臨床科研設(shè)計(jì)方案概述培訓(xùn)課件

1、按設(shè)計(jì)類型分類 描述性研究 現(xiàn)況研究 觀察性研究 病例對(duì)照研究 分析性研究 隊(duì)列研究 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) 實(shí)驗(yàn)性研究 交叉試驗(yàn) 前后對(duì)照試驗(yàn) 敘述性研究按設(shè)計(jì)類型分類 觀察性研究和實(shí)驗(yàn)性研究的區(qū)別觀察性研究 研究因素不受研究者的控制，客觀存在。實(shí)驗(yàn)性研究 研究因素受研究者的控制，研究者對(duì)研究對(duì)象主動(dòng)施加某種干預(yù)，在人為控制的條件下進(jìn)行研究。 觀察性研究和實(shí)驗(yàn)性研究的區(qū)別觀察性研究口服避孕藥與中國婦女出血性腦卒中的調(diào)查研究據(jù)國家衛(wèi)生部公布的部分縣死因統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示 ,腦血管病居女性死因的第2位，死亡率為100.5/萬 ,占死亡總數(shù)的18.84%，成為當(dāng)前嚴(yán)重威脅人類健康和生命的常見病。自口服避孕藥(OC

2、s)上市以來，出現(xiàn)許多 OCs 增加腦卒中發(fā)病危險(xiǎn)性的報(bào)道。研究方法：病例對(duì)照研究口服避孕藥與中國婦女出血性腦卒中的調(diào)查研究據(jù)國家衛(wèi)生部公布的統(tǒng)計(jì)分析研究人群 結(jié)論病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)模式出血性腦卒中組非出血性腦卒中組回顧性 a 服用OCs b 未服用c 服用OCs d 未服用統(tǒng)計(jì)分析研究結(jié)論病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)模式出血性腦卒中組回顧性 實(shí)驗(yàn)性研究設(shè)計(jì)模式 研究人群隨機(jī)實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組 干預(yù)有效無效 有效無效結(jié)論統(tǒng)計(jì)分析實(shí)驗(yàn)性研究設(shè)計(jì)模式 研究人群隨機(jī)實(shí)驗(yàn)組干預(yù)有效結(jié)論統(tǒng)計(jì) 降壓藥 有效 實(shí)驗(yàn)組高血壓 隨機(jī) 無效 患者 有效 對(duì)照組 無效臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)模式統(tǒng)計(jì)分析結(jié)論臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)模式統(tǒng)計(jì)分析結(jié)論臨床研究設(shè)計(jì)

3、方案分級(jí)及其特點(diǎn)臨床研究設(shè)計(jì)方案分級(jí)及其特點(diǎn)描述性研究與分析性研究區(qū)別根據(jù)是否設(shè)立對(duì)照，將觀察性研究分為描述性研究與分析性研究。描述性研究不設(shè)立對(duì)照組，分析性研究事先必須設(shè)立對(duì)照組。描述性研究與分析性研究區(qū)別根據(jù)是否設(shè)立對(duì)照，將觀察性研究分為橫斷面研究設(shè)計(jì)原理研究分類應(yīng)用范圍優(yōu)缺點(diǎn)橫斷面研究設(shè)計(jì)原理設(shè)計(jì)原理 特定時(shí)間內(nèi)，在某人群應(yīng)用普查或抽樣調(diào)查，收集疾病和某些因素的分布資料，以分析疾病與因素間的關(guān)系，為病因?qū)W研究提供線索。又稱時(shí)點(diǎn)調(diào)查、橫斷面調(diào)查、患病率調(diào)查。 設(shè)計(jì)原理 研究分類普查抽樣調(diào)查 研究分類普查含義 特定時(shí)間內(nèi)對(duì)一定范圍內(nèi)人群的每一成員進(jìn)行調(diào)查。如人口普查、食道癌和血吸蟲病普查等。

4、普查有時(shí)間要求，調(diào)查時(shí)間不宜太長，可以是某時(shí)點(diǎn)、12天或12周，規(guī)模很大的普查也應(yīng)在 3個(gè)月內(nèi)完成，降低研究對(duì)象本身的消長變化對(duì)普查質(zhì)量的影響。普 查含義 普 查目的 疾病的“三早”預(yù)防。對(duì)已婚育齡婦女進(jìn)行陰道涂片檢查，早期發(fā)現(xiàn)宮頸癌等。全面了解人群中某種疾病或流行因素的分布、人群健康水平，或制訂某一生理、生化指標(biāo)的參考值。如調(diào)查某人群高血壓患病率、兒童發(fā)育狀況等。目的 原則明確普查主要目的是早期發(fā)現(xiàn)病例，及時(shí)治療。所普查疾病的患病率較高。具備靈敏度和特異度均較高、且現(xiàn)場操作技術(shù)較簡單的檢測方法。足夠的人力、物力和財(cái)力。原則優(yōu)點(diǎn) 確定調(diào)查對(duì)象的方法簡單易行；能發(fā)現(xiàn)全部病例，實(shí)施早期治療；普及醫(yī)

