，對(duì)本品過敏患者應(yīng)禁用。 硫普羅寧含有巰基，能與自由基可逆性結(jié)合生成二硫化合物，清除自由基，在體內(nèi)形成一個(gè)再循環(huán)的抗氧化系統(tǒng)；通過活化超氧化物歧化酶，增強(qiáng)肝臟解毒功能，穩(wěn)定肝細(xì)胞膜和線粒體膜，促進(jìn)肝細(xì)胞的再生； 硫普羅寧降低肝細(xì)胞線粒體中ATP酶活性，使ATP含量升高,電子傳遞功能恢復(fù)正常，改善肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能。 硫普羅寧能直接抑制膽固醇和甘油三酯在肝內(nèi)的堆積，防止脂肪肝的發(fā)生。.精品課件.22抗氧化穩(wěn)定細(xì)胞膜-硫普羅寧PS 國家藥品不良反清除自由基，保護(hù)肝細(xì)胞膜 凱西萊含有

11、巰基。能與自由基（如羥自由基OH、 超氧自由基O2 、過氧化氫H2O2等）可逆性結(jié)合形成二硫化合物，作為一種自由基的清除劑，在體內(nèi)形成一個(gè)再循環(huán)的抗氧化系統(tǒng)，此外凱西萊還可激活銅、鋅-SOD酶以增強(qiáng)其清除自由基的作用。自 線粒體膜 線粒體腫脹 能量生成由 酶活性基 損傷 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜 多聚核糖體 蛋白質(zhì)合成O2 解聚 脫落 （酶、抗體）OHLOO 溶酶體膜 蛋白水解 細(xì)胞自溶 組織壞死 .精品課件.23清除自由基，保護(hù)肝細(xì)胞膜.精品課件.23過敏反應(yīng)：偶有瘙癢、皮疹、皮膚發(fā)紅等情況，應(yīng)停服本品。消化系統(tǒng)：可有食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等， 罕見味覺異常?？蓽p量或暫時(shí)停服。長期、大量服用罕見蛋

12、白尿或腎病綜合癥，應(yīng)減量或停用。其他：罕見胰島素性自體免疫綜合癥，疲勞感和肢體麻木 應(yīng)停服。孕婦及哺乳期婦女用藥：禁用兒童用藥：禁用藥物相互作用：不得與具有氧化作用的藥物合并使用。 硫普羅寧不良反應(yīng).精品課件.24過敏反應(yīng)：偶有瘙癢、皮疹、皮膚發(fā)紅等情況，應(yīng)停服本品。硫普羅硫普羅寧.精品課件.25硫普羅寧.精品課件.25抗氧化穩(wěn)定細(xì)胞膜-水飛薊素 由于水飛薊素對(duì)自由基的捕獲能力,水飛薊素具有抗過氧化活性。脂類化合物過氧化的病理生理過程(造成細(xì)胞膜的損壞),可被水飛薊素阻斷或預(yù)防。 水飛薊素可限制某些肝毒性物質(zhì)穿透進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部. 水飛薊素最大的作用是對(duì)肝細(xì)胞膜有穩(wěn)定作用,不能直接修復(fù)細(xì)胞膜,它阻

13、止或避免溶解性細(xì)胞成分的流失。但此藥不適用于治療急性中毒，對(duì)于出現(xiàn)黃疸的病例，應(yīng)咨詢醫(yī)師。孕婦和哺乳期婦女，兒童，老年人需慎用。過量使用會(huì)使原有不良反應(yīng)擴(kuò)大 。.精品課件.26抗氧化穩(wěn)定細(xì)胞膜-水飛薊素 由于水飛薊素對(duì)自由基的當(dāng)飛利肝寧配方當(dāng)藥水飛薊.精品課件.27當(dāng)飛利肝寧配方當(dāng)藥水飛薊.精品課件.27當(dāng)飛利肝寧膠囊當(dāng)藥減輕肝細(xì)胞的變性和壞死抑制肝細(xì)胞間質(zhì)的炎性反應(yīng)和纖維化穩(wěn)定溶酶體膜恢復(fù)受損肝細(xì)胞中腫大的線粒體和擴(kuò)張的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)水飛薊素穩(wěn)定細(xì)胞膜捕捉氧自由基，抗氧化促進(jìn)蛋白質(zhì)生物合成抗纖維化.精品課件.28當(dāng)飛利肝寧膠囊當(dāng)藥水飛薊素.精品課件.28水飛薊素.精品課件.29水飛薊素.精品課件

14、.29肝細(xì)胞保護(hù)-多烯磷脂酰膽堿肝細(xì)胞膜修復(fù)劑肝細(xì)胞膜保護(hù)劑.精品課件.30肝細(xì)胞保護(hù)-多烯磷脂酰膽堿肝細(xì)胞膜修復(fù)劑肝細(xì)胞膜保護(hù)劑.生物膜構(gòu)成糖蛋白膽固醇膜外液體環(huán)境糖酯類糖類胞漿鑲嵌蛋白質(zhì)表層蛋白質(zhì)磷脂雙分子層 (1) 脂質(zhì)： 磷脂雙分子層,構(gòu)成生物膜的基本骨架；磷脂，膽固醇； (2) 糖類：糖蛋白，糖脂（3）蛋白質(zhì)：在磷脂雙分子層的外側(cè)和內(nèi)側(cè)，許多球形的蛋白質(zhì)分子以不同深度鑲嵌在分子層中，即鑲嵌蛋白?；蚋采w在分子層表面。不同的細(xì)胞，磷脂和蛋白質(zhì)含量不同。蛋白質(zhì)越多，細(xì)胞膜的生理功能越復(fù)雜、多樣；相互作用.精品課件.31生物膜構(gòu)成糖蛋白膽固醇膜外液體環(huán)境糖酯類糖類胞漿鑲嵌蛋白質(zhì)表進(jìn)入肝臟,補(bǔ)

