注射用鹽酸頭孢吡肟多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照治療急性細(xì)菌性感染的臨床

1、注射用鹽酸頭孢吡肟多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照治療急性細(xì)菌性感染的臨床【摘要】目的評(píng)價(jià)國(guó)產(chǎn)注射用鹽酸頭孢吡肟治療中、重度急性細(xì)菌性感染的臨床療效與平安性。方法采用雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以進(jìn)口鹽酸頭孢吡肟為對(duì)照藥。兩組的用量、用法、療程均為1.02.0g溶解于NS100l中，Q12h靜脈滴注，療程710d。結(jié)果研究實(shí)際完成211例，其中國(guó)產(chǎn)頭孢吡肟組納入FAS分析109例，PPS分析104例；進(jìn)口頭孢吡肟組納入FAS分析108例，納入PPS分析107例。療程完畢時(shí)國(guó)產(chǎn)頭孢吡肟組和進(jìn)口頭孢吡肟組的總?cè)屎陀行史謩e為42.30%與84.61%和48.59%與79.43%，兩組細(xì)菌去除率分別為91.3%和

2、86.7%。以上結(jié)果兩組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。國(guó)產(chǎn)頭孢吡肟組和進(jìn)口頭孢吡肟組的不良反響發(fā)生率分別為8.93%和5.41%，主要表現(xiàn)為皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)一過(guò)性增高及輕度轉(zhuǎn)氨酶升高等。結(jié)論國(guó)產(chǎn)注射用頭孢吡肟治療中、重度急性細(xì)菌性感染的臨床療效確切，平安性較好。【關(guān)鍵詞】頭孢吡肟急性細(xì)菌性感染隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)inthetreatentfautebaterialinfetins頭孢吡肟對(duì)很多革蘭陽(yáng)性細(xì)菌和革蘭陰性細(xì)菌，包括腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌和其他非發(fā)酵革蘭陰性桿菌、流感嗜血菌、奈瑟球菌屬、葡萄球菌及鏈球菌均有較強(qiáng)的抗菌活性。對(duì)腸球菌、耐甲氧西林葡萄球菌(RS)、部分頭孢吡肟治療

3、臨床常見(jiàn)的中、重度呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、腹腔、皮膚軟組織等部位的細(xì)菌性感染具有確切療效。本研究于2022年10月至2022年12月以進(jìn)口頭孢吡肟為對(duì)照藥物，通過(guò)多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)價(jià)國(guó)產(chǎn)頭孢吡肟注射液治療急性細(xì)菌性感染的平安性和有效性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。1材料與方法1.1試驗(yàn)設(shè)計(jì)采用前瞻性多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)方案，用雙盲區(qū)組分層平衡隨機(jī)法。最終結(jié)果需兩次揭盲。1.2病例選擇(1)納入標(biāo)準(zhǔn)年齡1870歲的住院患者，男女不限；具有明顯感染病癥、體征和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)異常的急性細(xì)菌性呼吸道和泌尿道感染患者；依從性好，自愿受試并簽署知情同意書(shū)者。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)有青霉素類(lèi)藥物過(guò)敏史；嚴(yán)重

4、心、肝、腎功能不全或造血功能障礙、出血傾向及出血性疾病患者；妊娠期及哺乳期婦女；有精神、神經(jīng)系統(tǒng)疾患以及晚期腫瘤患者；依從性差或病情嚴(yán)重，不能完成療程者；非細(xì)菌性感染者。1.3藥品、劑量和療程(1)藥品試驗(yàn)藥為國(guó)產(chǎn)頭孢吡肟(每瓶1.0g)由珠海聯(lián)邦制藥股份中山分公司研制提供，批號(hào)040306，有效期2年；對(duì)照藥為進(jìn)口頭孢吡肟商品名：馬斯平(axipie)，每瓶1.0g由上海施貴寶公司消費(fèi)，批號(hào)0404796，有效期2年。(2)劑量與療程兩組均每次靜脈滴注1.02.0g，q12h，療程均為714d。1.4觀察指標(biāo)治療期間逐日觀察并記錄患者的病癥、體征的變化。給藥前及療程完畢時(shí)查血、尿常規(guī)，肝、腎