5、學(xué)保健知識(shí)；較全面描述疾病分布特征，為病因?qū)W研究提供線索。優(yōu)點(diǎn) 缺點(diǎn) 不適用患病率很低而無簡單易行診斷手段的疾病；普查對(duì)象多，工作量大，而調(diào)查期限短，調(diào)查質(zhì)量難以保證，易漏查，影響調(diào)查結(jié)果；消耗人力、物力大，成本效益比往往較高。缺點(diǎn) 含義從總體人群中抽取一部分有代表性的觀察單位組成樣本，對(duì)樣本進(jìn)行調(diào)查，用樣本結(jié)果推論總體。抽樣調(diào)查的關(guān)鍵：樣本具有代表性。為保證樣本對(duì)總體的代表性：遵循隨機(jī)抽樣，樣本含量適宜。常用的抽樣方法有以下幾種： 抽樣調(diào)查含義抽樣調(diào)查單純隨機(jī)抽樣(simple random sampling)單純隨機(jī)抽樣的抽樣單位是觀察對(duì)象，總體人群中每個(gè)個(gè)體都有均等的被抽中的概率。最簡單

6、抽樣方法。先對(duì)總體人群編號(hào)，再用隨機(jī)數(shù)字表等方法隨機(jī)抽取部分觀察對(duì)象組成樣本。單純隨機(jī)抽樣(simple random sampling)某市有150 000名持證駕駛員，采用單純隨機(jī)抽樣，抽取750名組成樣本，調(diào)查交通違章。抽樣概率= 樣本含量/總體含量=750/150 000=1/200，即該市每名駕駛員被抽中概率均為1/200。缺點(diǎn)：需要對(duì)全部調(diào)查對(duì)象進(jìn)行編碼。當(dāng)調(diào)查總體巨大，編碼的工作量大，易出錯(cuò)。單純隨機(jī)抽樣適用于較小總體的抽樣調(diào)查。某市有150 000名持證駕駛員，采用單純隨機(jī)抽樣，抽取75系統(tǒng)抽樣(systematic sampling) 將總體人群編號(hào)，按抽樣概率，分成n個(gè)部分

7、(750)，從第1部分(1200)隨機(jī)抽取第k號(hào)觀察單位，然后按相同間隔(每隔200)機(jī)械地從每部分各抽取1個(gè)觀察單位組成樣本。系統(tǒng)抽樣較單純隨機(jī)抽樣的操作方法更簡便，節(jié)省抽樣時(shí)間和費(fèi)用。注意：要求總體人群在某些特征上按相等抽樣間隔無循環(huán)性或周期性。系統(tǒng)抽樣(systematic sampling) 分層抽樣（stratified sampling）先將總體人群按某種特征分為若干個(gè)層，再從每層進(jìn)行隨機(jī)抽樣而組成樣本。按具體操作又可分為：按比例分層抽樣：各層均按相同的抽樣比例進(jìn)行抽樣。如每層各抽出5%的觀察單位。最優(yōu)分配分層抽樣：為使抽樣誤差最小，各層按照一定的要求采用不同的抽樣比例進(jìn)行抽樣。分

8、層抽樣（stratified sampling）整群抽樣（cluster sampling） 直接從K個(gè)“群”組成的總體人群中隨機(jī)抽取k個(gè)“群”，再對(duì)抽中的k個(gè)群內(nèi)的全部觀察單位進(jìn)行調(diào)查。如調(diào)查某市學(xué)生脊柱彎曲情況。采用單純隨機(jī)抽樣使調(diào)查成本倍增，且組織工作麻煩。整群抽樣以學(xué)校為單位，大大減少成本，易組織實(shí)施。最大的缺點(diǎn)是抽樣誤差較大。整群抽樣（cluster sampling） 多階段抽樣（multistage sampling） 將總體按照不同水平或?qū)哟畏蛛A段進(jìn)行抽樣。 大規(guī)模抽樣調(diào)查中，調(diào)查總體復(fù)雜，影響因素多，抽樣工作量大，常采取多階段抽樣，大大簡化抽樣過程，充分利用各種抽樣方法的優(yōu)勢(shì)

