PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用培訓(xùn)課件

1、PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用2抗菌藥物應(yīng)用的基本原則1、診斷為細(xì)菌性感染者，方有指征應(yīng)用抗菌藥物2、盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類(lèi)及細(xì)菌藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果選用抗菌藥物3、按照藥物的抗菌作用特點(diǎn)及其體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn)選擇用藥4、抗菌藥物治療方案應(yīng)綜合患者病情、病原菌種類(lèi)及抗菌藥物特點(diǎn)制訂2PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用2抗菌藥物應(yīng)用的基本原則1、診斷為細(xì)菌性感染者，方有指征應(yīng)用3按照抗菌藥物的PK/PD原理制訂給藥方案抗菌藥物的作用對(duì)象為病原微生物，抗菌藥物治療感染性疾病是藥物殺滅病原微生物的過(guò)程抗菌藥物能否起到治療作用取決于抗菌藥的抗菌活性，通常以最低抑菌或

2、殺菌濃度 （MIC, MBC）表示細(xì)菌對(duì)藥物的暴露（drug exposure）情況，常用指標(biāo)有血藥峰濃度(Cmax)、藥時(shí)曲線(xiàn)下面積(AUC)及血藥濃度維持時(shí)間3PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用3按照抗菌藥物的PK/PD原理制訂給藥方案抗菌藥物的作用對(duì)象藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）概念藥動(dòng)學(xué) (PK，pharmacokineties )主要研究藥物在體內(nèi)的分布、代謝或生物轉(zhuǎn)化、吸收和排泄。和藥效學(xué) ( PD，pharmacodynamics ) 主要是研究藥物對(duì)臨床疾病的效果以及藥物劑量對(duì)治療效果的影響。研究的是體內(nèi)藥物濃度的持續(xù)時(shí)間研究的是藥物濃度與抗菌效應(yīng)的關(guān)系4PKPD參數(shù)在抗菌藥物

3、治療中的應(yīng)用藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）概念藥動(dòng)學(xué) (PK，pharma抗菌藥物的PAE （Postantibiotic effect，抗生素后效應(yīng)）抗菌機(jī)制抗菌藥物細(xì)菌PAE（h）in vitroin vivo 干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成-內(nèi)酰胺類(lèi)革蘭陽(yáng)性球菌革蘭陰性桿菌121261 影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成氨基糖苷類(lèi)喹諾酮類(lèi)四環(huán)素類(lèi)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)氯霉素利福平革蘭陽(yáng)性球菌26410革蘭陰性桿菌26285PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用抗菌藥物的PAE （Postantibiotic effePD 參數(shù)MIC（minimal inhibitory concentration，最低抑菌濃度）：抑制細(xì)菌生長(zhǎng)所

4、需抗菌藥物的最低濃度。MIC50和MIC90：某種抗菌藥物抑制50%和90%受試菌株生長(zhǎng)所需的MIC。PAE（Postantibiotic effect，抗生素后效應(yīng)）：抗菌藥物與細(xì)菌短暫接觸后，在一定時(shí)間內(nèi)仍然對(duì)細(xì)菌生長(zhǎng)產(chǎn)生持續(xù)抑制作用。這些指標(biāo)能夠反映藥物的抗菌活性，但是在臨床實(shí)際中體內(nèi)的抗菌濃度是動(dòng)態(tài)變化的，這些參數(shù)并不能體現(xiàn)殺菌作用和抗菌濃度變化的相關(guān)性。6PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用PD 參數(shù)MIC（minimal inhibitory coPK/PD參數(shù)藥代動(dòng)力學(xué)(PK)Cmax(血藥峰濃度)Cmin(血藥谷濃度)AUC0-24T1/2V(分布容積)CL(清除率)藥效學(xué)(PD

5、)MIC(最低抑菌濃度)MBC(最低殺菌濃度)PAE(抗生素后效應(yīng))PK/PDCmax/MIC AUC0-24/MIC %TMICPKPD是將藥動(dòng)學(xué)與體外藥效學(xué)的參數(shù)綜合，反映致病原體-人體-藥物三者之間相互關(guān)系。7PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用PK/PD參數(shù)藥代動(dòng)力學(xué)(PK)藥效學(xué)(PD)PK/PDPK8PK / PD parameters（g/mL）CmaxMICTime above MICCmax / MICAUC / MICAUCBC8PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用8PK / PD parameters（g/m殺菌曲線(xiàn)下面積（AUBC)AUBC (The area under