5、功能及血電解質(zhì)。療程前、后各一次細(xì)菌培養(yǎng)和心電圖，呼吸道感染患者行x線胸片各一次。治療后實(shí)驗(yàn)室檢查異常者，須隨防至恢復(fù)治療前程度。采用KB法測(cè)定別離細(xì)菌對(duì)頭孢吡肟、頭孢他啶、美羅培南、阿米卡星、左氧氟沙星的敏感性。用瓊脂稀釋法測(cè)定以上5種抗生素I值，抗生素紙片藥敏試結(jié)果及I結(jié)果斷定標(biāo)準(zhǔn)由中國(guó)藥品生物制品檢定所提供。實(shí)驗(yàn)中親密觀察不良事件，并記錄發(fā)生時(shí)間、表現(xiàn)、程度、處理及轉(zhuǎn)歸，按肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無(wú)關(guān)、肯定無(wú)關(guān)5級(jí)標(biāo)準(zhǔn)判斷其與臨床試驗(yàn)藥物的因果關(guān)系。1.5療效判斷標(biāo)準(zhǔn)按衛(wèi)生部藥政局1993年頒發(fā)“抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原那么，進(jìn)展痊愈、顯效、進(jìn)步、無(wú)效4級(jí)評(píng)定。按去除、部分去除

6、、為去除、交換、再感染5級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)細(xì)菌學(xué)療效。1.6資料處理與統(tǒng)計(jì)分析所有臨床病例資料經(jīng)審核后，由兩位專(zhuān)業(yè)統(tǒng)計(jì)分析人員盲態(tài)輸入計(jì)算機(jī)，用SAS統(tǒng)計(jì)軟件包對(duì)第一次揭盲的A、B組進(jìn)展相應(yīng)統(tǒng)計(jì)處理與分析(計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn))，檢查兩組各項(xiàng)指標(biāo)差異是否有顯著性。所有假設(shè)檢驗(yàn)的檢驗(yàn)水準(zhǔn)均為=0.05。臨床總結(jié)時(shí)進(jìn)展第二次揭盲。2結(jié)果2.1實(shí)際病例完成情況本研究共有229例簽署知情同意書(shū)進(jìn)入試驗(yàn)，其中因不符合納入標(biāo)準(zhǔn)、出現(xiàn)不良事件、合并用藥不標(biāo)準(zhǔn)等剔除或退出病例18例(試驗(yàn)組11例，對(duì)照組7例)，實(shí)際完成合格病例211例(試驗(yàn)組104例，對(duì)照組107例)納入PPS分析，納入平安性分析的

7、病例223例。2.1一般資料的比較從Tab.1可見(jiàn)試驗(yàn)組和對(duì)照組之間一般資料各項(xiàng)參數(shù)無(wú)顯著性差異(P0.05)，提示本臨床試驗(yàn)條件與病例分配符合試驗(yàn)方案要求和統(tǒng)計(jì)分析要求。2.3臨床療效療程完畢時(shí)試驗(yàn)組與對(duì)照組療效比較，經(jīng)FAS分析與PPS分析均說(shuō)明差異無(wú)顯著性(P0.05)，說(shuō)明兩藥療效相近(Tab.2)。在FAS人群中，試驗(yàn)藥治療呼吸和泌尿系統(tǒng)感染的臨床痊愈率為40.4%，臨床有效率為80.7%；對(duì)照藥的臨床痊愈率為48.1%，有效率為78.7%。在PPS人群中，試驗(yàn)藥治療呼吸和泌尿系統(tǒng)感染的臨床痊愈率為42.3%，臨床有效率為84.6%；對(duì)照藥的臨床痊愈率為48.6%，有效率為79.4%

