乙酰半胱氨酸在呼吸系統(tǒng)疾病應(yīng)用

1、乙酰半胱氨酸在呼吸系統(tǒng)疾病應(yīng)用第1頁，共74頁。乙酰半胱氨酸基礎(chǔ)知識產(chǎn)品知識第2頁，共74頁。體內(nèi)比重最小的器官-肺實(shí)質(zhì):肺內(nèi)支氣管的各級分支及其終端的大量肺泡間質(zhì):結(jié)締組織及血管、淋巴管和神經(jīng)等成人每側(cè)肺約有3億4億個肺泡，總面積7080m2第3頁，共74頁。呼吸系統(tǒng)的組成以環(huán)狀軟骨為界分為：上呼吸道和下呼吸道支氣管第1級至肺泡約有24級分支 第4頁，共74頁。下呼吸道的結(jié)構(gòu)呼吸道可分為纖毛區(qū)和無纖毛區(qū)傳導(dǎo)氣道0-9氣管及支氣管10-15細(xì) 支 氣 管16-18 呼吸性細(xì)支氣管19-23 肺泡(無纖毛區(qū))呼吸區(qū)纖毛區(qū)第5頁，共74頁。肺泡上皮細(xì)胞 型：數(shù)量少，卻占整個肺泡表面積的95%，構(gòu)成

2、氣體交換的廣大面積 型：分泌表面活性物質(zhì)，降低肺泡表面張力，穩(wěn)定肺泡大小第6頁，共74頁。肺泡表面活性物質(zhì)含有脂蛋白和磷脂，以油脂樣的薄層覆蓋在肺泡及支氣管的內(nèi)壁，同時存在于粘液層和漿液層之間作用：1.促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬病原菌2.隔離粘膜上皮和空氣，形成保護(hù)層3.抑制病原菌粘附4.降低粘液粘度，促進(jìn)痰液排出5.促進(jìn)無纖毛區(qū)域外來顆粒的排出6.穩(wěn)定肺泡，防止氣道萎陷第7頁，共74頁。纖毛氣管及支氣管柱狀上皮細(xì)胞表面的指狀突起一個柱狀細(xì)胞表面可有270條纖毛第8頁，共74頁。粘液-纖毛系統(tǒng)人體重要的自身防御系統(tǒng)，防止有害物質(zhì)（塵埃、病菌等）進(jìn)入氣體交換的肺泡區(qū)域，將這些有害物質(zhì)移送到咽喉部，同時保障

3、空氣繼續(xù)進(jìn)入肺泡進(jìn)行氣體交換基本組成部分：粘液分泌/纖毛運(yùn)動第9頁，共74頁。粘液-纖毛系統(tǒng)纖毛細(xì)胞漿液層凝膠層杯狀細(xì)胞支氣管腺體纖毛123第10頁，共74頁。呼吸系統(tǒng)常見癥狀咳嗽咳痰喘息第11頁，共74頁。 末梢感受器 傳入神經(jīng)（迷走N、N喉上、舌咽N） 延腦 呼吸中樞 傳出神經(jīng)（呼吸肌、膈肌、 氣道、喉和聲門）痰！咳嗽 咳嗽是怎樣產(chǎn)生的？清除第12頁，共74頁?？人缘谋Ｗo(hù)性作用反射性保護(hù)作用清除痰液和異物保持氣道清潔通暢阻止氣道感染擴(kuò)散第13頁，共74頁。咳嗽的治療鎮(zhèn)咳療法：控制和消除咳嗽祛痰止痰療法：痰液稀化，排出體外 祛痰止咳是更先進(jìn)的醫(yī)學(xué)觀念第14頁，共74頁。痰/粘液痰/粘液的結(jié)構(gòu)

4、與粘稠度取決于糖蛋白的含量泡沫層：80%脂質(zhì)，蛋白質(zhì)，碳水化合物漿液層：65%蛋白質(zhì)，25%糖蛋白碎屑層：35%蛋白質(zhì)，55%糖蛋白糖蛋白的核心部分為500個氨基酸組成的蛋白鏈，另外有300個氨基酸組成兩個側(cè)鏈。彼此之間通過巰基結(jié)合成雙硫鍵從而形成了獨(dú)特的三維結(jié)構(gòu)而保持了痰液的粘稠度和彈性第15頁，共74頁。-S-S-S-S-S-S-S-S-多糖側(cè)鏈蛋白部分二硫鍵粘液的三維結(jié)構(gòu)第16頁，共74頁。痰的危害痰在氣道滯留，水分喪失變稠病菌滋生，加重感染刺激氣道感受器傳入神經(jīng)加重咳嗽痰、咳、喘加重，形成惡性循環(huán)痰對病人不利第17頁，共74頁。祛痰的影響因素痰量凝膠層/溶膠層粘稠度纖毛運(yùn)動狀況第18頁