6、the bactericidal curve)多劑穩(wěn)態(tài)時(shí)0-24h的AUBC(AUBC 0-24h)fAUBC:藥物游離部分9PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用殺菌曲線(xiàn)下面積（AUBC)AUBC (The area unAUC/MICMIC (mg/L, g/mL) : NCCLS或BSAC MIC結(jié)果在培養(yǎng)后1824 h 讀取AUC (mg.h/L, g.h/mL) :根據(jù)梯形法或劑量、清除率和生物利用度計(jì)算多劑穩(wěn)態(tài)時(shí)0-24h的AUC(AUC 0-24h)單劑時(shí)0-的AUC (AUC 0-)fAUC:游離部分藥物（同類(lèi)藥物比較）10PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用AUC/MICMIC (

7、mg/L, g/mL) : NCCTime MICTMIC ：在穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)情況下藥物濃度超過(guò)MIC的時(shí)間占24h給藥間隔百分率如給藥間隔超過(guò)24h，必須明確注明如給藥途徑為口服，應(yīng)考慮吸收相期間低于 MIC的時(shí)間段游離藥物部分：fTMIC單位：%11PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用Time MICTMIC ：在穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)情況下藥物濃Cmax/MICCmax/MICCmax (mg/L, g/mL) 應(yīng)說(shuō)明樣本量、給藥途徑、計(jì)算方法（實(shí)測(cè)、估算）以及和感染部位的關(guān)系。 如果為分布相時(shí)測(cè)得濃度, 特別明確分布相和消除相一般情況下，只要取樣正確，血管外給藥獲得的峰濃度與理論峰濃度相似游離藥

8、物部分fPeak/MIC 或fCmax/MIC. 12PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用Cmax/MICCmax/MIC12PKPD參數(shù)在抗菌藥物治防突變濃度MPC/突變選擇窗MSW防突變濃度（Mutation prevention concentration，MPC) 定義：防止耐藥突變菌株選擇性增殖所需的最低抗菌藥濃度。突變選擇窗(Mutant selection window, MSW) 定義: 對(duì)受試菌的MIC和MPC間濃度范圍。治療藥物濃度MPC時(shí)可限制突變耐藥株產(chǎn)生在此范圍內(nèi)，耐藥菌株可以被選擇性富集。MSW越寬，越容易出現(xiàn)耐藥菌株；反之，MSW越窄，產(chǎn)生耐藥菌株的可能性越小。 1

9、3PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用防突變濃度MPC/突變選擇窗MSW防突變濃度（Mutatio喹諾酮類(lèi)：耐藥菌出現(xiàn)與藥物動(dòng)態(tài)突變選擇窗MSW防突變濃度防突變濃度14PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用喹諾酮類(lèi)：耐藥菌出現(xiàn)與藥物動(dòng)態(tài)突變選擇窗MSW防突變濃度防突抗菌藥物PK/PD分類(lèi)時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物（短PAE）時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物（長(zhǎng)PAE）濃度依賴(lài)性抗菌藥物15PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用抗菌藥物PK/PD分類(lèi)時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物（短PAE）15PK 時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物 要清除病原菌，治療藥物 濃度必須維持在MIC以上( %TMIC )，維持的時(shí)間即濃度在 MIC以上的時(shí)間甚為關(guān)鍵時(shí)間依賴(lài)

10、性抗菌藥物的濃度，在達(dá)到 MIC的45倍時(shí)殺菌作用最好，這時(shí)濃度達(dá)到了飽和狀態(tài)，如果在此基礎(chǔ)上盲目加大藥物劑量，殺菌效果也不增加?？紤]的關(guān)鍵是：血藥濃度高于MIC的時(shí)間的臨界值。在一般情 況下，在臨床上，當(dāng)4060時(shí)間體內(nèi)血藥濃度超過(guò)了MIC時(shí)，藥物的療效達(dá)到最佳。16PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用 時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物 要清除病原菌，治療藥物 濃度必須維持在時(shí)間依賴(lài)性且PAE較長(zhǎng)的抗菌藥物 其特點(diǎn)是對(duì)濃度殺菌依賴(lài)很小，具有時(shí)間依賴(lài)性，并表現(xiàn)一定的PAE ( 抗生素后效應(yīng) )。在臨床上用藥的要依據(jù)指標(biāo)為AUCMIC。該類(lèi)藥物由于PAE較長(zhǎng)，因此在給藥時(shí)，通過(guò)增加藥劑量或者適當(dāng)延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間

