機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制培訓(xùn)課件

1、免疫監(jiān)視學(xué)說(shuō)Burnet 提出免疫監(jiān)視學(xué)說(shuō)識(shí)別和破壞那些在臨床上不能識(shí)別的原位腫瘤當(dāng)腫瘤生長(zhǎng)超過(guò)免疫監(jiān)視控制時(shí)，腫瘤細(xì)胞繼續(xù)生長(zhǎng)并形成腫瘤機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/20221免疫監(jiān)視學(xué)說(shuō)Burnet 提出免疫監(jiān)視學(xué)說(shuō)機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)臨床實(shí)驗(yàn)證據(jù)免疫缺陷，尤其是細(xì)胞免疫缺陷者，其腫瘤發(fā)生率明顯升高幼兒期和老年期腫瘤發(fā)生率比其它年齡組高經(jīng)抗淋巴細(xì)胞血清處理或胸腺摘除的小鼠腫瘤發(fā)生率高機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/20222臨床實(shí)驗(yàn)證據(jù)免疫缺陷，尤其是細(xì)胞免疫缺陷者，其腫瘤發(fā)生率明顯局限性免疫監(jiān)視效應(yīng)機(jī)制不僅僅有T細(xì)胞介導(dǎo)，還有其他機(jī)制。腫瘤可能并不經(jīng)常發(fā)生，如某些免疫低下人群腫瘤發(fā)生率并

2、不高。機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/20223局限性免疫監(jiān)視效應(yīng)機(jī)制不僅僅有T細(xì)胞介導(dǎo)，還有其他機(jī)制。機(jī)體機(jī)體免疫系統(tǒng)所有組分，特異的和非特異的, 體液和細(xì)胞免疫影響腫瘤的發(fā)生和發(fā)展對(duì)于多數(shù)免疫原性較強(qiáng)的腫瘤，特異性免疫應(yīng)答起主要作用；對(duì)于免疫原性較弱的腫瘤，非特異性免疫應(yīng)答可能具有更重要的意義一般認(rèn)為，細(xì)胞免疫是抗腫瘤免疫的主要方式機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/20224機(jī)體免疫系統(tǒng)所有組分，特異的和非特異的, 體液和細(xì)胞免疫影響細(xì)胞免疫機(jī)制： T細(xì)胞、 NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、 T細(xì)胞、DC等體液免疫機(jī)制： 抗體細(xì)胞因子機(jī)制機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制

3、10/4/20225細(xì)胞免疫機(jī)制：機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制11T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤作用（1）CD4+T細(xì)胞（2）CD8+T細(xì)胞（3）TCR+T細(xì)胞 機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202261T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤作用機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/2/2T細(xì)胞的增殖和分化 Th1 Th 效應(yīng)T細(xì)胞 Th2 CTL活化T細(xì)胞 記憶T細(xì)胞多種細(xì)胞因子參與機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/20227T細(xì)胞的增殖和分化 2 CD4+T細(xì)胞的增殖分化 活化T細(xì)胞 表達(dá)多種細(xì)胞因子及受體 T細(xì)胞克隆增殖 分化為Th0 分化成Th1 分化成Th2 IL-12,IFN-gIL-4IL-2+IL-2R

4、機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202282 CD4+T細(xì)胞的增殖分化 活化T細(xì)胞IL-12,IF1T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤作用（1）CD4+T細(xì)胞 * CD4+Th1細(xì)胞被APC遞呈的腫瘤抗原激活，輔助M、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、CTL殺傷腫瘤細(xì)胞； * CD4+CTL具有MHC-II類分子限制的殺瘤作用； * 釋放的細(xì)胞因子：IL-2、IFN-、TNF等直接或間接殺傷腫瘤細(xì)胞。機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202291T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤作用機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/2/2 CD4+Th1活化輔助其他免疫細(xì)胞1、對(duì)巨噬細(xì)胞的作用分泌細(xì)胞因子激活巨噬細(xì)胞 :IFN-、CD40L誘生并募集巨噬細(xì)胞 :