15、充丟失的磷脂易善復(fù)(多烯磷脂酰膽堿PPC)Lieber CS, et al. Alcohol 2004;34:919多烯磷脂酰膽堿修復(fù)損傷的肝細(xì)胞膜(PPC)恢復(fù)肝細(xì)胞膜完整結(jié)構(gòu).精品課件.32進(jìn)入肝臟,易善復(fù)Lieber CS, et al. AlcoGSH-R易善復(fù)易善復(fù)治療非酒精性脂肪肝 易善復(fù)治療代謝綜合癥.精品課件.33GSH-R易善復(fù)易善復(fù)治療非酒精性脂肪肝 易善復(fù)治療.精品課治療酒精性肝損害的機(jī)制 酒 精乙醛免疫應(yīng)答乙醛氧化應(yīng)激線粒體纖維化星形細(xì)胞TGF-KUPFFER 細(xì)胞激活GSH降低TNF- 敏感性線粒體損傷化學(xué)增活素(氧化亞氮)細(xì)胞因子(TNF-,others)類花生酸類

16、物質(zhì)(血栓素)Schenker S, Hoyumpa AM: J. Lab. Clin. Med. 1999; 134: 433-436TNF-: 腫瘤壞死因子 GSH: 谷胱甘肽 TGF-: 轉(zhuǎn)化生長因子 炎癥 / 免疫/ 壞死 / 細(xì)胞凋亡易善復(fù)GSH升高修復(fù)肝細(xì)胞膜，減少細(xì)胞凋亡，促進(jìn)肝細(xì)胞再生抑制星形細(xì)胞增殖抑制KUPFFER 細(xì)胞減少線粒體損傷阻止肝纖維化進(jìn)程 易善復(fù)治療酒精性肝病.精品課件.34治療酒精性肝損害的機(jī)制 酒 精乙醛免疫應(yīng)答乙醛氧化藥毒物物P450活性中間體穩(wěn)定代謝物第一相：氧化還原腎、胃腸、皮膚、乳汁、體液第二相：結(jié)合脂質(zhì)過氧化蛋白質(zhì)核酸獲得抗原膜功能受損酶功能損害變

17、態(tài)反應(yīng)損害致癌、致畸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶等線粒體、微粒體體外LC藥物性肝損害的發(fā)生機(jī)制.精品課件.35藥毒物物P450活性中間體穩(wěn)定代謝物第一相：氧化還原腎、胃腸高水溶性代謝物第一相反應(yīng)（氧化）第二相反應(yīng)（結(jié)合）脂溶性藥物水溶性代謝產(chǎn)物P450細(xì)胞色素氧化酶葡萄糖醛酶谷胱甘肽（GSH）抑制P450含量及活性增強(qiáng)谷胱甘肽還原酶活性易善復(fù)治療藥物性肝損害的機(jī)制 易善復(fù)治療藥物性肝損害36高水溶性代謝物第一相反應(yīng)（氧化）第二相反應(yīng)（結(jié)合）脂溶性藥物 特異體質(zhì)性肝毒素 結(jié)合肝細(xì)胞表面大分子物質(zhì)抗體新抗原 損傷肝細(xì)胞增強(qiáng)細(xì)胞膜穩(wěn)定性降低抗原作用刺激細(xì)胞膜的合成和再生保護(hù)及修復(fù)肝細(xì)胞易善復(fù)治療藥物性肝損害的機(jī)

18、制 易善復(fù)治療藥物性肝損害37 特異體質(zhì)性肝毒素增易善復(fù).精品課件.38易善復(fù).精品課件.381.對(duì)脂肪肝的影響：A.消耗肝脂肪：本品體內(nèi)分解為二異丙胺和二氯醋酸，前者在ATP活化作用下生成甲硫氨酸，后者代謝為甘氨酸，在甘氨酸裂解酶作用下生成N5N10CH2FH4（甲基四氫葉酸），同時(shí)供能。二者均可提供甲基，促進(jìn)膽堿合成，膽堿與肝脂肪作用，生成卵磷脂，促進(jìn)肝脂肪分解。B.轉(zhuǎn)運(yùn)肝脂肪：卵磷脂、肝脂肪、膽固醇與載脂蛋白結(jié)合成脂蛋白，脂蛋白易溶于血漿，從而將脂肪由肝內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到肝外，減少肝內(nèi)脂肪聚集。C. 降低動(dòng)脈血中的甘油及游離脂肪酸的濃度，減少肝臟對(duì)甘油的吸收。同時(shí)刺激甘油三酯以極低密度脂蛋白(VLDL)入血，從而有效抑制肝臟甘油三酯的合成。2.對(duì)脂代謝的影響：通過抑制激素敏感性脂肪酶的活性，抑制脂肪動(dòng)員；通過抑制合成膽固醇限速酶(HMGCoA還原酶)的活性，抑制膽固醇的合成；通過抑制檸檬酸丙酮酸循環(huán)中的檸檬酸合成酶及乙酰輔酶A羧化酶的活性來抑制脂肪酸的合成。肝細(xì)胞膜保護(hù)劑注射用復(fù)方二氯醋酸二異丙胺.精品課件.391.對(duì)脂肪肝的影響：A.消耗肝脂肪：本品體內(nèi)分解為二異丙胺和3.肝保護(hù)作用：改善肝細(xì)胞的能量代謝。通過促進(jìn)膜磷脂的序貫甲基化，增強(qiáng)肝細(xì)胞膜的流動(dòng)性，提高作為膽汁分泌和流動(dòng)之主要?jiǎng)恿Φ腘a+K+ATP酶