9、，既經(jīng)濟(jì)又方便。多階段抽樣（multistage sampling） 如開展某省中小學(xué)生意外傷害調(diào)查。 第一階段：確定初級(jí)抽樣單位。在全省范圍內(nèi)按地理區(qū)劃，分層抽取3個(gè)地市。 第二階段：確定次級(jí)抽樣單位。在被抽中的地市按系統(tǒng)抽樣抽取5所學(xué)校。 第三階段：確定觀察單位。在被抽中的各所學(xué)校，再按整群抽樣抽取3個(gè)班的所有學(xué)生或按年齡組進(jìn)行分層抽樣。 如開展某省中小學(xué)生意外傷害調(diào)查 每種抽樣方法各具優(yōu)缺點(diǎn)，但所遵循的原則是一致的，即：抽樣要隨機(jī)化。樣本例數(shù)必須足夠大。調(diào)查對(duì)象的分布必須均衡。 實(shí)際調(diào)查中要根據(jù)客觀情況選用最合適、成本效果最好、最能滿足調(diào)查需要的抽樣方法。 每種抽樣方法各具優(yōu)缺點(diǎn)，應(yīng)用范

10、圍描述群體中疾病的患病率與感染率、事件的發(fā)生率初步了解與疾病或事件發(fā)生的有關(guān)因素初步評(píng)價(jià)篩檢與診斷試驗(yàn)、治療措施的效果和疾病預(yù)后的影響因素，以及預(yù)防措施在人群中的作用研究人群中醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)的需求及其質(zhì)量的評(píng)價(jià) 應(yīng)用范圍描述群體中疾病的患病率與感染率、事件的發(fā)生率優(yōu)缺點(diǎn)易實(shí)施，可操作性強(qiáng)不能得出確切的因果關(guān)系若為大規(guī)模調(diào)查，質(zhì)量控制受影響 優(yōu)缺點(diǎn)易實(shí)施，可操作性強(qiáng)敘述性研究個(gè)例報(bào)告系列病例分析專家評(píng)述雜志評(píng)論專家經(jīng)驗(yàn)和編者的話等 敘述性研究個(gè)例報(bào)告應(yīng)用范圍疾病病因的初步探討分析疾病診斷的手段分析疾病防治措施的效果分析疾病預(yù)后的相關(guān)因素等 應(yīng)用范圍疾病病因的初步探討病例對(duì)照研究與隊(duì)列研究區(qū)別 根據(jù)

11、研究方向的不同，將分析性研究分為病例對(duì)照研究與隊(duì)列研究。 病例對(duì)照研究為回顧性研究方向，果 因。 隊(duì)列研究為前瞻性研究方向，因 果。病例對(duì)照研究與隊(duì)列研究區(qū)別 根病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)原理研究實(shí)施應(yīng)用范圍優(yōu)缺點(diǎn)病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)原理統(tǒng)計(jì)分析研究人群 結(jié)論設(shè)計(jì)原理病例組對(duì)照組回顧性 a 暴露 b 非暴露c 暴露 d 非暴露圖1 病例對(duì)照研究研究模式示意圖統(tǒng)計(jì)分析研究結(jié)論設(shè)計(jì)原理病例組回顧性 a 暴露圖1 研 究 實(shí) 例年輕女性陰道腺癌-母親妊娠期服用乙烯雌酚的關(guān)系 研究背景 研究步驟 研究結(jié)果研 究 實(shí) 例研究背景美國波士頓Vincent紀(jì)念醫(yī)院婦產(chǎn)科醫(yī)生Herbst發(fā)現(xiàn)：19661969年收治7例陰道

12、腺癌患者。通常陰道癌占女性生殖系統(tǒng)癌2%，陰道腺癌僅占陰道癌的5%10%，非常罕見，而這7例全是腺癌。過去患者年齡均大于25歲，而這7例均為1522歲年輕女性。研究背景美國波士頓Vincent紀(jì)念醫(yī)院婦產(chǎn)科醫(yī)生HerbsHerbst對(duì)陰道腺癌危險(xiǎn)因素進(jìn)行探索7例病人加上另一個(gè)醫(yī)院的例陰道腺癌患者作為病例組每個(gè)病人配4個(gè)對(duì)照，共32個(gè)對(duì)照調(diào)查員用標(biāo)準(zhǔn)調(diào)查表對(duì)病例、對(duì)照與她們的母親進(jìn)行調(diào)查，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理后的主要結(jié)果見表1。研究步驟Herbst對(duì)陰道腺癌危險(xiǎn)因素進(jìn)行探索研究步驟表1 陰道腺癌病例與對(duì)照的母親主要暴露因素的比較研究結(jié)果表1 陰道腺癌病例與對(duì)照的母親主要暴露因素的比較研究結(jié)果研究結(jié)果比較