5、IL-3、GM-CSF、TNF、MCP-1 機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202210 CD4+Th1活化輔助其他免疫細(xì)胞機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制1活化的Th1細(xì)胞激活巨噬細(xì)胞機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202211活化的Th1細(xì)胞激活巨噬細(xì)胞機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/2/淋巴細(xì)胞和單核/巨噬細(xì)胞聚集機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202212淋巴細(xì)胞和單核/巨噬細(xì)胞聚集機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/2/2、對(duì)T細(xì)胞的作用 產(chǎn)生IL-2等CK，促進(jìn)Th1、CTL等增值，擴(kuò)大免疫效應(yīng)3、對(duì)NK細(xì)胞的作用 產(chǎn)生IL-2、INF-等，激活NK細(xì)胞4、對(duì)B細(xì)胞的作用 釋放IL-4、IL-5等，促進(jìn)

6、抗體生成5、對(duì)中性粒細(xì)胞的作用 產(chǎn)生淋巴毒素、TNF-，活化中性粒細(xì)胞機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/2022132、對(duì)T細(xì)胞的作用機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/2/20221機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202214機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/2/202214（2）CD8+T細(xì)胞 (細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞)生物學(xué)特性： CD8+ Tc 細(xì)胞。 殺傷靶細(xì)胞作用受MHC-I 類抗原限制。CTL對(duì)靶細(xì)胞攻擊首先需要TCR與靶細(xì)胞表面肽-MHC-I類分子復(fù)合物結(jié)合，同時(shí)還需要共刺激信號(hào)，在這兩種信號(hào)作用下觸發(fā)了CTL細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞效應(yīng)。 機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202215（2）CD8+T細(xì)胞

7、(細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞)機(jī)體的抗腫瘤免疫機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202216機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/2/202216對(duì)某一個(gè)靶細(xì)胞攻擊后，CTL仍然保持完整并具有活性，能夠繼續(xù)攻擊其它靶細(xì)胞。CTL可分泌IFN-等細(xì)胞因子，增強(qiáng)其識(shí)別和殺傷靶細(xì)胞的功能。CTL具有免疫記憶功能，在相同腫瘤抗原再次刺激后，能很快分化成效應(yīng)細(xì)胞，并顯示殺傷活性。機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202217對(duì)某一個(gè)靶細(xì)胞攻擊后，CTL仍然保持完整并具有活性，能夠繼 TC的殺傷機(jī)制（1）滲透性細(xì)胞溶解 活化CTL脫顆粒： 釋放穿孔素(perforin) 靶細(xì)胞壞死 釋放顆粒酶靶細(xì)胞凋亡(apoptosis)（

8、2） Fas-FasL途徑引起靶細(xì)胞凋亡（3）其它效應(yīng)機(jī)制（IFN-，TNF/）機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202218 TC的殺傷機(jī)制機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/2/20221CTL的細(xì)胞毒效應(yīng)機(jī)制：滲透性細(xì)胞溶解：在CTL-靶細(xì)胞相互接觸的區(qū)域形成密閉的袋，CTL細(xì)胞內(nèi)的顆粒由高爾基體區(qū)向接觸區(qū)移動(dòng)并釋放顆粒內(nèi)的穿孔素和顆粒酶（granzyme），穿孔素導(dǎo)致靶細(xì)胞膜形成許多跨膜小孔，顆粒酶通過(guò)這些小孔進(jìn)入細(xì)胞，最終引起細(xì)胞腫脹、破裂。機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202219CTL的細(xì)胞毒效應(yīng)機(jī)制：滲透性細(xì)胞溶解：在CTL-靶細(xì)胞相CTL釋放穿孔素和顆粒酶誘導(dǎo)靶細(xì)胞壞死/凋亡機(jī)體的抗

9、腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202220CTL釋放穿孔素和顆粒酶誘導(dǎo)靶細(xì)胞壞死/凋亡機(jī)體的抗腫瘤免疫CTL釋放穿孔素在靶細(xì)胞膜上形成孔道（G=T細(xì)胞顆粒，Go=高爾基體，M=線粒體，N=核）機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202221CTL釋放穿孔素在靶細(xì)胞膜上形成孔道（G=T細(xì)胞顆粒，Go 細(xì)胞凋亡：即T細(xì)胞表達(dá)的Fas配體（FasL）與腫瘤細(xì)胞表達(dá)的 Fas受體結(jié)合，啟動(dòng)腫瘤細(xì)胞凋亡。Fas通路活化引起的腫瘤細(xì)胞凋亡模式圖CTL腫瘤細(xì)胞FasLFasTNF無(wú)活性CaspaseTNF受體凋亡腫瘤細(xì)胞有活性Caspase機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202222 細(xì)胞凋亡：即T細(xì)胞表達(dá)的Fas配

