痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展培訓(xùn)課件

1、痛風(fēng)概述古老疾病:古埃及木乃伊有典型痛風(fēng)石尿酸鹽結(jié)晶沉積至關(guān)節(jié)等部位引起的臨床綜合征1痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022痛風(fēng)概述古老疾病:古埃及木乃伊有典型痛風(fēng)石1痛風(fēng)指南解讀和診痛風(fēng)急性關(guān)節(jié)炎痛風(fēng)石形成及慢性關(guān)節(jié)炎腎病:慢性或急性尿酸鹽腎病; 尿酸性結(jié)石痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制尿酸排泄減少嘌呤代謝紊亂使尿酸產(chǎn)生過多高尿酸血癥(生化基礎(chǔ))尿酸鹽晶體沉積痛風(fēng) 37時(shí)男416mol/L (7.0mg/dl)女357mol/L(6.0mg/dl)2痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022痛風(fēng)急性關(guān)節(jié)炎痛風(fēng)石形成及慢性關(guān)節(jié)炎腎病:慢性或急性尿酸鹽腎急性期間歇期慢性期急性期3痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/

2、2022急性期間歇期慢性期急性期3痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/3/2中國(guó)痛風(fēng)現(xiàn)狀上世紀(jì)70年代前很少見上世紀(jì)80年代始,患病率逐年增加,90年代直線上升近幾年患病率高高尿酸血癥:男性 16.85%18.32%,女性7.88%9.3%痛風(fēng):男性 0.83%1.98%,女性0.07%0.72%4痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022中國(guó)痛風(fēng)現(xiàn)狀上世紀(jì)70年代前很少見4痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展1痛風(fēng)危害大 -疼痛要了命5痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022痛風(fēng)危害大 痛風(fēng)危害大 -關(guān)節(jié)破壞6痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022痛風(fēng)危害大 痛風(fēng)危害大 -腎臟損害7痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4

3、/2022痛風(fēng)危害大 內(nèi) 容診斷策略及進(jìn)展治療策略及進(jìn)展8痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022內(nèi) 容診斷策略及進(jìn)展8痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/3/202痛風(fēng)的分類標(biāo)準(zhǔn)1 -1963年羅馬標(biāo)準(zhǔn)如下4項(xiàng)中滿足2項(xiàng)突然發(fā)作的疼痛性關(guān)節(jié)腫脹, 2周內(nèi)緩解血尿酸:男性7mg/dl,女性6mg/dl有痛風(fēng)石滑液或組織中有尿酸鹽結(jié)晶(金標(biāo)準(zhǔn))Kellgren JH,et al,editors.The epidemiology of chronic rheumatism. City, state: Oxford Blackwell,1963,P327.J clin Rheumatol,2009,15:2

4、2-24臨床標(biāo)準(zhǔn)(2/3)敏感性66.7%,特異性88.5%,陽性預(yù)測(cè)值76.9%陽性預(yù)測(cè)值:符合標(biāo)準(zhǔn)的患者中,經(jīng)金標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證有病病例(真陽性)所占的比例敏感性:發(fā)現(xiàn)病人能力特異性:確定非病人能力9痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022痛風(fēng)的分類標(biāo)準(zhǔn)1 痛風(fēng)的分類標(biāo)準(zhǔn)2 -1968年紐約標(biāo)準(zhǔn)滿足以下2項(xiàng)中任何一項(xiàng)關(guān)節(jié)液或組織或痛風(fēng)石中有尿酸鹽結(jié)晶(金標(biāo)準(zhǔn))如下4條中任何2條至少2次以上突然發(fā)作的關(guān)節(jié)腫痛,2周 內(nèi)完全緩解明確的痛風(fēng)足史或被觀察到有痛風(fēng)石秋水仙堿有效:48h內(nèi)炎癥得到快速緩解Bennett PH, Wood PHN. Population studies of the rheum

5、atic diseases. Amsterdam. Excerpta Medica,1968,457-8J clin Rheumatol,2009,15:22-24臨床標(biāo)準(zhǔn)(2/4)敏感性70%,特異性82.7%,陽性預(yù)測(cè)值70%10痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022痛風(fēng)的分類標(biāo)準(zhǔn)2 痛風(fēng)的分類標(biāo)準(zhǔn)3 -1977年ACR關(guān)節(jié)液中有尿酸鹽結(jié)晶或痛風(fēng)石或如下12條中的6條1次急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作 1天內(nèi)關(guān)節(jié)炎癥達(dá)高峰單關(guān)節(jié)炎發(fā)作關(guān)節(jié)發(fā)紅MTPJ1腫脹或疼痛單側(cè)MTPJ1發(fā)作單側(cè)跗骨關(guān)節(jié)炎發(fā)作可疑痛風(fēng)石高尿酸血癥X線上有不對(duì)稱性關(guān)節(jié)內(nèi)腫脹X線片有不伴骨糜爛的骨皮質(zhì)下囊腫炎癥發(fā)作期滑液培養(yǎng)陰性Wall