11、，以此來(lái)提高AUCMIC。 17PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用時(shí)間依賴(lài)性且PAE較長(zhǎng)的抗菌藥物 其特點(diǎn)是對(duì)濃度殺菌依濃度依賴(lài)性抗菌藥物其特點(diǎn)是具有較長(zhǎng)的PAE和劑效應(yīng) ( The first - exposure effect ) 。用于評(píng)價(jià)濃度依賴(lài)性藥物殺菌作用 PKPD的參數(shù)：主要有CmaxMIC、AUCMIC。濃度是決定臨床療效的因素，這類(lèi)藥物的殺菌作用與時(shí)間關(guān)系不密切，而取決于峰濃度：即血藥峰濃度越高，其殺菌效果越好 。18PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用濃度依賴(lài)性抗菌藥物其特點(diǎn)是具有較長(zhǎng)的PAE和劑效應(yīng) ( Th分 類(lèi)PK/PD 參數(shù) 藥 物時(shí)間依賴(lài)性（短PAE）%TMIC青霉

12、素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、氨曲南、碳青霉烯類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、克林霉素、惡唑烷酮類(lèi)、氟胞嘧啶時(shí)間依賴(lài)性（長(zhǎng)PAE）AUC24h/MIC鏈霉素、四環(huán)素、萬(wàn)古霉素、替考拉林、氟康唑、阿奇霉素濃度依賴(lài)性（長(zhǎng)PAE）AUC24h/MIC Cmax/MIC氨基糖苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、酮內(nèi)酯、甲硝唑、兩性霉素B抗菌藥物PK/PD分類(lèi)19PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用分 類(lèi)PK/PD 參數(shù) 藥 物時(shí)PK/PD參數(shù)與治療目標(biāo)藥物獲最佳療效減少耐藥產(chǎn)生氨基糖苷類(lèi)或氟喹諾酮類(lèi)輕癥：Cmax/MIC90810重癥：Cmax/MIC9012或肺炎鏈球菌AUC24h/MIC 2530嚴(yán)重GNB感染：AUC24h/MIC901001

13、25Cmax/MIC9010或GNB:AUC24h/MIC90100 GPC:AUC24h/MIC9030內(nèi)酰胺類(lèi)TMIC9040%50%20PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用PK/PD參數(shù)與治療目標(biāo)藥物獲最佳療效減少耐藥產(chǎn)生氨基糖苷類(lèi)血清中抗菌藥物濃度致死量中毒濃度治療濃度無(wú)效濃度最小中毒量常用量極量最小有效量10ug/ml耐藥菌敏感菌治療安全范圍不同菌株MIC(ug/ml)5ug/ml3ug/ml人體血清治療濃度25ug/ml人體血清抗菌藥物（慶大霉素）濃度與不同菌株MIC的關(guān)系21PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用血清中抗菌藥物濃度致死量中毒濃度治療濃度無(wú)效濃度最小中毒量常抗菌藥物PKP

14、D臨床應(yīng)用濃度依賴(lài)性抗菌藥物增加單次給藥劑量，提高血藥峰濃度與MIC比值(Cmax/MIC) 時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物：T MIC選擇MIC值低的藥物增加藥物劑量不增加藥物劑量縮短給藥間隔/增加給藥頻率延長(zhǎng)點(diǎn)滴時(shí)間或持續(xù)給藥22PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用抗菌藥物PKPD臨床應(yīng)用濃度依賴(lài)性抗菌藥物增加單次給藥劑量蒙特卡洛模型模擬方法PK：（健康人或病人）PD：MIC （醫(yī)院或地區(qū)）以PK/PD靶值為標(biāo)準(zhǔn)，篩選方案計(jì)算藥效學(xué)模型（AUC:MIC, TMIC)PK 特性MIC達(dá)標(biāo)概率(target attainment，TA%)23PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用蒙特卡洛模型模擬方法PK：以PK