10、體（FasL）與腫瘤細(xì)胞TC表達(dá)FasL誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡活化的TC表達(dá)FasL AAAAAAFas-FasL相互作用誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡FasL靶細(xì)胞機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202223TC表達(dá)FasL誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡活化的TC表達(dá)FasL 機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202224機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/2/202224TC殺傷靶細(xì)胞的過(guò)程機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202225TC殺傷靶細(xì)胞的過(guò)程機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/2/2022機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202226機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/2/202226CTL殺傷具有高度的抗原特異性及嚴(yán)格的MHC限制性機(jī)體的抗腫

11、瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202227CTL殺傷具有高度的抗原特異性及嚴(yán)格的MHC限制性機(jī)體的抗腫CTL連續(xù)殺傷靶細(xì)胞CTL殺傷特點(diǎn)：抗原特異性、MHC限制性、高效性與連續(xù)性機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202228CTL連續(xù)殺傷靶細(xì)胞CTL殺傷特點(diǎn)：抗原特異性、MHC限制性機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202229機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/2/202229機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202230機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/2/202230機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202231機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/2/202231（3）TCR+T細(xì)胞主要分布于黏膜、上皮組織及外周血中分泌細(xì)胞

12、因子IL-2、IL-4、IL-5、GM-CSF和TNF-等殺瘤或抑瘤；非MHC-I類限制的胞毒活性。* 在IL-2作用下，+T細(xì)胞可以TIL或LAK形式殺傷腫瘤細(xì)胞 機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202232（3）TCR+T細(xì)胞機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/2/20源于骨髓淋巴樣祖細(xì)胞，分布在肝、脾、淋巴結(jié)和外周血，屬大顆粒淋巴細(xì)胞（LGL）；在腫瘤早期起作用的效應(yīng)細(xì)胞，是機(jī)體抗腫瘤的第一道防線無(wú)特異性TCR、BCR；直接殺傷作用表面受體：殺傷細(xì)胞活化受體（KAR） 殺傷細(xì)胞抑制受體（KIR） 2NK細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng) 機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202233源于骨髓淋巴樣祖細(xì)胞， 2N

13、K細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng) 機(jī)體的機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202234機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/2/202234NK細(xì)胞抗腫瘤作用機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202235NK細(xì)胞抗腫瘤作用機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/2/20223NK殺傷靶細(xì)胞的機(jī)制釋放穿孔素和顆粒酶 靶細(xì)胞溶解；通過(guò)FasFasL途徑 靶細(xì)胞凋亡；ADCC機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202236NK殺傷靶細(xì)胞的機(jī)制釋放穿孔素和顆粒酶 靶細(xì)胞溶解；ADCC機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202237ADCC機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/2/202237A NK cell (NK) attached to a tar

14、get cell (TC)機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202238A NK cell (NK) attached to a t釋放細(xì)胞毒性物質(zhì)： 活化的NK細(xì)胞能迅速分泌大量的細(xì)胞因子，如IFN-、 IFN-、 IL-2、GM-CSF等，通過(guò)這些細(xì)胞因子發(fā)揮抗腫瘤作用，同時(shí)調(diào)節(jié)吞噬細(xì)胞的功能。NK破壞腫瘤微血管系統(tǒng)，使其它效應(yīng)細(xì)胞和因子滲入腫瘤組織，導(dǎo)致腫瘤出血壞死。機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202239釋放細(xì)胞毒性物質(zhì)： 活化的NK細(xì)胞能迅速分泌大量的細(xì)胞因子，無(wú)須抗原致敏即可直接殺傷靶細(xì)胞不依賴于抗體和補(bǔ)體非MHC限制性的直接殺瘤作用NK細(xì)胞活性可被IFN、IL-2、TNF所加強(qiáng)

