庫欣綜合征診治進展課件

1、庫欣綜合征診治進展和阜外經(jīng)驗馬文君國家心血管病中心 高血壓診治中心中國醫(yī)學科學院阜外心血管病醫(yī)院.庫欣綜合征診治進展和阜外經(jīng)驗馬文君.目 錄CS定義、遺傳及流行病學CS病因CS診斷和治療目 錄CS定義、遺傳及流行病學跨界的神外之父Medscape “歷史上50位最有影響力的醫(yī)生”第16位 “在他之前，動腦外科手術(shù)的病人十有八九都要喪命，而在他之后，十有八九都能得救?！睋螏煨烂貢嗄甑腗adeline Stanton：垂體是“老爺子的初戀，也是他唯一的真愛”最早將血壓計引進美國醫(yī)學界的人1926年憑威廉奧斯勒爵士的傳記（其導師，No.1）獲普利策獎（Harvey Cushing，1869193

2、9）跨界的神外之父Medscape “歷史上50位最有影響力的醫(yī)庫欣綜合征定義是由各種病因?qū)е碌母咂べ|(zhì)醇血癥，作用于靶器官，引起的以向心性肥胖、高血壓、糖代謝異常、低鉀血癥和骨質(zhì)疏松為典型表現(xiàn)的一種綜合征 1932年，庫欣發(fā)表論文垂體嗜堿細胞腺瘤及其臨床表現(xiàn)（垂體嗜堿細胞增生） “一種綜合征，包括令人痛苦的肥胖、多毛、閉經(jīng)、第二性征過度發(fā)育，伴有輕度腦積水和腦壓增高”。庫欣綜合征定義是由各種病因?qū)е碌母咂べ|(zhì)醇血癥，作用于靶器官，庫欣綜合征可包含于以下疾病MEN1家族性孤立性垂體腺瘤(AIP)McCune-Albright syndrome (GNAS)Carney complex (PRKAR

3、1A)MEN4 (CDKN1B) Front Endocrinol (Lausanne). 2016 Aug 30;7:111庫欣綜合征可包含于以下疾病MEN1Front Endocri遺傳及流行病學年發(fā)病率為2-3/106，其患病率約40/106約75的Cushing綜合征患者有高血壓常顯； PDE11A、PDE8B、PRKAR1A、ARMC5、AIP、MEN1遺傳及流行病學年發(fā)病率為2-3/106，其患病率約40/10庫欣綜合征診治進展課件USP8基因體細胞突變?yōu)锳CTH腺瘤常見遺傳學異常USP8體細胞突變在女性中較為常見，表現(xiàn)為較小的腫瘤，但腫瘤組織往往可產(chǎn)生更多的ACTHCushing

4、s disease: towards precision medicine.Cell Research (2015) 25:649-650 . Reincke M, Sbiera S, Hayakawa A, et al.Nat Genet 2015; 47:31-38.Ma ZY, Song ZJ, Chen JH, et al. Cell Res 2015; 25:306-317 USP8基因體細胞突變?yōu)锳CTH腺瘤常見遺傳學異常USP8庫欣分子機制和病理The Many Faces of Primary Aldosteronism and Cushing Syndrome: A Refl

5、ection of Adrenocortical Tumor Heterogeneity.Front Med (Lausanne). 2018 Mar 12;5:54庫欣分子機制和病理The Many Faces of Pri庫欣綜合征基因異質(zhì)性庫欣綜合征基因異質(zhì)性病因分類和相對患病率病因分類患病率一、內(nèi)源性CS1、ACTH依賴性CS 垂體性CS（庫欣?。?0%-70% 異位ACTH綜合征15%-20% 異位CRH綜合征罕見2、ACTH非依賴性CS 腎上腺皮質(zhì)腺瘤10%-20% 腎上腺皮質(zhì)腺癌2%-3% ACTH非依賴性大結(jié)節(jié)增生（AIMAH）2%-3%原發(fā)性色素結(jié)節(jié)性腎上腺?。≒PNAD）罕

6、見二、外源性CS 1、假CS 大量飲酒 抑郁癥 肥胖癥 2、藥源性CS病因分類和相對患病率病因分類患病率一、內(nèi)源性CS1、ACTHCS診斷思路重點篩查人群篩查試驗LDSTACTHHDST影像學檢查CS診斷思路重點篩查人群篩查試驗ACTH庫欣綜合征重點篩查人群年輕患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、高血壓等與年齡不相稱的臨床表現(xiàn)； 具有CS的臨床表現(xiàn)，且進行性加重，特別是有典型癥狀如肌病、多血質(zhì)、紫紋、瘀斑和皮膚變薄的患者；體重增加而身高百分位下降，生長停滯的肥胖兒童； 腎上腺意外瘤。庫欣綜合征重點篩查人群庫欣綜合征診治進展課件庫欣綜合征兒童發(fā)育異常A growth chart diagnostic of pat