6、ace Sl et al. Arthritis Rheuma,1977,20:895-900J clin Rheumatol,2009,15:22-24臨床標(biāo)準(zhǔn)(6/12):敏感性70%,特異性78.8%,陽性預(yù)測(cè)值65.6%金標(biāo)準(zhǔn)11痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022痛風(fēng)的分類標(biāo)準(zhǔn)3 以痛風(fēng)的分類標(biāo)準(zhǔn)3進(jìn)行鑒別診斷具備以下三項(xiàng)中1項(xiàng)者可確診關(guān)節(jié)液有尿酸鹽結(jié)晶痛風(fēng)石符合以下12項(xiàng)中的6項(xiàng)可確診關(guān)節(jié)炎發(fā)作1次以上1天內(nèi)關(guān)節(jié)炎癥達(dá)高峰單關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)發(fā)紅第一MTPJ腫脹或疼痛單側(cè)第一足MTPJ的發(fā)作單側(cè)跗骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)作關(guān)節(jié)附近有可疑痛風(fēng)石高尿酸血癥1個(gè)關(guān)節(jié)非對(duì)稱性腫脹X線片有不伴骨糜爛的骨皮質(zhì)下

7、囊腫炎癥發(fā)作期滑液培養(yǎng)陰性鑒別診斷12痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022以痛風(fēng)的分類標(biāo)準(zhǔn)3進(jìn)行鑒別診斷具備以下三項(xiàng)中1項(xiàng)者可確診關(guān)節(jié)酷似痛風(fēng)發(fā)作的復(fù)發(fā)性風(fēng)濕癥主要鑒別點(diǎn)最易受累的關(guān)節(jié)依次為掌指和近端指間、腕,肩和膝急性發(fā)作持續(xù)2 d,有時(shí)僅2h血尿酸正常X線無關(guān)節(jié)面侵蝕13痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022酷似痛風(fēng)發(fā)作的復(fù)發(fā)性風(fēng)濕癥主要鑒別點(diǎn)最易受累的關(guān)節(jié)依次為掌指酷似痛風(fēng)發(fā)作的假性痛風(fēng)主要鑒別點(diǎn)年齡比較大膝關(guān)節(jié)最常受累X線片顯示軟骨鈣化偏振光下滑液中有焦磷酸鈣結(jié)晶,呈棒狀或菱形, 雙折射光較弱14痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022酷似痛風(fēng)發(fā)作的假性痛風(fēng)主要鑒別點(diǎn)年齡比較大1

8、4痛風(fēng)指南解讀和酷似痛風(fēng)發(fā)作的化膿性關(guān)節(jié)炎主要鑒別點(diǎn)全身癥狀明顯關(guān)節(jié)破壞進(jìn)展快無自發(fā)緩解血尿酸正常15痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022酷似痛風(fēng)發(fā)作的化膿性關(guān)節(jié)炎主要鑒別點(diǎn)全身癥狀明顯15痛風(fēng)指南以痛風(fēng)的分類標(biāo)準(zhǔn)3進(jìn)行鑒別診斷具備以下三項(xiàng)中1項(xiàng)者可確診關(guān)節(jié)液有尿酸鹽結(jié)晶痛風(fēng)石符合以下12項(xiàng)中的6項(xiàng)可確診關(guān)節(jié)炎發(fā)作1次以上1天內(nèi)關(guān)節(jié)炎癥達(dá)高峰單關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)發(fā)紅第一MTPJ腫脹或疼痛單側(cè)第一足MTPJ的發(fā)作單側(cè)跗骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)作關(guān)節(jié)附近有可疑痛風(fēng)石高尿酸血癥1個(gè)關(guān)節(jié)非對(duì)稱性腫脹X線片有不伴骨糜爛的骨皮質(zhì)下囊腫炎癥發(fā)作期滑液培養(yǎng)陰性如何證實(shí)?16痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022以痛風(fēng)的分類