8、。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理無(wú)顯著性差異。2.4細(xì)菌學(xué)療效國(guó)產(chǎn)頭孢吡肟組81例細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性，別離菌株81株，細(xì)菌別離陽(yáng)性率為77.88%(81/104)。經(jīng)治療后去除73株。細(xì)菌完全去除率為91.3%，5株未去除，交換1株，部分去除1株(原為2株感染)。進(jìn)口頭孢吡肟組75例細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性，別離菌株75株，細(xì)菌別離陽(yáng)性率為70.09%(75/107)。經(jīng)治療后去除65株。細(xì)菌完全去除率為86.7%，6株未去除，交換4株。試驗(yàn)組與對(duì)照組細(xì)菌別離陽(yáng)性率、致病菌構(gòu)成比與細(xì)菌完全去除率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。2.5體外藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果細(xì)菌體外紙片藥敏試驗(yàn)說(shuō)明，呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)感染臨床別離細(xì)菌大多數(shù)對(duì)頭孢吡肟、

9、美羅培南及阿米卡星敏感或中敏，對(duì)頭孢他啶、左氧氟沙星敏感性稍差。細(xì)菌對(duì)頭孢吡肟的敏感率與對(duì)美羅培南者相當(dāng)(P0.05)，高于對(duì)頭孢他啶、阿米卡星與左氧氟沙星者(P0.05，Tab.3)。2.6平安性評(píng)價(jià)本試驗(yàn)中國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口頭孢吡肟均無(wú)嚴(yán)重不良反響記錄，只有少數(shù)患者出現(xiàn)不良反響，絕大多數(shù)為輕度反響。試驗(yàn)組112例中有10例不良反響，不良反響發(fā)生率為8.93%；對(duì)照組111例中有6例不良反響，不良反響發(fā)生率為5.41%。組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義(2=1.0390，P=0.3081)。頭孢吡肟用藥前后血常規(guī)、血生化無(wú)明顯改變，未發(fā)現(xiàn)對(duì)心電圖的明顯影響。3討論進(jìn)口頭孢吡肟已經(jīng)用于臨床，但其價(jià)格昂貴，增加了患者

10、和社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，不利于醫(yī)療資源合理使用。國(guó)產(chǎn)頭孢吡肟能極大地降低藥費(fèi)，有助于減輕醫(yī)療所帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此其研究開(kāi)發(fā)具有重大意義。本次臨床研究用國(guó)產(chǎn)頭孢吡肟注射劑與進(jìn)口頭孢吡肟注射劑進(jìn)展隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，治療急性中、重度細(xì)菌性下呼吸道感染。臨床療效PPS分析結(jié)果說(shuō)明，國(guó)產(chǎn)頭孢吡肟注射劑與進(jìn)口頭孢吡肟注射劑的臨床有效率分別為84.6%和79.4%；兩組細(xì)菌完全去除率分別為91.3%和86.7%，結(jié)果無(wú)顯著性差異。與文獻(xiàn)報(bào)道頭孢吡肟治療下呼吸道、泌尿道等中、重度感染的有效率(70.0%100.0%)和細(xì)菌去除率(85.0%100.0%)相似4，5。試驗(yàn)(PPS)共別離出156株病原菌。這些致病菌紙片藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示對(duì)頭孢吡肟敏感率為93%，與美羅培南相當(dāng)，強(qiáng)于頭孢他啶、左氟沙星和阿米卡星。經(jīng)Friedan2檢驗(yàn)，細(xì)菌對(duì)五種抗生素的敏感性有顯著差異。文獻(xiàn)報(bào)道頭孢吡肟不良反響發(fā)生率13.8%，主要為皮疹、消化道反響和轉(zhuǎn)氨酶升高等4。對(duì)進(jìn)入臨床研究的223例(試驗(yàn)組112例，對(duì)照組111例)進(jìn)展了平安性評(píng)價(jià)。國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口頭孢吡肟均無(wú)相關(guān)的嚴(yán)重不良反響記錄，只有少數(shù)患者出現(xiàn)不良反響，絕大多數(shù)