7、ient with Cushing syndrome: there is no other pediatricdisease where progressive acceleration of significant weight gain is accompanied by adecline of growth velocity down to complete stagnation of growth (while weight gaincontinues unabated). The challenge is to diagnose the disease in the early ph

8、ases of these growth chart changes. 庫欣綜合征兒童發(fā)育異常A growth chart diag老年庫欣一例老年庫欣一例老年庫欣一例老年庫欣一例李XX，女，29歲肥胖3年，活動后氣促伴浮腫1月，加重2周銀屑病10年近3年月經(jīng)不規(guī)律，7/1-6月父患高血壓PE：BP160/100(雙)，HR72bpm，律齊，雙肺清，體貌特征見圖Case：特殊體征.李XX，女，29歲Case：特殊體征.Case：特殊體征.Case：特殊體征.定性診斷篩查試驗：至少同時進行兩項檢查。因CS患者體內(nèi)皮質(zhì)醇濃度有波動，推薦至少測定2次尿或唾液皮質(zhì)醇水平。24小時尿游離皮質(zhì)醇（24hU

9、FC）午夜唾液皮質(zhì)醇測定血清皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律確診試驗：篩查試驗結(jié)果異常時，行1mg過夜或經(jīng)典小劑量地塞米松抑制試驗進行確診2011庫欣綜合征專家共識/中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會定性診斷篩查試驗：至少同時進行兩項檢查。因CS患者體內(nèi)皮質(zhì)醇定性診斷篩查試驗：如2項以上檢查異常，則高度懷疑CS，需要進行下一步定位檢查 。因CS患者體內(nèi)皮質(zhì)醇濃度有波動，推薦至少測定2次尿或唾液皮質(zhì)醇水平。24小時尿游離皮質(zhì)醇（24hUFC）午夜唾液皮質(zhì)醇測定1mg過夜地塞米松抑制試驗：經(jīng)典小劑量地塞米松抑制試驗：檢查前留24 h UFC或者清晨血皮質(zhì)醇作為對照 ，之后0.5mg，q6hX2d，服藥第2天留24 h UFC水

10、平或服藥2 d后測定清晨血皮質(zhì)醇 中國庫欣病診治專家共識(2015)/中國垂體腺瘤協(xié)作組定性診斷篩查試驗：如2項以上檢查異常，則高度懷疑CS，需要進庫欣篩查流程2008國際內(nèi)分泌學會庫欣篩查流程2008國際內(nèi)分泌學會假性皮質(zhì)醇增多癥 盡管庫欣綜合征在上述情況中存在的可能性不大，但在罕見情況下亦是可以存在的。若患者的臨床可疑指數(shù)高（尤其是第一組患者），仍須進行篩查及確診試驗假性皮質(zhì)醇增多癥 盡管庫欣綜合征在上述情況中存24小時尿游離皮質(zhì)醇檢測方法：留取24 h全部尿量進行皮質(zhì)醇水平檢測。記錄24 h總尿量,混勻后留取約510 ml 尿液送檢。告知患者不要過多飲水。留尿期間避免使用包括外用軟膏在內(nèi)

11、的任何劑型的腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物。（72h）因UFC變異很大, 故至少應(yīng)該檢測2次24 h UFC。24小時尿游離皮質(zhì)醇檢測方法：24小時尿游離皮質(zhì)醇結(jié)果分析：推薦使用各實驗室的正常上限做為陽性標準。因大多數(shù)兒童患者 的體重接近成人體重( 45 kg) ,故成人的24hUFC的正常范圍 也適用于兒童患者。飲水量過多( 5 L/d) 、任何增加皮質(zhì)醇分泌的生理或病理狀態(tài)（見表）都會使UFC升高而出現(xiàn)假陽性結(jié)果。GFR95、特異性約80；*中國庫欣病診治專家共識(2015)/中國垂體腺瘤協(xié)作組過夜1mgDST需要2天時間，第1天晨8：00取血(對照)后經(jīng)典小劑量DST-方法口服地塞米松0.5 m