5、，共74頁。產(chǎn)品概況化學(xué)名 : N-乙酰半胱氨酸 （NAC)CH2 COOHCHCONHCH3HS活性巰基第19頁，共74頁。Acetylcysteine: A Drug with an interesting Past and a Fascinating FutureIrwin Ziment：Respiration 50: suppl.1, pp.26-30(1986）乙酰半胱氨酸 一個有著有趣過去和充滿誘人未來的藥物第20頁，共74頁。產(chǎn)品背景在上世紀(jì)60年代，作為高效安全的黏液溶解劑廣泛應(yīng)用于臨床70年代發(fā)現(xiàn)具有肝細(xì)胞保護(hù)作用而用于治療撲熱息痛中毒所致的肝臟毒性損傷，目前作為撲熱息痛中毒

6、治療的一線用藥。研發(fā)升級近年來大量的研究發(fā)現(xiàn)在COPD IPF以及吸煙肺損害等方面具有廣泛的作用1960197019901980抗氧化隨后它的抗氧化作用越來越受到國際國內(nèi)學(xué)者的關(guān)注與深入的研究未來：多器官系統(tǒng)：抗病毒：肝炎心臟：冠心病;HIV神經(jīng)系統(tǒng)胰腺炎2007第21頁，共74頁。真正的粘液溶解藥 NACN- 已酰半胱胺酸是真正的粘液溶解劑，因?yàn)椋核莫?dú)特巰基（SH) 可以打斷粘液用以維持其三維結(jié)構(gòu)的雙硫鍵，從而降低粘液的粘滯度使其更為有效地被清除。H-SCOOHHCH3- C- N- HO第22頁，共74頁。 作用機(jī)制最全面直接的粘液溶解作用粘液調(diào)節(jié)作用表面活性劑的作用提高粘膜纖毛清除力強(qiáng)

7、力祛痰作用第23頁，共74頁。澳源一號的自由巰基（SH）直接斷裂粘液糖蛋白中的雙硫鍵（SS）直接破壞粘液的三維結(jié)構(gòu)，降低粘液的粘滯度S-NACS-NACHS-NACHS-NACSSSSSSSSSSSHSH粘蛋白纖維直接的粘液溶解作用第24頁，共74頁。粘液調(diào)節(jié)作用降低痰液的粘度增加漿液層深度和纖毛活動空間調(diào)節(jié)漿液及粘液分泌，使粘液生化特性正常化掃描電鏡12,000Pharmacological effects of NAC on the respiratory tract. Nippon Yakurigaku Zasshi 1981;77(6):569-78溶膠層凝膠層掃描電鏡12,000第2

8、5頁，共74頁。粘液調(diào)節(jié)作用Oral N-acetylcysteine reduces bleomycin-induced lung damage and mucin Muc5ac expression in rats. M. Mata, A. Ruz, M. Cerda , M. Martinez-Losa, J. Cortijo, F. Santangelo, A. Serrano-Mollar, A. Llombart-Bosch, E.J. Morcillo. #ERS Journals Ltd 2003.N-乙酰半胱氨酸可以調(diào)節(jié)粘液分泌，使粘液生化特性正?；５?6頁，共74頁。NA

9、CNACPLPLAMBAMB試驗(yàn)設(shè)計：在重度吸煙者中進(jìn)行的雙盲交叉實(shí)驗(yàn)?；颊呓邮躈AC（600mg）或AMB（90mg）治療，療程為30天。 結(jié)果：NAC和AMB都可以提高M(jìn)CT。二者提高M(jìn)CT與安慰劑相比有顯著性差異。用藥的次序不影響結(jié)果。提高纖毛運(yùn)送速度 (MCT)增加纖毛清除力Eur. J. Respir. Dis. Suppl. 1985;139:142-5.第27頁，共74頁。增加肺泡表面活性劑的分泌NAC可增加肺泡上皮II型細(xì)胞分泌肺泡表面活性劑NAC可增加型肺泡細(xì)胞的分泌活性（用電子顯微鏡對肺標(biāo)本作記錄），因此在肺泡上皮表面上的活性物質(zhì)有所增加 II型肺泡細(xì)胞分泌表面活性物質(zhì)掃描

