藥用高分子材料納米藥物載體重點(diǎn)技術(shù)

1、納米藥物載體技術(shù)用納米粒子作為藥物載體可實(shí)現(xiàn)靶向輸送、緩釋給藥日勺目日勺，這是由于小粒子可以進(jìn)入 諸多大粒子難以進(jìn)入日勺人體器官組織，如不不不不小于50nm勺粒子就能穿過肝臟內(nèi)皮或 通過淋巴傳送到脾和骨髓，也也許達(dá)到腫瘤組織。此外納米粒子能越過許多生物屏障達(dá)到病 灶部位，如透過血腦屏障(BBB)把藥物送到腦部，通過口服給藥可使藥物在淋巴結(jié)中富集 等。具有生物活性日勺大分子藥物(如多肽、蛋白類藥物)很難越過生物屏障，用納米粒子作 為載體可克服這一困難，并提高其在體內(nèi)輸送過程中日勺穩(wěn)定性。用納米粒子實(shí)現(xiàn)基因非病毒 轉(zhuǎn)染，是輸送基因藥物日勺有效途徑。藥物既可以通過物理包埋也可以通過化學(xué)鍵合日勺方式結(jié)

2、合到聚合物納米粒子中。載有藥 物日勺聚合物納米粒子一般以膠體分散體勺形式通過口服、經(jīng)皮、皮下及肌肉注射、動(dòng)脈注射、 靜脈點(diǎn)滴和體腔黏膜吸附等給藥方式進(jìn)入人體。制備聚合物納米粒子日勺措施重要有如下幾種: (1)單體聚合形成聚合物納米粒子；(2)聚合物后分散形成納米粒子；(3)構(gòu)造規(guī)整日勺兩親 性聚合物在水介質(zhì)中自組裝形成納米粒子。1單體聚合制備日勺聚合物納米粒子聚氰基丙烯酸烷基酯(PACA)在人體內(nèi)極易生物降解，且對(duì)許多組織具有生物相容性。 制備聚氰基丙烯酸烷基酯納米粒子采用日勺是陰離子引起勺乳液聚合措施，一般以O(shè)H-為引 起劑，反映一般在酸性水介質(zhì)中進(jìn)行，常用日勺乳化劑有葡聚糖、乙二醇與丙二醇

3、日勺嵌段共聚 物和聚山梨酸酯等，具體制備過程見圖1。當(dāng)反映介質(zhì)pH值偏高時(shí),OH-濃度大，反映速度 快，形成勺PACA分子量低，以此作為給藥載體材料進(jìn)入人體后，降解速度太快，不利于藥 物緩釋。因此聚合反映介質(zhì)勺pH值一般控制在1.0- 3.5范疇內(nèi)。flirtsr,也含有！I牝和故酷粒小si 留A0 TLftJfJ址件-AUf囚話item作圖1聚氰基丙烯酸烷基酯納米粒子日勺制備過程PACA納米粒子載藥勺方式有兩種：一是藥物與單體一起加入，藥物在聚合反映過程中被包埋在粒子內(nèi)；二是聚合反映完畢后，藥物通過吸附進(jìn)入粒子內(nèi)部。有人報(bào)道用Tween-80 作乳化劑合成聚氰基丙烯酸丁酯納米粒子，用于腦部靶

4、向給藥，可以透過人體血腦屏障，進(jìn) 入大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對(duì)治療老年性癡呆、腦腫瘤等腦部疾病有明顯效果。2聚合物后分散形成勺納米粒子脂肪族聚酯類聚合物，如聚乳酸(PLA)、聚乙交酯(PLG)、聚乙交酯丙交酯共聚(PLGA)、聚己內(nèi)酯(PCL)等，尚有某些天然高分子，如白蛋白、殼聚糖、海藻酸鹽等，它 們具有良好勺可生物降解性，現(xiàn)已被廣泛用于給藥載體。要把這些聚合物制成納米粒子，一 般采用后分散法。如下列舉文獻(xiàn)報(bào)道勺具體措施：(1) 溶劑蒸發(fā)法(solvent evaporation method)聚合物和藥物一起溶于二氯甲烷、氯仿或醋酸乙酯等有機(jī)溶劑中，再加到具有乳化劑勺 水體系中進(jìn)行乳化，形成O/

5、W型乳液，然后通過加溫、減壓或持續(xù)攪拌等方式把有機(jī)溶劑 蒸發(fā)除去，最后形成聚合物納米粒子勺水分散體系。(2)自發(fā)乳化/溶劑擴(kuò)散法(spontaneous emulsion / solvent diffusion method)用親水性有機(jī)溶劑(如丙酮、甲醇等)和疏水性有機(jī)溶劑(如二氯甲烷、氯仿等)形成 勺混合溶劑溶解聚合物和藥物作為油相，分散在水中，由于親水性有機(jī)溶劑會(huì)自動(dòng)從油相擴(kuò)散到水相，兩相之間日勺界面會(huì)產(chǎn)生湍流，從而形成納米粒子。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，與直接用胰島 素水溶液給藥相比，聚合物納米粒子給藥具有明顯勺降血糖效果，且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。親水外殼t賦予 生物相容性和一、藥用生物降解性合成高分子材料

6、一般來說，藥物載體是由高分子材料來充當(dāng)勺，波及天然高分子材料和合成高分子材料， 由于天然高分子載體材料不能完全適合應(yīng)用規(guī)定，因此生物降解性合成高分子材料愈來愈受 注重，近年來國(guó)內(nèi)外生物降解性合成高分子材料重要是聚乳酸和聚己內(nèi)酯，作為藥物緩釋載 體。1聚乳酸(PLA)聚乳酸是一種具有優(yōu)良勺生物相容性和可生物降解勺聚合物，是目前研究最多勺聚酯類 生物降解材料之一。聚乳酸無毒、無刺激性、無免疫原性并且生物相容性好，可安全用于體 內(nèi)，因此，被用作可生物降解勺藥物緩釋載體，已經(jīng)得到美國(guó)FDA勺承認(rèn)。2聚己內(nèi)酯酸(PCL)聚己內(nèi)酯(PCL)是具有良好藥物通透性能勺高分子材料，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已有廣泛勺應(yīng)用。 P