15、/PD靶值為標(biāo)準(zhǔn)，篩選方案計(jì)24增加每次給藥量通過(guò)增加每次給藥量可增加%TMIC效果費(fèi)用比上-不是首先推薦的方法-內(nèi)酰胺藥的每次給藥量加倍的情況下，最高血藥濃度（Cmax）大幅度提高%TMIC只是隨著血藥濃度半衰期的延長(zhǎng)而有所增加 24PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用24增加每次給藥量通過(guò)增加每次給藥量可增加%TMIC24P不同類(lèi)抗菌藥物的PKPD參數(shù)與合理用藥氨基苷類(lèi)抗生素屬于濃度依賴(lài)性抗菌藥物CmaxMIC 比值達(dá)到812倍時(shí)，該抗生素可以達(dá) 到最大殺菌率，治療有效率可以高達(dá)90。25PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用不同類(lèi)抗菌藥物的PKPD參數(shù)與合理用藥氨基苷類(lèi)抗生素25P氨基糖苷類(lèi)P

16、K/PD特性與給藥方案氨基糖苷類(lèi)1日1次給藥和1日量3次給藥比較Cmax/MIC: 8-10 PAE:0.757.5h有效率90% 耐藥突株減少腎、耳毒性（谷濃度）26PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用氨基糖苷類(lèi)PK/PD特性與給藥方案氨基糖苷類(lèi)1日1次給藥和1氟喹諾酮類(lèi)PK/PD特性制定給藥方案濃度依賴(lài)性藥物PK/PD參數(shù)：Cmax/MIC、AUC24h/MIC銅綠假單胞菌感染Cmax/MIC 10AUC24h/MIC：100125或更高 肺炎鏈球菌下呼吸道感染Cmax/MIC 5AUC24h/MIC：2563 良好細(xì)菌學(xué)療效良好細(xì)菌學(xué)療效27PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用氟喹諾酮類(lèi)PK

17、/PD特性制定給藥方案濃度依賴(lài)性藥物良好細(xì)菌學(xué)左氧氟沙星不同給藥方案的PK/PD研究中國(guó)健康志愿者中藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)合藥效學(xué)研究結(jié)果左氧氟沙星給藥量/d200mg300mg500mgCmax/MIC903.44.87.6AUC24h/MIC9014.421.938.3左氧氟沙星500mg qd是治療CAP的合理給藥方案肺炎鏈球菌：Cmax/MIC905 ；AUC24h/MIC90 2563對(duì)肺炎鏈球菌感染具良好的臨床和微生物學(xué)療效(殺菌作用)28PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用左氧氟沙星不同給藥方案的PK/PD研究中國(guó)健康志愿者中藥代動(dòng)左氧氟沙星500mg片治療下呼吸道感染藥代動(dòng)力學(xué)研究參數(shù)肺炎

18、鏈球菌(21株)流感嗜血桿菌(45株)MIC90 (mg/l)10.5Cmax (g/ml)5.15.1AUC24h (g h/ml)5959Cmax/ MIC905.110.2AUC24h/ MIC9059118AUC/MIC：G+菌30，G-菌100，提示能獲得良好臨床療效。Cmax/MIC：肺炎鏈球菌5能有效防止耐藥發(fā)生。Zhang Jing，J Infect Chemother. 2009,15(5):293-300. Lacy MK, et al. AAC 1999; 43:672；Craig WA. Clin Infect Dis 2001; 33:233；Madaras-Kell

19、y KJ, Microbial Infect Dis 2000; 37:25329PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用左氧氟沙星500mg片治療下呼吸道感染藥代動(dòng)力學(xué)研究參數(shù)肺內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素包括頭孢菌素類(lèi)、青霉素類(lèi)、-內(nèi)酰胺酶抑制劑、碳青霉烯類(lèi)、單酰胺環(huán)類(lèi)等，為時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物。對(duì)于一 些PAE比較長(zhǎng)的此類(lèi)抗生素，為增加療效而增加給 藥次數(shù)是沒(méi)有效果的，如頭孢曲松，它的半衰期為 8. 5 h，在1224h中，給藥1次就能持續(xù)維持血藥濃度，而且治療效果也不會(huì)降低。亞胺培南、美洛培南等碳青霉烯類(lèi)抗生素，其半衰期比較長(zhǎng)，對(duì)于靜止期和繁殖期的細(xì)菌都有強(qiáng)大的殺菌效果，因此可以適當(dāng)延長(zhǎng)給藥的間隔時(shí)間。30