13、的因素中，只有3個(gè)因素的差別有顯著性母親懷孕期間使用過己烯雌酚激素治療 (P0.00001)母親以前流產(chǎn)史(P0.01)此次懷孕陰道出血史(P1：正關(guān)聯(lián)；OR1：負(fù)關(guān)聯(lián)。計(jì)算暴露與疾病的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度(OR)的大小計(jì)算公式OR值的可信區(qū)間 OR值：反映暴露與疾病關(guān)聯(lián)程度的點(diǎn)估計(jì)值，即一次研究(樣本人群)獲得的OR值。 OR 95%CI：按95%概率估計(jì)總體OR值范圍。計(jì)算方法：自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換法(Woolf 法) 和根據(jù)2值求可信限 (Miettinen法)等。OR值的可信區(qū)間 OR值：反映暴露與疾1：1配對(duì)資料的分析將暴露因素與疾病的資料整理成四格表形式。 表2 配對(duì)資料結(jié)果分析 病例 對(duì)照 合計(jì) 暴

14、露 非暴露 暴露 a c M1 非暴露 b d M2 合計(jì) N1 N2 N1：1配對(duì)資料的分析將暴露因素與疾病的資料整理成四格表形式。配對(duì)2檢驗(yàn) 檢驗(yàn)病例組與對(duì)照組暴露率的差異有無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義。暴露與疾病的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度(OR) OR=c/b 配對(duì)資料的結(jié)果只與不一樣的對(duì)子數(shù)有關(guān)。OR值的95%可信區(qū)間配對(duì)2檢驗(yàn) 應(yīng)用范圍病因研究篩檢試驗(yàn)效果評(píng)價(jià)的研究治療效果的分析 應(yīng)用范圍病因研究優(yōu)缺點(diǎn)所需樣本量小，出結(jié)果快開展一果多因研究不能直接計(jì)算發(fā)病率和危險(xiǎn)度評(píng)估 偏倚較難控制優(yōu)缺點(diǎn)所需樣本量小，出結(jié)果快隊(duì)列研究設(shè)計(jì)原理應(yīng)用范圍研究分類優(yōu)缺點(diǎn)隊(duì)列研究設(shè)計(jì)原理暴露：研究變量。 指研究對(duì)象曾經(jīng)接觸某種因素或

15、具備某種特征。人體固有/后天獲得接觸理化因素，如高溫、寒冷，使用食品、藥物；具有職業(yè)、體重、血型、心理素質(zhì)等生理、心理和生活方式、行為習(xí)慣(如嗜酒、抽煙)等。有害的/有益的基本概念暴露：研究變量。 指研究對(duì)象曾經(jīng)接觸某種因素或具備某種特征 隊(duì)列 泛指共同接觸某因素(如吸煙或從事醫(yī)院放射科工作等)或者具有某種共同特征(如居住在北京地區(qū)或血清膽固醇和血脂水平較高等)的一組人群。 簡單地說，隊(duì)列即具有共同暴露特征的人群。 隊(duì)列 泛指共同接觸某因素(如吸煙設(shè)計(jì)原理結(jié)論研究人群暴露組非暴露組發(fā)病 未發(fā)病 發(fā)病 未發(fā)病 統(tǒng)計(jì)分析前瞻性圖2 隊(duì)列研究研究模式示意圖設(shè)計(jì)原理結(jié)論研究暴露組發(fā)病 發(fā)病 統(tǒng)計(jì)分析前

16、瞻性圖2 應(yīng)用范圍檢驗(yàn)病因假設(shè) 驗(yàn)證暴露因素對(duì)疾病結(jié)局的影響，可分析一因多果。描述疾病的自然史，補(bǔ)充臨床觀察的不足美國Framingham心臟病研究，發(fā)現(xiàn)早年具有某些危險(xiǎn)因素(如高血壓、高血脂、一過性腦缺血發(fā)作)的人群，將來發(fā)生腦卒中的危險(xiǎn)性較高。評(píng)價(jià)疾病預(yù)后，分析診療方式對(duì)疾病預(yù)后的影響。應(yīng)用范圍檢驗(yàn)病因假設(shè) 驗(yàn)證暴露因素對(duì)疾病結(jié)局的影響，可研究分類前瞻性隊(duì)列研究(prospective cohort study)含義 又稱同期(concurrent)隊(duì)列研究。即研究開始時(shí)尚未得到研究對(duì)象的暴露和結(jié)局(outcome)資料 ，只有通過研究者在實(shí)施過程中得到。特點(diǎn) 研究開始時(shí)，研究對(duì)象未出現(xiàn)預(yù)