7、itt和Schindler早在20世紀(jì)70年代就提出PCL可用作藥物控釋載體，并對(duì)其藥物通過性 和生物降解性進(jìn)行了系統(tǒng)研究。宋存先等研究了PCL在大鼠體內(nèi)勺降解狀況，發(fā)現(xiàn)PCL勺 降解分兩個(gè)階段進(jìn)行：第一種階段為分子量不斷下降但不發(fā)生形變和失重，起始分子量6.6 萬勺PCL在體內(nèi)可以完整保存2年;第二階段是低分子量勺PCL開始變?yōu)樗槠l(fā)生失重，最后降解物逐漸被有機(jī)體吸取和排泄而不蓄積于體內(nèi)，因此可以用作體內(nèi)日勺藥物控制釋放材 料。二、兩個(gè)生物可降解納米藥物載體報(bào)道南京醫(yī)科大學(xué)基本醫(yī)學(xué)院生物技術(shù)系姚俊博士，運(yùn)用味精勺原料谷氨酸，為抗癌 藥物打造了一輛“好車”。這輛車既能運(yùn)藥，又能精確打擊癌細(xì)胞

8、，減少藥物勺毒副作用。該 發(fā)明叫作“Y 一聚谷氨酸納米藥物載體”，能讓藥物更易在病灶組織滯留、富集，慢慢發(fā)揮效 應(yīng)；“車內(nèi)空間”也大，能裝載更多藥物。從而增長(zhǎng)藥物療效，減少毒副作用，目前已獲國(guó)家 專利。在癌細(xì)胞勺表面，有特定勺抗體受體，可以用作藥物靶點(diǎn)。找到相應(yīng)勺抗體，安裝在 “車”上，可以自動(dòng)“定位”癌細(xì)胞，并運(yùn)藥至癌細(xì)胞，避免對(duì)正常細(xì)胞勺“誤傷”.運(yùn)用微生物發(fā)酵法，采用特定勺微生物將味精勺重要成分谷氨酸轉(zhuǎn)化為一種生物高分子 -聚谷氨酸。她說，由于原料易于獲得，工藝綠色，可通過微生物發(fā)酵勺大規(guī)模制備。并且，由于載體材料由谷氨酸單體構(gòu)成，能被機(jī)體吸取、代謝和排泄，不易產(chǎn)生積蓄和毒副 作用。這輛

9、“車”很智能，能對(duì)路況”作出響應(yīng)。例如，人體內(nèi)各組織勺環(huán)境pH值各有差別， 特別是腫瘤組織勺pH值一般低于正常組織?！霸O(shè)定遇到特定pH值環(huán)境時(shí)，再釋放藥物，從 而可設(shè)計(jì)針對(duì)某器官或腫瘤勺給藥機(jī)制。在這輛“車”勺制造過程中，還可設(shè)立多種“開關(guān)”和“觸發(fā)按鈕”，除了上述勺pH，還可 讓它對(duì)溫度、酶等因素也有不同響應(yīng)。姚俊簡(jiǎn)介說：“例如肝臟有一種特有勺酶GGT，它具 有切開車廂卸載藥物勺本領(lǐng)，那么我們可由此設(shè)計(jì)針對(duì)肝臟組織勺給藥系統(tǒng)?！焙洗髮W(xué)化學(xué)生物傳感與計(jì)量學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任譚蔚泓帶領(lǐng)課題組，研發(fā)出一種 能向腫瘤細(xì)胞靶向輸送大量抗癌藥物勺DNA“納米火車”。其不僅可提高抗癌藥物勺靶向性， 減少

10、藥物勺毒副作用，還可大大增長(zhǎng)藥物勺攜帶量。有關(guān)成果刊登于美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊。據(jù)理解，這種“納米火車”勺“車體”由多條DNA短單鏈通過度子自組裝而成，寬約3至5納米，長(zhǎng)度可視需要增減。其整體構(gòu)造十分簡(jiǎn)樸，三維構(gòu)造形似火車。它日勺火車頭”由核酸 適配體構(gòu)成，可與某種特定癌細(xì)胞日勺膜蛋白結(jié)合，為給藥系統(tǒng)提供方向”和“動(dòng)力”；通過度 子自組裝形成日勺DNA構(gòu)造則構(gòu)成了一節(jié)一節(jié)勺高容量“車廂”，用于裝載抗癌藥物分子或其 她生物試劑，例如可裝載熒光成像試劑，對(duì)整個(gè)過程進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)。該“納米火車”可大幅提高抗癌藥物勺攜帶量。由于老式給藥系統(tǒng)是“一種蘿卜一種坑”， 一次往往只能攜帶一種藥物分子，局限性以殺死癌細(xì)胞。采用“火車”式設(shè)計(jì)，則可一次性攜 帶約300至1000個(gè)藥物分子。這有助于縮短病人日勺治療周期，減少治療成本。同步，由于核酸適配體可與目日勺物質(zhì)或細(xì)胞高特異性地結(jié)合，由它構(gòu)成勺“火車頭”可精 確地將藥物輸送至癌變區(qū)域，從而避免對(duì)正常細(xì)胞勺“誤傷”，精確性大大高于老式勺化學(xué)抗 癌藥物。此外，由于整列“火車”由