腫瘤的轉(zhuǎn)移與侵襲課件

1、侵襲與轉(zhuǎn)移-腫瘤防治的關(guān)鍵方偉崗北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部侵襲與轉(zhuǎn)移World Cancer Report (2008)2008年新發(fā)生腫瘤病人1240萬(wàn)，死亡760萬(wàn)除皮膚癌以外，最常見腫瘤為：發(fā)?。悍伟? 乳腺癌, 大腸癌死亡：肺癌, 胃癌, 肝癌在過去30年中翻一番預(yù)計(jì)2000-2020年間翻一番， 至2030年為3 倍共有7500萬(wàn)，其中新增2700萬(wàn)，死亡1700萬(wàn)。World Cancer Report (2008)2008前十位惡性腫瘤死亡率(合計(jì))順位2004-20051990-19921973-19751 肺癌30.83 胃癌25.16 胃癌19.54 2 肝癌26.26 肝癌20.37

2、 食管癌18.83 3 胃癌24.71 肺癌17.54 肝癌12.54 4 食管癌15.21 食管癌17.38 肺癌7.09 5 結(jié)直腸癌7.25 結(jié)直腸癌5.30 子宮頸癌5.23 6 白血病3.84 白血病3.64 結(jié)直腸癌4.60 7 腦瘤3.13 子宮頸癌1.89 白血病2.72 8 女性乳腺癌2.90 鼻咽癌1.74 鼻咽癌2.32 9 胰腺癌2.62 女性乳腺癌1.72 女性乳腺癌1.65 惡性腫瘤總計(jì)169.19 惡性腫瘤總計(jì)134.91 惡性腫瘤總計(jì)96.31 前十位惡性腫瘤死亡率(合計(jì))順位2004-20051990-腫瘤的轉(zhuǎn)移與侵襲課件5年生存率乳腺癌: 早期診斷: 98%

3、局部播散: 83%遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移: 26%前列腺癌:早期診斷: 100%遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移: 33%大腸癌Jemal A. CA Cancer J Clin 2007;57:4366.5年生存率乳腺癌: 前列腺癌:大腸癌Jemal A. CA 關(guān)鍵問題腫瘤致死的主要是惡性腫瘤惡性腫瘤致死的主要原因是其能夠侵襲和轉(zhuǎn)移目前對(duì)侵襲和轉(zhuǎn)移的認(rèn)識(shí)尚不全面，治療方法不夠成熟關(guān)鍵問題腫瘤致死的主要是惡性腫瘤CA Cancer J Clin 2008美國(guó)腫瘤學(xué)會(huì) (ACS) 制定的目標(biāo)是：1992 2015年間將腫瘤發(fā)生率降低 25% . CA Cancer J Clin 2008美國(guó)腫瘤學(xué)會(huì) (A淋巴路轉(zhuǎn)移血行轉(zhuǎn)移種植性轉(zhuǎn)

4、移: 腹膜及胸膜表面的轉(zhuǎn)移。 卵巢癌，胃癌， 肺癌淋巴路轉(zhuǎn)移血行轉(zhuǎn)移種植性轉(zhuǎn)移: 腹膜及胸膜表面的轉(zhuǎn)移。 腫瘤轉(zhuǎn)移的器官親和性機(jī)體內(nèi)最常見的轉(zhuǎn)移靶器官包括:肺 (2054%) 肝 (3070%) 骨 (20%) 腦 (1572%) 腎上腺 (1050%) 如果僅限于乳腺,前列腺,肺, 甲狀腺癌那么骨轉(zhuǎn)移高達(dá) 70% 腫瘤轉(zhuǎn)移的器官親和性機(jī)體內(nèi)最常見的轉(zhuǎn)移靶器官包括:腫瘤的轉(zhuǎn)移與侵襲課件胃癌轉(zhuǎn)移至雙側(cè)卵巢胃癌轉(zhuǎn)移至雙側(cè)卵巢腫瘤的轉(zhuǎn)移與侵襲課件腫瘤的轉(zhuǎn)移與侵襲課件Langley RR and Fidler IJ. Endocrine Rev 2007 原發(fā)部位腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)瘤侵襲穿越基底膜并向周

5、圍間質(zhì)浸潤(rùn)性生長(zhǎng)穿越局部毛細(xì)血管 / 淋巴管壁進(jìn)入管腔與血小板聚集或形成小瘤栓, 隨血液 / 淋巴液運(yùn)輸?shù)竭_(dá)靶器官毛細(xì)血管床, 與該部位的血管 / 淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生粘附穿越管壁和基底膜進(jìn)入周圍間質(zhì)不斷增殖形成轉(zhuǎn)移瘤.轉(zhuǎn)移的基本過程Langley RR and Fidler IJ. EndoCascade of Tumor MetastasisInteractions between tumor cells and host microenvironment are key determinants in tumor metastasis cascade.Liotta L. (2001) Na