17、期結(jié)局。研究分類前瞻性隊(duì)列研究(prospective cohort回顧性隊(duì)列研究(retrospective)含義 又稱非同期(non-concurrent)、歷史性(historical)隊(duì)列研究。即研究對(duì)象的暴露和結(jié)局資料在過去已收集到(或從現(xiàn)有記錄中可查到)。研究人員工作主要是將相關(guān)的資料聯(lián)系起來。特點(diǎn) 研究開始時(shí)，研究對(duì)象已出現(xiàn)結(jié)局。回顧性隊(duì)列研究(retrospective)含義 包括以下三部分：計(jì)算不同研究隊(duì)列的疾病發(fā)生率和率差別的顯著性 檢驗(yàn)；計(jì)算暴露因素與疾病發(fā)生的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，即發(fā)生某疾 病的危險(xiǎn)度分析；資料分析 包括以下三部分：計(jì)算不同研究隊(duì)列的疾病發(fā)生固定隊(duì)列率的計(jì)算累積發(fā)

18、病率(cumulative incidence，CI) 動(dòng)態(tài)人群率的計(jì)算 發(fā)病密度(incidence density，ID)率的計(jì)算固定隊(duì)列率的計(jì)算累積發(fā)病率(cumulative inci率差別的顯著性檢驗(yàn)比較暴露與非暴露組疾病（或某事件）發(fā)生率差異的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 可使用u檢驗(yàn) 可使用X2檢驗(yàn)方法。率差別的顯著性檢驗(yàn)比較暴露與非暴露組疾?。ɑ蚰呈录┌l(fā)生率差相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR) ，也稱危險(xiǎn)比(risk ratio)或率比(rate ratio)。RR=暴露組的發(fā)病(死亡)率/非暴露組的發(fā)病(死亡)率RR表示暴露組與非暴露組某事件(如疾病)發(fā)生率的比值，反映暴露于某因

19、素發(fā)生某疾病的危險(xiǎn)性是不暴露于該因素的多少倍。RR的95%可信限關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的計(jì)算相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR) ，也稱危險(xiǎn)比RR和ARRR和特異危險(xiǎn)度都是估計(jì)危險(xiǎn)度的指標(biāo)，密切相關(guān)。RR：對(duì)于個(gè)體而言，暴露是不暴露情況下發(fā)生疾病的倍數(shù)，具有病因?qū)W意義；AR：對(duì)于群體而言，暴露比不暴露情況下增加的超額死亡，具有疾病預(yù)防和公共衛(wèi)生學(xué)意義。RR和ARRR和特異危險(xiǎn)度都是估計(jì)危險(xiǎn)度的指標(biāo)，密切相關(guān)。優(yōu)點(diǎn)可設(shè)立前瞻性的同期對(duì)照能直接計(jì)算發(fā)病率和RR論證強(qiáng)度較高，可靠性較強(qiáng)。優(yōu)點(diǎn)可設(shè)立前瞻性的同期對(duì)照缺點(diǎn)隨訪時(shí)間往往較長樣本量較大失訪不易控制缺點(diǎn)隨訪時(shí)間往往較長設(shè)計(jì)原理 干預(yù) 有效 實(shí)驗(yàn)組研究 隨機(jī) 無效 人群 有效 對(duì)照組 無效統(tǒng)計(jì)分析結(jié)論設(shè)計(jì)原理統(tǒng)計(jì)分析結(jié)論隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)原理應(yīng)用范圍優(yōu)缺點(diǎn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)原理設(shè)計(jì)原理目標(biāo)人群合格人群隨機(jī)實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組 干預(yù)有效無效 有效無效結(jié)論統(tǒng)計(jì)分析設(shè)計(jì)原理目標(biāo)合格隨機(jī)實(shí)驗(yàn)組干預(yù)有效結(jié)論統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)用范圍臨床治療或預(yù)防性研究在特定條件下，用于病因?qū)W研究高濃度氧氣療法早產(chǎn)嬰兒眼晶體后結(jié)締組織增生失明非臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)工程應(yīng)用范圍臨床治療或預(yù)防性研究