9、標(biāo)準(zhǔn)3進(jìn)行鑒別診斷具備以下三項(xiàng)中1項(xiàng)者可確診關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)液中尿酸鹽結(jié)晶的發(fā)現(xiàn) -偏振光檢查尿酸鈉結(jié)晶主要形態(tài)(左下圖):細(xì)胞外游離態(tài),呈針狀或鈍棒狀,長(zhǎng)5-20 m,有折光現(xiàn)象關(guān)節(jié)炎急性期:常被吞噬在細(xì)胞內(nèi)(右下圖)17痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022關(guān)節(jié)液中尿酸鹽結(jié)晶的發(fā)現(xiàn) 痛風(fēng)石的發(fā)現(xiàn)等肉眼所見太晚18痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022痛風(fēng)石的發(fā)現(xiàn)等肉眼所見太晚18痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/3更早發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)石的方法雙能CT: 2005年9月獲美國(guó)FDA準(zhǔn)入;兩個(gè)X射線源和兩個(gè)探測(cè)器采集三維圖像;非侵襲性、高度敏感特異偏振光檢查: 痛風(fēng)石或滑液 的偏振光檢查19痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)

10、展10/4/2022更早發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)石的方法雙能CT: 2005年9月獲美國(guó)FDA準(zhǔn)更早發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)石的方法1 -雙能CT按腎結(jié)石顏色編碼掃描程序:尿酸鹽為紅色,鈣為綠色;自動(dòng)測(cè)量體積20例痛風(fēng)石痛風(fēng),對(duì)照組10例其他關(guān)節(jié)炎20例痛風(fēng)中,發(fā)現(xiàn)有440處沉積,而體檢僅111處(P2000ml/d堿化尿液:枸櫞酸鉀或碳酸氫鈉,劑量以尿PH為指導(dǎo)尿PH最佳值6.2-6.8,如尿PH值超過7.0,造成堿中毒或易引起鈣鹽或草酸鹽結(jié)晶沉積于腎,形成鈣鹽或草酸鹽結(jié)石 尿PH 尿酸溶解度(mg/dl) 5 15 6 22 7 158-200 8 152034痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022痛風(fēng)的非藥物治療措施

11、發(fā)作時(shí)休息、抬高患肢和冰敷 痛風(fēng)的非藥物治療措施鼓勵(lì)進(jìn)高碳水化合物、適度蛋白及低脂飲食,尤其是脫脂奶、植物蛋白及櫻桃35痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022痛風(fēng)的非藥物治療措施鼓勵(lì)進(jìn)高碳水化合物、適度蛋白及低脂飲食,櫻桃能降低尿酸Jacob RA, et al.Consumption of cherries lowers plasma urate in healthy women. J Nutr. 2003,133(6):1826-9.吃櫻桃5h血尿酸明顯降低(18315)(21413) mmol/L (P 0.05), 3h后尿尿酸明顯增高(20213)(35033)mmol/mmol肌

12、酐, P 0.01增加腎小球?yàn)V過率或降低尿酸重吸收36痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022櫻桃能降低尿酸Jacob RA, et al.Consump櫻桃有抗炎作用3h后血漿CRP和NO濃度明顯降低(P0.01) ,而NO殘基在關(guān)節(jié)炎損害中發(fā)揮作用 含鐵高可抑制活化巨噬細(xì)胞產(chǎn)生NO和降低TNF產(chǎn)生與櫻桃中的花青素(anthocyanins)和其他酚類有關(guān)在體外可抑制環(huán)氧化酶II 的活性Jacob RA, et al.Consumption of cherries lowers plasma urate in healthy women. J Nutr. 2003,133(6):1826-9

13、.37痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022櫻桃有抗炎作用3h后血漿CRP和NO濃度明顯降低(P0.0痛風(fēng)治療上的戰(zhàn)略及進(jìn)展非藥物治療是基礎(chǔ),與藥物治療同樣重要降尿酸是痛風(fēng)治療的根本保障“達(dá)標(biāo)治療”(treat-to-target)是痛風(fēng)治療的理念38痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022痛風(fēng)治療上的戰(zhàn)略及進(jìn)展非藥物治療是基礎(chǔ),與藥物治療同樣重要3痛風(fēng)降尿酸治療有必要性血尿酸高誘發(fā)痛風(fēng)發(fā)作是冠心病獨(dú)立危險(xiǎn)因素與高血壓、高血脂、冠心病、腦血管病和腎病相關(guān)39痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022痛風(fēng)降尿酸治療有必要性血尿酸高39痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10痛風(fēng)降尿酸治療的指證痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎發(fā)作頻

14、繁(2次/年)有尿酸性結(jié)石病有痛風(fēng)石(臨床或影像學(xué))有持續(xù)性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎尿酸生成過高痛風(fēng)嚴(yán)重性或難治性急性發(fā)作 (如伴充血心衰或3期慢性腎病)以往 3次/年 Nature Reviews Rheumatology,2010, 6: 30-38 40痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022痛風(fēng)降尿酸治療的指證痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎發(fā)作頻繁(2次/年)以往 痛風(fēng)降尿酸治療的時(shí)機(jī)痛風(fēng)發(fā)作緩解后1-6周開始降尿酸無癥狀高尿酸血癥: 有痛風(fēng)家族史或尿酸性腎病,血尿酸9.0mg/dl,也降尿酸41痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022痛風(fēng)降尿酸治療的時(shí)機(jī)痛風(fēng)發(fā)作緩解后1-6周開始降尿酸41痛風(fēng)降尿酸藥不僅限于以下藥