15、。NK細(xì)胞對(duì)不表達(dá)MHC類抗原的靶細(xì)胞殺傷作用更強(qiáng)，但抗瘤譜較窄。NK細(xì)胞作用特點(diǎn) 機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202240無(wú)須抗原致敏即可直接殺傷靶細(xì)胞NK細(xì)胞作用特點(diǎn) 機(jī)體的抗腫瘤在IL-2作用下轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)AK；NK細(xì)胞是血液和組織中非常有效的免疫監(jiān)視細(xì)胞，它能夠進(jìn)入并破壞實(shí)體組織中的瘤細(xì)胞，還可以殺傷血流中游離的腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202241在IL-2作用下轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)AK；機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/2單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)（MPS）前單核細(xì)胞-骨髓單核細(xì)胞-外周血巨噬細(xì)胞-組織中3單核巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202242

16、單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)（MPS）前單核細(xì)胞-骨髓3單核巨 骨 髓 血 液 組 織多能干細(xì)胞髓樣干細(xì)胞單核母細(xì)胞前單核細(xì)胞單核細(xì)胞 單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞 結(jié)締組織：組織細(xì)胞 肺：肺泡巨噬細(xì)胞 肝：枯否細(xì)胞 脾與淋巴結(jié)：游走與固定巨噬細(xì)胞 漿膜腔：胸、腹腔巨噬細(xì)胞 神經(jīng)組織：小膠質(zhì)細(xì)胞 骨：破骨細(xì)胞 關(guān)節(jié)：滑膜A型細(xì)胞單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞的分化和分布機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202243 骨 髓 血 液 組 織多能干細(xì)胞髓樣干實(shí)驗(yàn)證實(shí)，腫瘤灶中浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞與腫瘤的轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)關(guān)系腫瘤組織周圍有明顯巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)者，其擴(kuò)散轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較低，預(yù)后較好巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)不顯著者，腫瘤擴(kuò)散轉(zhuǎn)移率高，預(yù)后較差巨噬細(xì)

17、胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷有選擇性，只殺傷腫瘤細(xì)胞而不殺傷正常細(xì)胞機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202244實(shí)驗(yàn)證實(shí)，腫瘤灶中浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞與腫瘤的轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)關(guān)系機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷有選擇性殺傷作用與腫瘤抗原結(jié)構(gòu)無(wú)關(guān)與腫瘤細(xì)胞增殖周期無(wú)關(guān)即使對(duì)化療、放療抵抗的腫瘤細(xì)胞仍然能被巨噬細(xì)胞所殺傷只有激活的巨噬細(xì)胞才有抗腫瘤作用單核巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)特點(diǎn)機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202245對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷有選擇性單核巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)特點(diǎn)機(jī)體激活巨噬細(xì)胞的因子：特異性的：SMAF（specific macrophage arming factor）、腫瘤抗原；非特異性：BCG、短小棒狀

18、桿菌（CP）、內(nèi)毒素、福氏佐劑及細(xì)胞因子（包括macrophage activated factor, MAF）等。機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202246激活巨噬細(xì)胞的因子：機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/2/2022活化巨噬細(xì)胞，通過(guò)釋放溶酶體酶和氧化代謝產(chǎn)物，如NO等直接殺傷腫瘤細(xì)胞 活化的巨噬細(xì)胞可釋放TNF、IL-2、IFN-、CSF等直接作用于腫瘤細(xì)胞或調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫應(yīng)答巨噬細(xì)胞表面有Fc受體，通過(guò)ADCC作用殺傷腫瘤細(xì)胞 處理和遞呈腫瘤抗原，激活T細(xì)胞以產(chǎn)生特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答 巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)機(jī)制機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202247活化巨噬細(xì)胞，通過(guò)釋放溶酶體酶