6、ture Cascade of Tumor MetastasisIntThe conceptual framework of metastasis Albini A, et al. Cancer Metastasis Rev (2008)The conceptual framework of meFrontier of Tumor InvasionZigrino P. Biochimie 87 (2005)Frontier of Tumor InvasionZigrKopfstein L. Cell. Mol. Life Sci. 2006 Contribution by the tumor

7、microenvironment Kopfstein L. Cell. Mol. Life SKey steps in cancer metastasisBoth host factors and tumor cell contribute to these key steps in metastasisKey steps in cancer metastasisAdhesion Molecules 黏附分子Adhesion Molecules 黏附分子adhesion molecules implicated in tumor metastasisBacac M. Annu. Rev. Pa

8、thol. Mech. Dis. 2008.adhesion molecules implicated Cell adhesion molecule superfamilyWary KKCell Communic Signaling 2005Cell adhesion molecule superfaCAMs involved in colorectal liver metastasisK.A. Paschos, et al., Cell. Signal. (2009)CAMs involved in colorectal li Loss of adhesion Regulation of p

9、roteinase synthesis Survival in blood stream Organ-specific metastasisAdhesion metastasis Loss of adhesionAdhesion Proteolysis and ECM degradation 基質(zhì)降解Proteolysis and ECM degradatio降解ECM的蛋白水解酶脯肽酶糖苷酶絲氨酸蛋白酶半胱氨酸蛋白酶天冬氨酸蛋白酶基質(zhì)金屬蛋白酶MMP)降解ECM的蛋白水解酶脯肽酶Matrix Metalloproteinases (MMPs)Matrix Metalloproteinases

10、 (MMPMMP function in tumor progression Nat Rev Cancer 2002MMP function in tumor progressTIMPs的抑制作用Tissue Inhibitor of MetalloproteinasesTIMP-1，-2，-3，-4TIMPs可以同MMPs家族的多數(shù)成員形成緊密結(jié)合的非共價(jià)鍵的抑制性復(fù)合物，從而起到抑制MMPs的作用。MMPs和TIMPs既相互作用又保持著動(dòng)態(tài)平衡。兩者之間的比例失衡對(duì)腫瘤惡性表型起著關(guān)鍵性作用之一。TIMP-1MMP-3TIMPs的抑制作用Tissue Inhibitor of MMP 抑制

11、劑作為抗轉(zhuǎn)移靶點(diǎn)，已經(jīng)有20多年歷史，已進(jìn)入第三代。目前臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果并不理想。 MMP 抑制劑作為抗轉(zhuǎn)移靶點(diǎn)，已經(jīng)有20多年歷史，已進(jìn)入Plasminogen Activator (PA) SystemPlasminogen Activator (PA) Sysmigration 細(xì)胞游走migration 細(xì)胞游走Different strategies of tumor invasion Yilmaz M 2007 protease-dependent Different strategies of tumor 腫瘤的轉(zhuǎn)移與侵襲課件腫瘤的轉(zhuǎn)移與侵襲課件angiogenesis 腫瘤血管生成

12、angiogenesis 腫瘤血管生成血管生成的調(diào)節(jié)是動(dòng)態(tài)平衡的血管生成的調(diào)節(jié)是動(dòng)態(tài)平衡的腫瘤的轉(zhuǎn)移與侵襲課件腫瘤血管生成抑制劑的臨床應(yīng)用 到目前為止, 腫瘤血管生成抑制劑的臨床實(shí)驗(yàn)尚未取得預(yù)期效果.但這并不意味著腫瘤血管生成抑制劑的失敗.修改應(yīng)用策略及選擇適宜的病人可能會(huì)取得更好的臨床效果.腫瘤血管生成抑制劑的臨床應(yīng)用 到目前為止, 腫瘤細(xì)胞在靶器官的附著及生長(zhǎng)是腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移全過程的限速步驟腫瘤細(xì)胞在靶器官的附著及生長(zhǎng)Aguirre-Ghiso JA. Nat Rev Cancer 2007腫瘤細(xì)胞在靶器官的休眠Aguirre-Ghiso JA. Nat Rev CancMetastasis

13、-associated genes 腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基因Metastasis-associated genes腫瘤轉(zhuǎn)Cancer Biol Ther 2005Cancer Biol Ther 2005Metastasis suppressor genes suppress metastasis multiple steps in the processHORAK CE. APMIS 2008KISS1Kai1MKK4/7 Nm23-H1Metastasis suppressor genes suNM23-H1與腫瘤轉(zhuǎn)移負(fù)相關(guān)： 黑色素瘤，肺癌，乳腺癌，卵巢癌，肝癌，前列腺癌，結(jié)腸癌？，上尿道癌，喉