12、g，每6小時1次，連續(xù)2天，服藥前和服藥第2天分別留24 h尿測定UFC或尿17一羥類固醇(17一OHCS)，也可服藥前后測定血清皮質(zhì)醇進行比較。對于體重40 kg的兒童，地塞米松劑量調(diào)整為30 pgkgd，分次給藥。經(jīng)典小劑量DST-方法口服地塞米松0.5 mg，每6小時較1 mg DST的特異性高，正常人口服地塞米松第2天，24 h UFC27 nmol24 h(10ug24 h)或尿17-OHCS69umol24 h(25mg24 h)；血清皮質(zhì)醇40 kg的兒童。經(jīng)典小劑量DST-結(jié)果判定較1 mg DST的特異性高，經(jīng)典小劑量DST-結(jié)果判定TSHratioinCushingssyn

13、drome(CS) patients, the nocturnal serumTSHsurge is abolishedrecruited 136 inpatients for differential diagnosis of CS or subclinical CS (SCS), and 21 inpatients with depression at Osaka University Hospital. SerumTSHsurge was assessed by the midnight-to-morning serumTSHratio.Thediagnosticaccuracy ofT

14、SH ratio(cutoff value 1.0) yielded sensitivity 90.9% specificity 95.0% The specificity ofTSHratiowas significantly higher than LDDST and midnight serum cortisol test. The sensitivity ofTSHratiowas significantly higher than UFC.Endocr J.2018 Aug 27;65(8):841-848.TSHratioinCushingssyndrome各項檢查注意事項Endo

15、crinol Metab (Seoul). 2018 Jun; 33(2): 139146.各項檢查注意事項Endocrinol Metab (Seou特殊人群2011庫欣綜合征專家共識特殊人群2011庫欣綜合征專家共識病因診斷血漿促腎上腺皮質(zhì)激素濃度（ACTH）：鑒別ACTH依賴性和非依賴性CS；大劑量DST：鑒別庫欣病和異位ACTH綜合征。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）興奮試驗：鑒別庫欣病和異位ACTH綜合征去氨加壓素（DDAVP）興奮試驗：CRH興奮試驗的替代試驗，但診斷敏感性和特異性均低于前者。病因診斷血漿促腎上腺皮質(zhì)激素濃度（ACTH）：鑒別ACTH依ACTH8：00（9：00）

16、am：ACTH20 pgml(4 pmoLL)則提示為ACTH依賴性庫欣綜合征ACTH8：00（9：00）am：灰區(qū)患者的鑒別血ACTH在CS鑒別診斷中的作用有限 建議應(yīng)用HDST鑒別診斷CS，尤其是灰區(qū)患者Endocrinol Metab (Seoul). 2015 Sep;30(3):297-304. The cut-off values for plasma ACTH, percentage suppression of serum cortisol, and UFC after HDST were 5.3 pmol/L, 33.3%, and 61.6%, respectively.

17、The sensitivity and specificity of plasma ACTH measurement were 84.2% and 94.3%, those of serum cortisol were 95.8% and 90.6%, and those of UFC after the HDST were 97.9% and 96.7%, respectively.灰區(qū)患者的鑒別血ACTH在CS鑒別診斷中的作用有限Endoc亞臨床庫欣serum cortisol 1.8 g/dL （日本既往 3.0 ）after a positive response to a 1-mg

18、dexamethasone suppression test a low morning adrenocorticotropic hormone (ACTH) level (10 pg/mL) a loss of the diurnal serum cortisol rhythm. Intern Med.2018 Sep 1;57(17):2467-2472.亞臨床庫欣serum cortisol 1.8 g/dL亞臨床庫欣NewdiagnosticcriteriaofadrenalsubclinicalCushingssyndrome:opinionfrom theJapanEndocrin

19、eSocietySerum cortisol 5 g/dL after a 1-mg DST alone is considered sufficient to judge autonomous cortisol secretion for the diagnosis of SCSClinical evidence suggests that serum cortisol 1.8-2.9 g/dL after a 1-mg DST is not always normal, so cases who meet the cutoff value as well as a basal ACTH l

20、evel 10 pg/mL (or poor ACTH response to CRH) and nocturnal serum cortisol 5 g/dL are proposed to have SCS.surgery if cases show serum cortisol 5 g/dL after a 1-mg DST (or are disheartened by treatment-resistant problems) or suspicious cases ofadrenalcancerEndocr J.2018 Apr 26;65(4):383-393亞臨床庫欣Newdi

21、agnosticcriteria大劑量DST方法(1)口服地塞米松2mg，每6小時1次，服藥2天，即8 mg天2天的經(jīng)典大劑量DST，于服藥前和服藥第二天測定24 h UFC或尿17一OHCS；(2)單次0:00點口服8 mg地塞米松的過夜大劑量DST；(3)靜脈注射地塞米松47 mg的大劑量DST法；后兩種方法于用藥前、后測定血清皮質(zhì)醇水平進行比較該檢查主要用于鑒別庫欣病和異位ACTH綜合征大劑量DST大劑量DST方法(1)口服地塞米松2mg，每6小時1次，服大劑量DST-結(jié)果判斷如用藥后24 hUFC、24 h尿17一OHCS或血皮質(zhì)醇水平被抑制超過對照值的50則提示為庫欣病，反之提示為異