20、PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素30PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用內(nèi)酰胺類(lèi)PK/PD研究的臨床應(yīng)用TMIC：4050臨床療效：85以上TMIC：6070 最佳細(xì)菌學(xué)療效。優(yōu)化-內(nèi)酰胺類(lèi)治療: 最大化 T%MIC增加給藥劑量不增加劑量情況下增加給藥頻率（次數(shù)）延長(zhǎng)點(diǎn)滴時(shí)間：同樣的劑量和給藥間隔，用100-250ml的液體，但是點(diǎn)滴時(shí)間由0.5h延長(zhǎng)至3h (0.5 hr3hr)31PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用內(nèi)酰胺類(lèi)PK/PD研究的臨床應(yīng)用TMIC：4050內(nèi)酰胺類(lèi)3g q24h及1g q8h給藥后藥時(shí)曲線(xiàn)32PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用內(nèi)酰胺類(lèi)3g q24h及1

21、g q8h給藥后藥時(shí)曲線(xiàn)32PK哌拉西林/他唑巴坦治療銅綠假單胞菌感染治療策略延長(zhǎng)靜脈滴注時(shí)間Thomas P. Lodise，CID 2007:44 (1 February) 35733PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用哌拉西林/他唑巴坦治療銅綠假單胞菌感染治療策略延長(zhǎng)靜脈滴美羅培南0.5g4與1.0g2兩種方式給藥時(shí)%T MICTime above MIC （在24h中的）0.5g42.3h4381.0g23.1h22634PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用美羅培南0.5g4與1.0g2兩種方式給藥時(shí)%T M美羅培南500 mg 點(diǎn)滴0.5 h 或3 hTime(h)Dandekar PK

22、 et al. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991.35PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用美羅培南500 mg 點(diǎn)滴0.5 h 或3 hTime(h)大環(huán)內(nèi)脂類(lèi)抗菌藥物從分類(lèi)上看，此類(lèi)抗菌藥物屬于時(shí)間依賴(lài)性。但該類(lèi)藥物在細(xì)胞和組織內(nèi)比同期血濃度高，不能僅僅以血藥濃度為分析基礎(chǔ)PAE作用只有當(dāng)藥物濃度大于等于最低抑菌濃度時(shí)才會(huì)產(chǎn)生，在51 0倍的最低抑菌濃度時(shí)達(dá)到最長(zhǎng)。因?yàn)閺姆鍧舛鹊降蜐舛扰c最低抑菌濃度產(chǎn)生疊加的PAE，新型大環(huán)內(nèi)脂類(lèi)在感染組織將會(huì)在體內(nèi)產(chǎn)生較長(zhǎng)的PAE。羅紅霉素和阿奇霉素，在臨床上應(yīng)采用1次/d的給藥方案，克拉霉素采用2次/d給藥方案。但是，對(duì)于P

23、AE和半衰期較短的乙酰螺旋霉素、琥乙紅霉素、紅霉素等，為了保證血藥濃度高于MIC，應(yīng)該按照34次/d給藥。36PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用大環(huán)內(nèi)脂類(lèi)抗菌藥物36PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用糖肽類(lèi)抗菌藥物PK/PD特性時(shí)間依賴(lài)性PAE長(zhǎng)抗菌藥物殺菌特點(diǎn)：AUC24h/MIC維持有效谷濃度治程中進(jìn)行藥物濃度監(jiān)測(cè)，個(gè)體化給藥37PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用糖肽類(lèi)抗菌藥物PK/PD特性時(shí)間依賴(lài)性PAE長(zhǎng)抗菌藥物殺菌特萬(wàn)古霉素PK/PD靶值A(chǔ)UC24h/MIC：400給藥方案谷濃度（mg/L）AUC24h/MICMIC=1（mg/L）MIC=2（mg/L）1g q12h5-102501