19、和氧化代謝產(chǎn)物，如NO等直接殺機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202248機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/2/2022484樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cell, DC) DC是抗原呈遞細(xì)胞。表面具有Ig的Fc受體（FcR）和補(bǔ)體受體（C3R），并能表達(dá)較高水平的MHC-I和MHC-類分子，以及共刺激分子B7-1和B7-2。 臨床嘗試用各種形式的瘤苗體外沖擊致敏DC，以保證腫瘤抗原在體外能被有效的攝取、加工和處理，再將致敏的DC回輸，促進(jìn)機(jī)體內(nèi)T細(xì)胞充分活化，以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生高水平的抗腫瘤免疫反應(yīng)。機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/2022494樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cell, DC)

20、(二)機(jī)體抗腫瘤的體液免疫學(xué)機(jī)制補(bǔ)體的溶細(xì)胞效應(yīng)：補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用（com-plement dependent cytotoxicity,CDC). 抗體與靶細(xì)胞上的抗原位點(diǎn)結(jié)合，抗體多屬 IgG和IgM，激活補(bǔ)體反應(yīng)，補(bǔ)體C8和C9通過(guò)經(jīng)典途徑引起細(xì)胞溶解。 這類抗體在溶解分散狀態(tài)的懸浮腫瘤細(xì)胞或少量經(jīng)血道轉(zhuǎn)移的實(shí)體瘤細(xì)胞中起重要作用。如切除腫瘤后此抗體效價(jià)上升，則患者的預(yù)后較好。機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202250 (二)機(jī)體抗腫瘤的體液免疫學(xué)機(jī)制補(bǔ)體的溶細(xì)胞效應(yīng)：補(bǔ)體依 (二)機(jī)體抗腫瘤的體液免疫學(xué)機(jī)制ADCC作用：這類抗體多屬 IgG，腫瘤形成2周內(nèi)即可檢出。一旦抗腫瘤Ig

21、G抗體的Fab段結(jié)合于腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜，具有IgG Fc段受體的效應(yīng)細(xì)胞，尤其是NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，隨即與覆蓋有抗體的腫瘤細(xì)胞結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞溶解?？贵w的免疫調(diào)理作用：抗瘤抗體IgG與吞噬細(xì)胞的FcR結(jié)合、補(bǔ)體的C3b與吞噬細(xì)胞的C3bR結(jié)合，發(fā)揮調(diào)理作用。機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202251 (二)機(jī)體抗腫瘤的體液免疫學(xué)機(jī)制ADCC作用：這類抗體多抗體的封閉作用：如抗腫瘤抗原P185的抗體與瘤細(xì)胞表面的PI85結(jié)合，抑制腫瘤細(xì)胞增殖?？贵w干擾黏附作用：抗體可阻斷瘤細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附分子間的相互作用，阻止腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、黏附和轉(zhuǎn)移。機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202252抗體的

22、封閉作用：如抗腫瘤抗原P185的抗體與瘤細(xì)胞表面的PI機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202253機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/2/202253(三) 細(xì)胞因子的抗腫瘤作用一、細(xì)胞因子概念 細(xì)胞因子（cytokine, CK） 是由多種細(xì)胞，特別是活化的免疫細(xì)胞分泌的、介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞之間相互作用、具有多種生物學(xué)功能的小分子蛋白的統(tǒng)稱。機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202254(三) 細(xì)胞因子的抗腫瘤作用一、細(xì)胞因子概念機(jī)體的抗腫瘤免疫二、來(lái)源 廣泛。主要由免疫細(xì)胞，尤其是激活的淋巴細(xì)胞和單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生 基質(zhì)細(xì)胞如血管內(nèi)皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等也可產(chǎn)生 某些腫瘤細(xì)胞機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)

23、制10/4/202255二、來(lái)源機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/2/202255三、分類和命名 按其來(lái)源可分為 淋巴因子（lymphokine）和單核因子(monokine) 按其主要生物學(xué)功能分類 1. 白細(xì)胞介素（interleukin, IL) 2. 干擾素（interferon, IFN） 3. 腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF） 4. 集落刺激因子（colony stimulating factor, CSF） 5. 生長(zhǎng)因子（growth factor, GF） 6. 趨化因子（chemokine）機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202256三、分類和