15、物藥物及劑量(證據(jù)等級(jí)) 注意點(diǎn)別嘌醇100300 mg/d(漸增到 600800 mg/d) (Ib)腎功能降低,劑量相應(yīng)減少 不能合用硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤,否則引起中性粒細(xì)胞重度低下苯溴馬龍20100 mg/d (Ib)肝毒性,尿酸鹽結(jié)石形成風(fēng)險(xiǎn)苯磺舒13 g/d,分次服用 (Ib)腎功能正常時(shí)用, 須分次服用枸櫞酸堿化尿液( III)每2h測(cè)尿pH;尿pH低時(shí)尿酸排泄增加;當(dāng)用排尿酸藥時(shí),為防止腎結(jié)石,每日服3-4次Dtsch Arztebl Int, 2009,106(34-35): 549555. III=至少1項(xiàng)非試驗(yàn)性描述性研究(如對(duì)比或病例對(duì)照研究)Ib=至少1項(xiàng)RCT42痛

16、風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022降尿酸藥不僅限于以下藥物藥物及劑量(證據(jù)等級(jí)) 降尿酸增加了新藥和新途徑抑制尿酸合成促進(jìn)尿酸排泄過去途徑尿酸的分解:尿酸酶增加途徑 非布索坦(Febuxostat)增加藥物43痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022降尿酸增加了新藥和新途徑抑制尿酸合成過去途徑尿酸的分解:尿酸 尿酸重吸收 尿酸分泌 促尿酸排 泄藥次黃嘌呤 嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸黃嘌呤 尿酸 黃嘌呤氧化酶 黃嘌呤氧化酶 尿囊素 尿酸氧化酶 近曲小管 包曼氏囊 遠(yuǎn)曲小管 集合管 亨利氏襻 尿酸排出體外 別嘌醇 非布索坦 別嘌醇 非布索坦 44痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022 尿酸重吸收

17、促尿酸排 次黃嘌呤 嘌呤核苷增加抑制尿酸合成新藥 -特異性黃嘌呤氧化酶抑制劑非布索坦2009-2-16,美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市無嘌呤樣核心結(jié)構(gòu)主要適于:別嘌呤過敏、不耐受或治療失敗,或促尿酸排泄藥無指證或失敗者不適于肝損害者,而對(duì)輕中度腎損者安全有效45痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022增加抑制尿酸合成新藥 -特異性黃嘌呤氧化酶抑制劑非增加抑制尿酸合成新藥 -特異性黃嘌呤氧化酶抑制劑非布索坦抑制尿酸生成更強(qiáng)多數(shù)用80mg/d或120mg/d者均達(dá)尿酸目標(biāo)值(6mg/dl): 80mg/d 6個(gè)月時(shí)67-72%,12個(gè)月74%,而多數(shù)用300mg/d別嘌醇者不能達(dá)該水平不良反應(yīng)與別嘌醇相似:最

18、常見肝功異常、胃腸道癥狀、頭暈頭痛、關(guān)節(jié)肌肉癥狀和痛風(fēng)發(fā)作,但致死性過敏綜合癥很少 Arthritis Rheum,2008, 58 (Suppl)46痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022增加抑制尿酸合成新藥 -特異性黃嘌呤氧化酶抑制劑非增加降尿酸新途徑藥 -尿酸氧化酶拉布立酶(rasburicase):重組黃曲霉菌尿酸酶,0.20 mg/kg/月靜注數(shù)月,免疫原性較強(qiáng)不長(zhǎng)期用聚乙二醇尿酸酶(pegloticase)免疫原性低,溶解度高,穩(wěn)定性好4-12mg,每2-4周靜注1次III期臨床研究,嚴(yán)重痛風(fēng)者用6月后42%達(dá)尿酸6mg/dl,用13周和25周, 痛風(fēng)石完全消失分別為20%和40