24、252g q12h或1g q8h15-20400-Moise-Broder PA et al . Clin Pharmacokinet 2004:43(13):92538PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用萬(wàn)古霉素PK/PD靶值A(chǔ)UC24h/MIC：400給藥方案谷治療濃度范圍和中毒濃度(mg/L)* 不能測(cè)定血藥濃度時(shí)新生兒、早產(chǎn)兒避免使用；* 危及生命感染時(shí)治療濃度范圍；近年來(lái)IDSA等提出谷濃度宜為10mg/L，嚴(yán)重感染：1520mg/L39PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用治療濃度范圍和中毒濃度(mg/L)* 不能測(cè)定血藥濃度時(shí)新生個(gè)體化給藥方案制定峰谷濃度法例如：氨基糖苷類(lèi)慶大霉素峰濃

25、度過(guò)高 減少每日給藥總量谷濃度過(guò)高 延長(zhǎng)間期藥物動(dòng)力學(xué)分析方法 兩種方法均需在療程中重復(fù)測(cè)定峰、谷濃度1-2次，如未達(dá)預(yù)期結(jié)果，可再次調(diào)整，直至建立最適宜的給藥方案。40PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用個(gè)體化給藥方案制定峰谷濃度法40PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療PK/PD在耐藥菌感染中的應(yīng)用41PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用PK/PD在耐藥菌感染中的應(yīng)用41PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療42PK / PD parameters（g/mL）CmaxMICTime above MICBCMIC升高時(shí)間依賴(lài)性抗生素： TMIC明顯縮短濃度依賴(lài)性抗生素： Cmax/MIC42PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療

26、中的應(yīng)用42PK / PD parameters（g/PK/PD原理：濃度依賴(lài)性、時(shí)間依賴(lài)性血及靶組織PK/PD特點(diǎn)、感染部位組織穿透性不同的感染個(gè)體特征：肝、腎功能減退者、老年人，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整給藥劑量通常需用較大劑量、聯(lián)合用藥、延長(zhǎng)療程目的：達(dá)到最大的體內(nèi)殺菌效果和最佳臨床療效制定最宜給藥方案 （給藥劑量、間期、給藥方式、療程）43PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用PK/PD原理：濃度依賴(lài)性、時(shí)間依賴(lài)性目的：達(dá)到最大的體內(nèi)殺當(dāng)今世界主要的MDR 、PDR、XDR1.甲氧西林耐藥金葡菌(MRSA)2.萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌(VRE)和金葡菌(VRSA)3.產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)大腸埃希菌和

27、肺炎克雷伯菌4.高產(chǎn)頭孢菌素酶的陰溝腸桿菌5.碳青霉烯類(lèi)抗生素耐藥銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌6.碳青霉烯類(lèi)抗生素耐藥腸桿菌科細(xì)菌（KPC、NDM-1)44PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用當(dāng)今世界主要的MDR 、PDR、XDR1.甲氧西林耐藥金葡菌當(dāng)今世界主要的MDR 、PDR、XDR1.甲氧西林耐藥金葡菌(MRSA)2.萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌(VRE)和金葡菌(VRSA)3.產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌4.高產(chǎn)頭孢菌素酶的陰溝腸桿菌5.碳青霉烯類(lèi)抗生素耐藥銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌6.碳青霉烯類(lèi)抗生素耐藥腸桿菌科細(xì)菌（KPC、NDM-1)45PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療

28、中的應(yīng)用當(dāng)今世界主要的MDR 、PDR、XDR1.甲氧西林耐藥金葡菌PK/PD在耐藥革蘭陰性菌感染中的應(yīng)用46PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用PK/PD在耐藥革蘭陰性菌感染中的應(yīng)用46PKPD參數(shù)在抗菌西班牙13家三甲醫(yī)院2004.102006.1社區(qū)獲得性產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染危險(xiǎn)因素Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.Arch Intern Med. 2008 Sep 22;168(17):1897-902.47PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用西班牙13家三甲醫(yī)院2004.102006.1社區(qū)獲得性產(chǎn)社區(qū)獲得性產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染危險(xiǎn)