24、命名機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/2/202256細(xì)胞因子作用的主要特性1、作用的多樣性2、作用的高效性 CK通過(guò)CK受體發(fā)揮效應(yīng)，微量高效機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202257細(xì)胞因子作用的主要特性1、作用的多樣性機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制3、作用的局部性 自分泌 旁分泌 內(nèi)分泌4、作用的短暫性自分泌 autocrine內(nèi)分泌 endocrine血液循環(huán)遠(yuǎn)距離作用旁分泌 paracrine作用于比鄰細(xì)胞細(xì) 胞 因 子 發(fā) 揮 作 用 的 三 種 方 式作用于分泌細(xì)胞自身機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/2022583、作用的局部性自分泌 autocrine內(nèi)分泌 end肥大細(xì)胞胸腺細(xì)胞BIL-

25、4 多效性pleiotropy活化、增殖、分化增殖增殖 5、作用的復(fù)雜性機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202259肥大細(xì)胞胸腺細(xì)胞BIL-4 多效性活化、增殖、分化增殖增殖IL-2、 IL-4、 IL-5IL-4 + IL-5B細(xì)胞IL-4IFN-g 拮抗性antagonism 重疊性redundancy協(xié)同性synergy均有刺激B細(xì)胞增殖的功能更有效地誘導(dǎo)IgE類別轉(zhuǎn)換IL-4 阻斷IFN-g 誘導(dǎo)類別轉(zhuǎn)化的作用BBB機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202260IL-2、 IL-4、 IL-5IL-4 + B細(xì)TH1MjIL- 4 骨髓基質(zhì)細(xì)胞IL-1 IL-6 IL-7 SCF 造血干

26、細(xì)胞IL-1 IL-6 IL-11 TNF-a GM-CSF G-CMF M-CSF單核細(xì)胞TH2B中性粒細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞IL-1 IL-8 TNF-aIL-1 TNF-aIL-10 IL- 4IL- 4 IL-6 IL-10 IL-13 IL-4 TGF-bIL-4 IL-5 IL-6 IL-13 IL-10 TGF-bIL-4IL-4內(nèi)皮細(xì)胞IL-4TcIL-4IL-2 IFN-gIL-10 IL-13 IL-4 NK1+T NK 細(xì)胞IFN-gIL-2IL-2 IFN-gIL-2IL-2 IL-12G-CMF IFN-g GM-CSF IL-12IL-1 TNF-a TGF-b PDGF

27、 FGF M-CSF GM-CSF 內(nèi)皮細(xì)胞纖維母細(xì)胞下 丘 腦IL-1 TNF-aM-CSF GM-CSF IL-1 IL-6 TNF-aIL- 4IL- 6IL- 4網(wǎng)絡(luò)性機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202261TH1MjIL- 4 骨髓基質(zhì)細(xì)胞IL-1 IL-6 細(xì)胞因子的抗腫瘤作用增強(qiáng)和促進(jìn)T細(xì)胞功能增強(qiáng)NK細(xì)胞活性增強(qiáng)單核吞噬細(xì)胞功能促進(jìn)B細(xì)胞功能B白細(xì)胞介素抗腫瘤作用機(jī)制機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202262細(xì)胞因子的抗腫瘤作用增強(qiáng)和促進(jìn)T細(xì)胞功能白細(xì)胞介素抗腫瘤作用IL-2活化 Th1細(xì)胞NK 細(xì)胞活化T細(xì)胞NK 細(xì)胞B 細(xì)胞巨噬細(xì)胞促進(jìn)細(xì)胞增殖，分化，與Ig 合成促進(jìn)

28、增殖、 產(chǎn)生淋巴因子活化（LAK）促進(jìn)IL-1的分泌 IL-2 的 免 疫 生 物 學(xué) 效 應(yīng)機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202263IL-2活化 Th1細(xì)胞NK 細(xì)胞活化T細(xì)胞NK 細(xì)胞B 細(xì)NKIL-1g-IFN IL-4 IL-5 IL-6Th1Th1APCMjMj呈遞抗原抗原活化T細(xì)胞（IL-2產(chǎn)生的前體細(xì)胞）Th1Th1LAK 增殖分化并分泌抗體Th1Th1B抗原刺激分化復(fù)制 IL-2反應(yīng)細(xì)胞 （TH 或TC 細(xì)胞）IL-2 的 生 物 學(xué) 作 用機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202264NKIL-1g-IFN IL-4 IL-5 IL-6Th1T干擾素的抗腫瘤作用 IFN對(duì)多