22、位ACTH綜合征大劑量DST-結(jié)果判斷如用藥后24 hUFC、24 h尿定位檢查鞍區(qū)MRI：正常人群中MRI檢出垂體瘤的比例亦有10%腎上腺CT：增強、三維重建雙側(cè)巖下竇插管取血(bilateral inferior petrosal sinus sampling，BIPSS)：異位ACTH綜合征病灶定位的特殊檢查定位檢查鞍區(qū)MRI：正常人群中MRI檢出垂體瘤的比例亦有1018F-FDG PETCT正常垂體位于本底較低的鞍區(qū)，正常垂體組織對18F-FDG的攝取較低,垂體腺瘤對其攝取高于周圍組織懷疑庫欣病而其他檢查無陽性發(fā)現(xiàn)或不確定時，或在術(shù)后復發(fā)而CT、MRI很難與術(shù)后改變區(qū)分時，可選用中國庫

23、欣病診治專家共識(2015).中華醫(yī)學雜志，2016，96（11）J Neurosurg. 2015 Apr;122(4):791-718F-FDG PETCT正常垂體位于本底較低的鞍區(qū)，正常18F-FDG PETCTOncol Lett. 2016 Jul;12(1):69-72. 18F-FDG PETCTOncol Lett. 201618F-FDG PETCTRev Esp Med Nucl Imagen Mol. 2016 Mar-Apr;35(2):118-20.18F-FDG PETCTRev Esp Med Nucl生長抑素受體顯像(SRS) 異位分泌ACTH的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤組

24、織高度表達SSTR，將放射性核素標記的奧曲肽/噴曲肽引人體內(nèi)，能與腫瘤細胞表面的SSTR特異性、高親和力結(jié)合，使異位腫瘤顯像。BMC Cancer. 2006 Apr 27;6:108生長抑素受體顯像(SRS) 異位分泌ACTH的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤J Clin Endocrinol Metab. 2015 Sep; 100(9): 32313244. J Clin Endocrinol Metab. 2015 周期性庫欣（Cyclic CS）1956年發(fā)現(xiàn),非常罕見目前發(fā)現(xiàn)的周期性CS的周期由12小時到86天不等CCS 目前尚無統(tǒng)一的診斷標準,一般認為 CCS 的診斷應(yīng)符合以下 3 點:至少 1

25、次發(fā)作時能達到 CS 的診斷標準 ;皮質(zhì)醇水平呈周期性波動,且至少觀察到 3 個波峰和 2 個波谷(波峰時皮質(zhì)醇水平應(yīng)超過正常值高限);排除其他病因(假性 CS、醫(yī)源性 CS 等) 所有引起皮質(zhì)醇增多癥的病因, 均可以表現(xiàn)為 CCS病因不明 周期性庫欣（Cyclic CS）1956年發(fā)現(xiàn),非常罕見周期性庫欣（Cyclic CS）檢測午夜唾液皮質(zhì)醇(nocturnal salivary cortisol,NSC) 穩(wěn)定性好,可在室溫、4及-20分別保存7天、1月以及3個月以上清晨尿皮質(zhì)醇/肌酐連續(xù)留取24hUFC標本的操作費時費力, Atkinson等建議連續(xù) 28 天留取晨尿標本檢測尿皮質(zhì)醇/

26、肌酐值頭發(fā)節(jié)段皮質(zhì)醇 根據(jù)頭發(fā)長度的不同,可以檢測出過去數(shù)月甚至數(shù)年的皮質(zhì)醇水平 Clin Endocrinol (Oxf). 2011 Jul;75(1):27-30周期性庫欣（Cyclic CS）檢測午夜唾液皮質(zhì)醇(noctLegends indicate the dates the hair samples were collected, the retrospective time course is assigned based on an assumed average hair growth rate of 1 cm/month. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2010 Feb;118(2):133-8Korean J Intern Med. 2016 Jan;31(1):184-7周期性庫欣（Cyclic CS）檢測清晨尿皮質(zhì)醇/肌酐 Legends indicate the dates the庫欣綜合征治療手術(shù)治療放射治療： 分次體外照射治療或立體定向放射治療后35年內(nèi)可使約50一60患者的高皮質(zhì)醇血癥得到控制庫欣綜合征治療手術(shù)治療藥物進展類固醇生成抑制劑和糖皮質(zhì)激素拮