19、%FDA未批上市,主要副作用發(fā)熱、貧血、過敏和痛風(fēng)發(fā)作等47痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022增加降尿酸新途徑藥 痛風(fēng)開始降尿酸治療的注意事項(xiàng)需同時(shí)予秋水仙堿或NSAIDs預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作預(yù)防持續(xù)時(shí)間有爭(zhēng)論1個(gè)月3個(gè)月至少6個(gè)月持續(xù)直至尿酸水平正常,且3-6個(gè)月無急性痛風(fēng)發(fā)作48痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022痛風(fēng)開始降尿酸治療的注意事項(xiàng)需同時(shí)予秋水仙堿或NSAIDs預(yù)痛風(fēng)治療上的戰(zhàn)略及進(jìn)展非藥物治療是基礎(chǔ),與藥物治療同樣重要降尿酸是痛風(fēng)治療的根本保障“達(dá)標(biāo)治療”（treat-to-target）是痛風(fēng)治療的理念49痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022痛風(fēng)治療上的戰(zhàn)略及進(jìn)展非藥物

20、治療是基礎(chǔ),與藥物治療同樣重要4痛風(fēng)降尿酸“達(dá)標(biāo)治療”的現(xiàn)狀有降尿酸指征服用過降血尿酸藥者維持降尿酸超過半年降尿酸治療達(dá)標(biāo)近70約20%不到10% 痛風(fēng)患者亞群比 例50痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022痛風(fēng)降尿酸“達(dá)標(biāo)治療”的現(xiàn)狀有降尿酸指征服用過降血尿酸藥者近痛風(fēng)的達(dá)標(biāo)治療標(biāo)準(zhǔn)長(zhǎng)期目標(biāo)值:尿酸6.0 mg/dl,降低痛風(fēng)復(fù)發(fā)和關(guān)節(jié)內(nèi)尿酸晶體沉積臨時(shí)目標(biāo)值:尿酸4 mg/dl,適于痛風(fēng)石溶解治療;痛風(fēng)石較大的慢性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎尿酸越低,尿酸結(jié)石消散速率越快,理論上不帶來風(fēng)險(xiǎn)終生低尿酸(常 1 mg/dl) 的2種遺傳病(遺傳性黃嘌呤尿,腎性低尿酸血癥) 患者的壽命正常RA達(dá)標(biāo):降低疾病活動(dòng)

21、度達(dá)到臨床緩解或低活動(dòng)度Arthritis Rheum,2008,58: 2587-259051痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022痛風(fēng)的達(dá)標(biāo)治療標(biāo)準(zhǔn)長(zhǎng)期目標(biāo)值:尿酸 50 mL/min: 0.6mg,每日2次35-50 mL/min: 0.6mg,每日1次10-34 mL/min: 0.6 mg,每2-3天1次10 mL/min或嚴(yán)重肝損害:禁用,防骨髓抑制和神經(jīng)性肌病59痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022秋水仙堿的劑量調(diào)節(jié) 秋水仙堿的劑量調(diào)節(jié) -根據(jù)合并用藥(鈣拮抗劑)鈣離子拮抗劑是秋水仙堿代謝酶細(xì)胞色素P450酶(CYP3A4)和P-糖蛋白(轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)的強(qiáng)大抑制劑維拉帕米可使秋

22、水仙堿最大血藥濃度增高30%,生物利用度增加99%,清除率降低52%地爾硫卓可使秋水仙堿最大血藥濃度增高31%,生物利用度增加87%急性痛風(fēng):兩者合用時(shí),秋水仙堿劑量從3片/d減少到2片/dArthritis Rheum,2009,60:S414維拉帕米=異搏定60痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022秋水仙堿的劑量調(diào)節(jié) 小劑量秋水仙堿可預(yù)防服降尿酸藥初期的慢性痛風(fēng)急性發(fā)作 前瞻雙盲隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn), 服別嘌醇初期的43例患者Borstad GC, et al. Colchicine for prophylaxis of acute flares when initiating allop

23、urinol for chronic gouty arthritis. J Rheumatol,2004,31(12):2429-32.秋水仙堿0.6mg, 2/d安慰劑總復(fù)發(fā)頻率0.52 2.91 0.008P0-3個(gè)月0.571.91 0.0223-6個(gè)月01.050.033發(fā)作嚴(yán)重性(VAS)3.645.080.018多次復(fù)發(fā)0.00161痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022小劑量秋水仙堿可預(yù)防服降尿酸藥初期的慢性痛風(fēng)急性發(fā)作 痛風(fēng)治療上的戰(zhàn)術(shù)及進(jìn)展痛風(fēng)發(fā)作鎮(zhèn)痛治療的關(guān)鍵是“早、快、足”秋水仙堿未淘汰,但使用方法和用途有變預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作關(guān)鍵慢性難治性痛風(fēng)發(fā)作可用IL-1受體拮抗劑痛風(fēng)早