29、種腫瘤近期有良好療效,如毛細(xì)胞白血病、慢性髓樣白血病、淋巴瘤、Kaposi氏肉瘤、黑素瘤、皮膚瘤、腎肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和骨髓瘤等。 機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202265干擾素的抗腫瘤作用 IFN對(duì)多種腫瘤近期有良好療效,如毛干擾素的抗腫瘤作用機(jī)制型干擾素：包括IFN-和IFN-抑制腫瘤細(xì)胞增殖，阻止細(xì)胞由G0期進(jìn)入G1期，下調(diào)c-Myc和c-Fos等細(xì)胞癌基因的轉(zhuǎn)錄水平，以及下調(diào)某些生長(zhǎng)因子受體如表皮生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)。 抑制腫瘤病毒增殖機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202266干擾素的抗腫瘤作用機(jī)制型干擾素：包括IFN-和IFN- 增強(qiáng)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒活性，加速 NK細(xì)胞的增殖，增加

30、 NK細(xì)胞與靶細(xì)胞的粘合，提高NK細(xì)胞對(duì)IL-2的反應(yīng)性等。促進(jìn)巨噬細(xì)胞的功能調(diào)節(jié)細(xì)胞分化，促進(jìn)幼稚T細(xì)胞向Thl細(xì)胞亞群分化。增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞MHC-I類抗原以及腫瘤細(xì)胞與免疫效應(yīng)細(xì)胞之間的細(xì)胞粘附分子的表達(dá)。機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202267 增強(qiáng)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒活性，加速 NK細(xì)胞的增殖，增加 N型干擾素： IFN-，主要的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)：增強(qiáng)APC MHC-類抗原表達(dá)及多種不同細(xì)胞的MHC-類抗原表達(dá)，因而促進(jìn)Th細(xì)胞與APC以及CTL與靶細(xì)胞的識(shí)別和作用。對(duì)NK細(xì)胞的激活效應(yīng)比I型IFN更強(qiáng)。通過(guò)上調(diào)TNF受體的表達(dá)，增強(qiáng)TNF的抑癌作用。機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/2022

31、68型干擾素： IFN-，主要的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)：機(jī)體的抗腫瘤免TNF的抗腫瘤作用TNF由巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞產(chǎn)生。與靶細(xì)胞膜上TNF受體結(jié)合后發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。TNF在體內(nèi)、體外均能殺死某些腫瘤細(xì)胞，或抑制增殖作用。一般認(rèn)為殺傷與腫瘤分化程度和組織來(lái)源無(wú)關(guān)，但對(duì)不同腫瘤細(xì)胞株的敏感性有很大的差異 。機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202269TNF的抗腫瘤作用TNF由巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞產(chǎn)生。與靶細(xì)胞膜TNF的抗腫瘤作用機(jī)制離體下TNF對(duì)腫瘤具有直接溶解及抗增殖作用，在體內(nèi)可引起腫瘤壞死。 TNF與相應(yīng)受體結(jié)合后向細(xì)胞內(nèi)移，被靶細(xì)胞溶酶體攝取導(dǎo)致溶酶體穩(wěn)定性降低，各種酶外泄，引起細(xì)胞溶解。也有認(rèn)為TNF激活磷脂酶A2， 釋放超氧化物而引起DNA斷裂。TNF還可改變靶細(xì)胞糖代謝,使細(xì)胞內(nèi)pH降低，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。機(jī)體的抗腫瘤免疫學(xué)機(jī)制10/4/202270TNF的抗腫瘤作用機(jī)制離體下TNF對(duì)腫瘤具有直接溶解及抗增殖TNF作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，對(duì)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞有直接的細(xì)胞毒作用， 使血管損傷和血栓形成，造成腫瘤組織的局部血流阻斷而發(fā)生出血、缺氧壞死。通過(guò)TNF對(duì)機(jī)體免疫功能的調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)T細(xì)胞及其它殺傷細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷。能增強(qiáng)炎癥部位單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)活性，增強(qiáng)NK細(xì)胞的細(xì)