29、因素 年齡60歲以上 女性 糖尿病 反復(fù)的尿路感染 衛(wèi)生保健相關(guān)感染 之前抗菌藥物的應(yīng)用（氨基青霉素、頭孢菌素、氟喹諾酮類(lèi)）侵襲性泌尿道操作48PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用社區(qū)獲得性產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染危險(xiǎn)因素 年齡60歲以上醫(yī)院獲得性產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染危險(xiǎn)因素尿路/血管置管使用抗菌藥物曾住院2或3種抗菌藥物聯(lián)用糖尿病氣管插管腫瘤腎功能衰竭免疫缺陷曾入住ICEmerg Health Threats J. 2012;5. doi: 10.3402/ehtj.v5i0.1158949PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用醫(yī)院獲得性產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染危險(xiǎn)因素尿路/血管置管Emer抗菌藥物

30、對(duì)產(chǎn)ESBLs菌抗菌活性3.0 Q12h3.0 Q8h MIC %2 84 18 8 3016 17%32 15%64 2%耐藥10%50PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用抗菌藥物對(duì)產(chǎn)ESBLs菌抗菌活性3.0 Q12h3.0 Q8舒普深(2:1)與(1:1)常規(guī)劑量PK/PD比較舒普深(1:1) 2g q12hMIC%TMIC*649 3223 1637 851 465 280 194 0.5108 0.25122 0.125136 0.0625150 舒普深(2:1) 3g q12hMIC%TMIC*6422 3235 1648 862 475 288 1102 0.5115 0.2512

31、8 0.125142 0.0625155 舒普深1.5g說(shuō)明書(shū)；REITBERG DP, MARBLE DA, SCHULTZ RW, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 1988, p. 503-509；REITBERG DP, WHALL TJ, CHUNG M, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Jan. 1988, p. 42-46 *基于舒普深藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算。TMIC比較顯示，給藥方式優(yōu)先度為 3g q12h 2g q12h51PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用舒普深

32、(2:1)與(1:1)常規(guī)劑量PK/PD比較舒普深(1舒普深(2:1)與 (1:1)最大劑量PK/PD比較兩種劑型TMIC比較顯示，1.5g劑型的TMIC值明顯較高舒普深(1:1) 2g q6hMIC%TMIC*6417 3246 1674 8102 4131 2159 1187 0.5216 0.25244 0.125272 0.0625301 舒普深(2:1) 3g q6hMIC%TMIC*6443 3270 1696 8123 4150 2176 1203 0.5230 0.25256 0.125283 0.0625310 *基于舒普深藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算。舒普深1.5g說(shuō)明書(shū)； REIT

33、BERG DP, MARBLE DA, SCHULTZ RW, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 1988, p. 503-509；REITBERG DP, WHALL TJ, CHUNG M, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Jan. 1988, p. 42-46 52PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用舒普深(2:1)與 (1:1)最大劑量PK/PD比較兩種劑型舒普深1.5G劑型藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較TMIC90(%)3gQ81.5gQ126gQ121.5gQ83gQ63gQ12

34、Mic=64Mic=32Mic=16推薦劑量3g,Q8h，細(xì)菌清除率在中介時(shí)也可保證療效最低抑菌濃度敏感16中介17-63耐藥6453PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用舒普深1.5G劑型藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較TMIC90(%)3g碳青霉烯類(lèi)對(duì)產(chǎn)和不產(chǎn)ESBL菌株P(guān)K/KD研究結(jié)果Leticia R. Pharmacodynamic Modeling of Carbapenems and Fluoroquinolones Against Bacteria That Produce Extended-Spectrum Beta-Lactamases，CLINICAL THERAPEuncs，/VOL

35、26, NO. 11, 200454PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用碳青霉烯類(lèi)對(duì)產(chǎn)和不產(chǎn)ESBL菌株P(guān)K/KD研究結(jié)果Letic國(guó)內(nèi)ESBLs菌株感染治療1.嚴(yán)重感染的病人：碳青霉烯類(lèi)；2.輕中度的感染：可選擇復(fù)合制劑（舒普深或特治星），應(yīng)用時(shí)劑量應(yīng)適當(dāng)加大；療效不佳 時(shí)可改碳青霉烯類(lèi)；3.頭霉素也可應(yīng)用，但耐藥比國(guó)外嚴(yán)重；4.環(huán)丙沙星85%左右耐藥；5.阿米卡星50%左右耐藥。55PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用國(guó)內(nèi)ESBLs菌株感染治療1.嚴(yán)重感染的病人：碳青霉烯類(lèi)；5PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用培訓(xùn)課件具有抗銅綠假單胞菌活性的抗菌藥物 類(lèi)別 常用藥物推薦抗假單胞菌青霉素類(lèi) 哌拉