24、中期降尿酸以促尿酸排泄藥為主,中晚期以抑制尿酸合成為主提倡使用“一箭雙雕”藥 (如同時(shí)降尿酸和降血脂)避免血尿酸的快速過度波動(dòng)避免持續(xù)高尿酸水平62痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022痛風(fēng)治療上的戰(zhàn)術(shù)及進(jìn)展痛風(fēng)發(fā)作鎮(zhèn)痛治療的關(guān)鍵是“早、快、足”持續(xù)高尿酸水平誘發(fā)痛風(fēng)發(fā)作關(guān)節(jié)軟骨溶解和軟組織損傷而急性發(fā)作持續(xù)高尿酸使尿酸鹽微結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)內(nèi)趨化白細(xì)胞,吞噬晶體釋放炎性因子（如IL-1等）和水解酶導(dǎo)致細(xì)胞壞死,釋放出更多的炎性因子63痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022持續(xù)高尿酸水平誘發(fā)痛風(fēng)發(fā)作關(guān)節(jié)軟骨溶解和軟組織損傷而急性發(fā)作血尿酸過度快速波動(dòng)誘發(fā)痛風(fēng)發(fā)作或炎癥加重調(diào)查:53.7%大夫認(rèn)

25、為:痛風(fēng)急性發(fā)作時(shí)應(yīng)立即停用正在使用的降尿酸藥關(guān)節(jié)內(nèi)痛風(fēng)石表面溶解,形成不溶性結(jié)晶,加重炎癥血尿酸突然降低,致已形成結(jié)晶從關(guān)節(jié)滑膜脫落,引起痛風(fēng)發(fā)作痛風(fēng)發(fā)作時(shí),正服降尿酸藥者不停用,未用者暫不加用64痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022血尿酸過度快速波動(dòng)誘發(fā)痛風(fēng)發(fā)作或炎癥加重調(diào)查:53.7%大夫痛風(fēng)治療上的戰(zhàn)術(shù)及進(jìn)展痛風(fēng)發(fā)作鎮(zhèn)痛治療的關(guān)鍵是“早、快、足”秋水仙堿未淘汰,但使用方法和用途有變預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作的關(guān)鍵是避免血尿酸的快速過度波動(dòng)和持續(xù)高尿酸水平慢性難治性痛風(fēng)發(fā)作可用IL-1受體拮抗劑痛風(fēng)早中期降尿酸以促尿酸排泄藥為主,中晚期以抑制尿酸合成為主提倡使用“一箭雙雕”藥 (如同時(shí)降尿酸和降血

26、脂)65痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022痛風(fēng)治療上的戰(zhàn)術(shù)及進(jìn)展痛風(fēng)發(fā)作鎮(zhèn)痛治療的關(guān)鍵是“早、快、足”IL-1受體拮抗劑對(duì)慢性難治性痛風(fēng)療效較好 -理論依據(jù)試驗(yàn)性尿酸鹽晶體誘導(dǎo)性炎癥:IL-1比TNF更重要IL-1在誘導(dǎo)痛風(fēng)急性發(fā)作中發(fā)揮了中心作用66痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022IL-1受體拮抗劑對(duì)慢性難治性痛風(fēng)療效較好 尿酸單鈉結(jié)晶細(xì)胞外尿酸單鈉晶體的先天免疫識(shí)別尿酸結(jié)晶被吞噬急性炎癥的促發(fā)IL-1裂解、成熟和分泌半胱氨酸蛋白酶1的裂解和激活激活NLRP3炎性體吞噬體不穩(wěn)定反應(yīng)氧生成蛋白酶釋放胞漿K+水平降低 細(xì)胞膜NLRP3=隱熱蛋白67痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2

27、022尿酸單鈉結(jié)晶細(xì)胞外尿酸單鈉晶體的先天免疫識(shí)別尿酸結(jié)晶被吞噬急臨床研究也證實(shí)IL-1受體拮抗劑的療效小規(guī)模開放研究: 對(duì)慢性難治性痛風(fēng)的療效好,可抑制疼痛和炎癥anakinra: Alexander 等治療10例難治性痛風(fēng)石痛風(fēng),100 mg/d皮下注射3天后,所有患者快速緩解,無不良反應(yīng)Rilonacept:2008年FDA批準(zhǔn)上市,每周皮下注射160mg顯著降低痛風(fēng)發(fā)作,無嚴(yán)重不良反應(yīng),主要是感染和肌肉骨骼痛 Ann. Rheum. Dis, 2009, 68； 1613161768痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022臨床研究也證實(shí)IL-1受體拮抗劑的療效小規(guī)模開放研究: 對(duì)慢IL