14、癌，等。正相關(guān)： 淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，白血病，胰腺癌。無關(guān)： 直腸癌，鼻咽癌，等。NM23-H1與腫瘤轉(zhuǎn)移負(fù)相關(guān)：New concept of organ-specific metastasis“pre-metastatic nicheNew concept of organ-specific“Seed and Soil theory By Paget S.The distribution of secondary growth in cancer of the breastLancet, 1889Seed: tumor cell with metastatic potentialSoil

15、: microenviroment“Seed and Soil theory 腫瘤的轉(zhuǎn)移與侵襲課件Kaplan, Cancer Res 2007Pre-metastatic NicheKaplan, Cancer Res 2007Pre-metPremetastatic niche conditioningBidard FC. Cancer Metastasis Rev (2008)Premetastatic niche conditioni腫瘤骨轉(zhuǎn)移(1)骨組織是體內(nèi)第三個(gè)最易發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移的器官，僅次于肺和肝。最易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的腫瘤包括：乳腺，肺，前列腺，甲狀腺，腎等 多發(fā)性骨髓瘤 癌比肉瘤更

16、易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移 中軸骨脊柱，骨盆，肋骨等比末端骨更易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移疼痛，病理性骨折及高鈣血癥是骨轉(zhuǎn)移主要臨床表現(xiàn)，也是病人主要臨床并發(fā)癥腫瘤骨轉(zhuǎn)移(1)骨組織是體內(nèi)第三個(gè)最易發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移的器官，僅腫瘤骨轉(zhuǎn)移概況2具有成骨性轉(zhuǎn)移，溶骨性破骨性轉(zhuǎn)移及混合性三種形式乳腺癌以溶骨性轉(zhuǎn)移為主，因此臨床病理性骨折多見前列腺癌以成骨性轉(zhuǎn)移為主，臨床病理性骨折25肺癌以溶骨性轉(zhuǎn)移為主，但由于生存期短，臨床病理性骨折相對(duì)少見腫瘤骨轉(zhuǎn)移概況2具有成骨性轉(zhuǎn)移，溶骨性破骨性轉(zhuǎn)移及混骨轉(zhuǎn)移的臨床并發(fā)癥骨髓被破壞而引起的貧血和易感染骨增生造成的疼痛，病理性骨折，脊髓壓迫及癱瘓骨轉(zhuǎn)移的臨床并發(fā)癥骨髓被破壞而引起的貧血和易感染腫瘤

17、的轉(zhuǎn)移與侵襲課件雙膦酸鹽對(duì)骨轉(zhuǎn)移的治療作用可附著在骨羥基磷灰石結(jié)晶表面，取代骨基質(zhì)的焦膦酸鹽，抑制破骨細(xì)胞誘導(dǎo)的骨吸收抑制破骨細(xì)胞生成前體 破骨細(xì)胞抑制破骨細(xì)胞活化未成熟 成熟直接抑制破骨細(xì)胞活性抑制腫瘤細(xì)胞對(duì)骨基質(zhì)的黏附與侵襲抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)凋亡雙膦酸鹽對(duì)骨轉(zhuǎn)移的治療作用可附著在骨羥基磷灰石結(jié)晶表面，取代大腸癌轉(zhuǎn)移約1/4 病人初次就診時(shí)已有肝轉(zhuǎn)移有無肝轉(zhuǎn)移決定病人生存期不能及時(shí)治療, 肝轉(zhuǎn)移病人平均5個(gè)月內(nèi)死亡, 沒有5年生存者.即使只有單個(gè)轉(zhuǎn)移灶, 也能決定病人的生存大腸癌轉(zhuǎn)移約1/4 病人初次就診時(shí)已有肝轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移臨床治療的進(jìn)步外科手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶:已成為標(biāo)準(zhǔn)治療手段5年

18、生存率達(dá)到25-40%, OS 30-40個(gè)月Memorial SloanKettering Cancer Center報(bào)告年以上生存者為Tomlinson JS, et al. J Clin Oncol 2007; 25:4575.Unresectable to resectable新的化療及生物治療方法中位總生存(median overall survival): 20 個(gè)月Targeting TGF-b signaling in liver metastasis of colon cancer. B. Zhang et al., Cancer Lett. (2009)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移臨床治療的進(jìn)步外科手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶:早期轉(zhuǎn)移癌的檢測(cè)及臨床預(yù)后判斷 Early detection of metastasis and pridiction of prognosis早期轉(zhuǎn)移癌的檢測(cè)及臨床預(yù)后判斷 Early detect前哨淋