36、西林、美洛西林、阿洛西林及酶抑制劑復(fù)合制劑 哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸抗假單胞菌頭孢菌素 頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢吡肟、 頭孢哌酮/舒巴坦抗假單胞菌碳青霉烯類(lèi) 美羅培南、亞胺培南、帕尼培南、比阿培南單環(huán)酰胺類(lèi) 氨曲南抗假單胞菌喹諾酮類(lèi) 環(huán)丙沙星和左氧氟沙星氨基糖苷類(lèi) 阿米卡星、慶大霉素、妥布霉素； 異帕米星、奈替米星、依替米星多粘菌素 多粘菌素E、多粘菌素B57PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用具有抗銅綠假單胞菌活性的抗菌藥物 抗菌藥物對(duì)銅綠假單胞菌的敏感率（CMSS-2010）CMSS 2010,王輝等,中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2011,Vol34.No10,8979058PKPD參數(shù)

37、在抗菌藥物治療中的應(yīng)用抗菌藥物對(duì)銅綠假單胞菌的敏感率（CMSS-2010）CMS對(duì)于腎功能正?；颊呙咳者呃髁謩┝繎?yīng)達(dá)到達(dá)1216g，分34次給藥；（8:1制劑），4.5g，q68h；頭孢吡肟、頭孢他啶：2g，q8h；頭孢哌酮/舒巴坦（2:1制劑）：3g，q8h；美羅培南：1g，q68h，每次持續(xù)3h；亞胺培南：1g，q68h，每次持續(xù)2h；比阿培南：0.3g，q6h；或0.6g，q12h。氨曲南：2g，q68h，每日最大劑量不宜超過(guò)8g時(shí)間依賴(lài)性抗生素59PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用對(duì)于腎功能正?；颊呙咳者呃髁謩┝繎?yīng)達(dá)到達(dá)1216g，分3濃度依賴(lài)性抗生素左氧氟沙星：0.50.75g，

38、qd。歐美最大劑量推薦0.5g，q12h環(huán)丙沙星由于半衰期較短，依然采用分次給藥，輕至中度感染，400mg，q12h；重癥感染400mg，q8h阿米卡星：歐美1520mg/kg/d，國(guó)內(nèi)15mg/kg/d；慶大和妥布，7mg/kg/d60PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用濃度依賴(lài)性抗生素左氧氟沙星：0.50.75g，qd。歐美最多粘菌素多粘菌素B、多粘菌素E，臨床主要應(yīng)用的是多粘菌素E。應(yīng)用于PA，尤其是XDR-PA和PDR-PA菌株感染；此類(lèi)藥物腎毒性明顯，劑量必須根據(jù)肌酐清除率調(diào)整，國(guó)際上推薦的常用劑量多粘菌素E為每天2.5mg/kg5mg/kg或每天200萬(wàn)U400萬(wàn)U（100萬(wàn)U相當(dāng)于

39、多粘菌素E甲磺酸鹽80mg），分24次靜滴；該類(lèi)藥物存在明顯異質(zhì)性耐藥，常需聯(lián)合應(yīng)用其他抗菌藥物，可與抗假單胞菌碳青霉烯類(lèi)/氨基糖苷類(lèi)/喹諾酮類(lèi)/抗假單胞菌內(nèi)酰胺類(lèi)聯(lián)合使用。61PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用多粘菌素多粘菌素B、多粘菌素E，臨床主要應(yīng)用的是多粘菌素E。PK/PD在MRSA感染治療中的應(yīng)用62PKPD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用PK/PD在MRSA感染治療中的應(yīng)用62PKPD參數(shù)在抗菌藥PK/PD參數(shù)與給藥方案給藥方案AUC24/MICCmin/MICvancomycin1g, q24h,1g和2g,q121g和1.5g, q8h1.5g, q6h4004linezolid600mg，q12h100daptomycin4, 6, 8, 10, 12