28、-1受體拮抗劑還可用于預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn):別嘌呤開始降尿酸治療時(shí),用IL-1受體拮抗劑可預(yù)防痛風(fēng)發(fā)發(fā)作Ann. Rheum. Dis,2009, 68 (Suppl. 3): 680意外發(fā)現(xiàn): 雙醋瑞因也能降低慢性痛風(fēng)發(fā)作69痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022IL-1受體拮抗劑還可用于預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn):別痛風(fēng)治療上的戰(zhàn)術(shù)及進(jìn)展痛風(fēng)發(fā)作鎮(zhèn)痛治療的關(guān)鍵是“早、快、足”秋水仙堿未淘汰,但使用方法和用途有變預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作的關(guān)鍵是避免血尿酸的快速過度波動(dòng)和持續(xù)高尿酸水平慢性難治性痛風(fēng)發(fā)作可用IL-1受體拮抗劑痛風(fēng)早中期降尿酸以促尿酸排泄藥為主,中晚期以抑制尿酸合成為主提倡使

29、用“一箭雙雕”藥 (如同時(shí)降尿酸和降血脂)70痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022痛風(fēng)治療上的戰(zhàn)術(shù)及進(jìn)展痛風(fēng)發(fā)作鎮(zhèn)痛治療的關(guān)鍵是“早、快、足”痛風(fēng)早中期以使用促尿酸排泄藥為主早中期痛風(fēng)患者腎功正?；蜉p度異常多無肉眼所見的痛風(fēng)石形成、多無腎結(jié)石多數(shù)(80%)為尿酸排泄不良型標(biāo)準(zhǔn)量代表藥苯溴馬隆(100mg/d)比標(biāo)準(zhǔn)量別嘌呤醇(300mg/d) 降尿酸療效更好: 100-300mg/d別嘌醇使用者尿酸達(dá)標(biāo)率21- 55%別嘌醇有致死報(bào)道:過敏綜合征,與劑量無關(guān),與B5801有關(guān)71痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022痛風(fēng)早中期以使用促尿酸排泄藥為主早中期痛風(fēng)患者71痛風(fēng)指南痛風(fēng)患者多數(shù)屬

30、于尿酸排泄不良型尿酸排泄尿酸清除率 發(fā)生比例尿酸排泄不良型0.48mg/kg/h0.51mg/kg/h6.2ml/min10%混合型0.51mg/kg/h25ml/min可用于輕中度腎功能不全者 丙磺舒要求Ccr80ml/min腎功不全禁用 73痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022排尿酸藥苯溴馬隆優(yōu)于丙磺舒 -排尿酸藥苯溴馬隆優(yōu)于丙磺舒 -藥物相互作用少,服用方便 丙磺舒水楊酸鹽使丙磺舒排尿酸減弱丙磺舒使吲哚美辛、萘普生、青霉素、頭孢類、甲氨蝶呤、利福平和磺胺藥毒性增強(qiáng)必須分次服用 苯溴馬隆水楊酸鹽和苯磺唑酮使苯溴馬隆排尿酸減弱 每日1次服用74痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022排尿

31、酸藥苯溴馬隆優(yōu)于丙磺舒 -藥物相互標(biāo)準(zhǔn)劑量苯溴馬隆療效優(yōu)于別嘌醇RCT研究:65例(要求CCr 50 ml/min),尿酸達(dá)標(biāo)300umol/l第一階段:別嘌醇300mg/d對(duì)苯溴馬隆100 mg/d,成功率分別為26%(8/31)和52%(13/25)(p =0.049)第二階段(第一階段2個(gè)月后):劑量加倍,成功率均為78%(21/27)(18/23)( p =1.00)因副作用停藥:別嘌醇2例;苯溴馬隆3例Ann Rheum Dis. 2009,68(6):892-775痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022標(biāo)準(zhǔn)劑量苯溴馬隆療效優(yōu)于別嘌醇RCT研究:65例(要求CCr痛風(fēng)中晚期以使用抑

32、制尿酸合成藥為主中晚期痛風(fēng)患者腎功能多異常多有肉眼所見的痛風(fēng)石形成、多有腎結(jié)石代表藥別嘌醇可改善合并心腦血管病晚期痛風(fēng)患者的血管內(nèi)皮細(xì)胞功能76痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022痛風(fēng)中晚期以使用抑制尿酸合成藥為主中晚期痛風(fēng)患者76痛風(fēng)指別嘌醇有改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的作用心腦血管病(含心衰,糖尿病,高血脂和高血壓等)及吸煙者用別嘌醇(300mg/d) 1個(gè)月后冠脈和外周血管內(nèi)皮細(xì)胞功能改善Br J Clin Pharmacol. 2006, 62(6): 633644. 77痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022別嘌醇有改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的作用心腦血管病(含心衰,糖尿別嘌醇改善血管內(nèi)皮

33、細(xì)胞功能的機(jī)制內(nèi)源性嘌呤血小板聚集增加NO失活外源性嘌呤O2黃嘌呤氧化酶尿酸生成血尿酸尿酸排泄別嘌醇內(nèi)皮細(xì)胞功能異常動(dòng)脈粥樣硬化和心血管病(-)Br J Clin Pharmacol. 2006, 62(6): 633-644. 并非僅通過降尿酸,而是同時(shí)抑制黃嘌呤氧化酶產(chǎn)生作用78痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022別嘌醇改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的機(jī)制內(nèi)源性嘌呤血小板聚集增加NO別嘌醇從小劑量開始,同時(shí)參考腎功能 肌酐清除率(ml/min) 別嘌醇劑量 0 100mg/3d 10 100mg/2d 20 100mg/d 40 150mg/d 60 200mg/d 80 250mg/d 100

34、 300mg/d 120 350mg/d 140 400mg/dFDA指南:別嘌醇起始100mg/d,逐步增大(最大量800mg/d),目標(biāo)血尿酸6mg/dlCurr Rheumatol Rep,2009, 11: 135140Ccr15ml/min 禁用79痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022別嘌醇從小劑量開始,同時(shí)參考腎功能 肌酐清除痛風(fēng)治療上的戰(zhàn)術(shù)及進(jìn)展痛風(fēng)發(fā)作鎮(zhèn)痛治療的關(guān)鍵是“早、快、足”秋水仙堿未淘汰,但使用方法和用途有變預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作的關(guān)鍵是避免血尿酸的快速過度波動(dòng)和持續(xù)高尿酸水平慢性難治性痛風(fēng)發(fā)作可用IL-1受體拮抗劑痛風(fēng)早中期降尿酸以促尿酸排泄藥為主,中晚期以抑制尿酸合成為主

35、提倡使用“一箭雙雕”藥 (如同時(shí)降尿酸和降血脂)80痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022痛風(fēng)治療上的戰(zhàn)術(shù)及進(jìn)展痛風(fēng)發(fā)作鎮(zhèn)痛治療的關(guān)鍵是“早、快、足”提倡用“一箭雙雕”藥物 -降尿酸降血壓血管緊張素受體拮抗劑氯沙坦(50mg,1/日)機(jī)制:母體結(jié)構(gòu)抑制近曲小管對(duì)尿酸重吸收,增高排泄率(高達(dá)30%),有劑量依賴性優(yōu)勢(shì):不增加尿路結(jié)晶(增高尿pH 值,堿化尿液), 輕中度腎功損害可不調(diào)量其他的血管緊張素受體拮抗劑無此作用81痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022提倡用“一箭雙雕”藥物 提倡用“一箭雙雕”藥物 -降尿酸降血壓第三代鈣拮抗劑氨氯地平明顯減少腎移植后用環(huán)孢素A誘發(fā)的高尿酸血癥:逆轉(zhuǎn)環(huán)

36、孢素A引起的腎血管收縮,增加腎小球?yàn)V過率 82痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022提倡用“一箭雙雕”藥物 提倡用“一箭雙雕”藥物 -降尿酸降血脂非諾貝特(Fenofibrate)以降低甘油三酯增高為主機(jī)制:獨(dú)特化學(xué)結(jié)構(gòu)增加腎排尿酸200mg/d治療3周、160mg/d治療2月血尿酸分別降19%和23%, 最高降46%不誘發(fā)痛風(fēng)急性發(fā)作:抗炎特性有關(guān)其他的貝特類藥無此作用力平之=非諾貝特83痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022提倡用“一箭雙雕”藥物 提倡用“一箭雙雕”藥物 -降尿酸降血脂阿托伐他汀(atorvastatin)以降膽固醇增高為主降尿酸6.4%8.2%機(jī)制:可能減少尿酸生成其

37、他的他汀類似乎也有降尿酸作用,但沒有定論84痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022提倡用“一箭雙雕”藥物 提倡用“一箭雙雕”藥物 -胰島素增敏劑尿酸影響噻唑烷二酮類(第2代羅格列酮和吡格列酮)腎功影響不影響痛風(fēng),有研究能降尿酸不受腎功影響,老年腎功不全者無需調(diào)整劑量羅格列酮=文迪雅吡格列酮=安可妥 激活核內(nèi)過氧化物酶體增殖物激活受體,改善胰島素抵抗,有較強(qiáng)抗炎作用(RA,炎性腸病等)抗炎Nippon Rinsho, 2010,68(2):278-83. Georgian Med News, 2007,(151):44-7.85痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展10/4/2022提倡用“一箭雙雕”藥物 總結(jié)2(治療篇)非藥物治療是基礎(chǔ),與藥物治療同樣重要降尿酸是痛風(fēng)治療的根本保障,“目標(biāo)治療”