10、電鏡8，300G.C.Merto et al. Alveolar surfactant in lungs of operated patiented patients after acetylcysteine treatment Eur.J.Resp.Dis.,61,Supp;.111:160-161,1980第28頁，共74頁。表面活性劑的作用促進(jìn)降低增加防止型肺細(xì)胞無纖毛區(qū)的廓清 氣道萎陷保持痰運(yùn)輸通道暢通 粘液粘度激活肺表面活性物質(zhì)合成與分泌NAC加速和改善粘液轉(zhuǎn)運(yùn)G.C.Merto et al. Alveolar surfactant in lungs of operated pati

11、ented patients after acetylcysteine treatment Eur.J.Resp.Dis.,61,Supp;.111:160-161,1980第29頁，共74頁。實(shí)驗(yàn)設(shè)計：隨機(jī)雙盲雙模擬安慰劑對照實(shí)驗(yàn)，入選病人為COPD急性加重患者。病人口服富露施1200mg或600mg每天，一共10天。結(jié)果： 對于緩解排痰困難，富露施1200mg效果要好于600mg。對于緩解咳嗽的強(qiáng)度和頻率，改善肺聽診體征，富露施1200mg和600mg療效相當(dāng)，都具有顯著的效果澳源一號改善臨床癥狀：減輕咳嗽強(qiáng)度，降低痰液粘度，改善聽診濕羅音用于祛痰的效果第30頁，共74頁。直接的粘液溶解作

12、用粘液調(diào)節(jié)作用提高粘膜纖毛清除力表面活性劑的作用獨(dú)具直接粘液溶解特性，作用機(jī)理最全面的祛痰藥全面祛痰第31頁，共74頁。 一歲以下幼兒： 50 mg 每日二至三次一至六歲兒童： 100mg 每日二至四次六歲以上兒童和成人： 200mg 每日三次應(yīng)用劑量第32頁，共74頁。應(yīng)用說明本品為抗氧化制劑，性質(zhì)活潑，溫度過高影響效果發(fā)揮溫開水（40度）溶解后服用顆粒和泡滕片，與普通片劑、膠囊完全不同，應(yīng)該溶解后服用，不要直接吞服，以免造成咽喉、胃腸刺激第33頁，共74頁。BronchitisChronic bronchitisCOPDIPF M (祛痰）AO M AO（抗氧化）Current Respi

13、ratory diseasesDOSAGESteyGrandjeanPooleBroncusZuinIfigenia.疾病循證醫(yī)學(xué)劑量 & 作用M = Mucolytic / AO = Antioxidant (Behr, Dekhuijzen)劑量、作用與適應(yīng)癥關(guān)系1800mg / day1200mg / day300-600mg / day第34頁，共74頁。在COPD中的應(yīng)用第35頁，共74頁。COPD Chronic Obstructive Pulmonary Disease慢性阻塞性肺疾病GOLD Global Initiative for Chronic Obstructive L

14、ung Disease由WHO及NHLBI共同發(fā)起及制定；24位專家，30個呼吸學(xué)會目的:引起重視，制定策略，推動研究第36頁，共74頁。COPD定義COPD是一種可以預(yù)防、可以治療的疾病，以氣流受限為特征，氣流受限不完全可逆，并呈進(jìn)行性發(fā)展，與肺部對香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)。 COPD主要累及肺臟，但也可引起全身（或稱肺外）的不良效應(yīng)正常COPD2004年ATS/ERS2006年GOLD2007年我國呼吸學(xué)會第37頁，共74頁。COPD 是一個系統(tǒng)性疾病 心血管系統(tǒng)并發(fā)癥 骨骼肌系統(tǒng) 消耗 虛弱 營養(yǎng)不良 體重下降 骨質(zhì)疏松粘膜纖毛功能紊亂結(jié)構(gòu)性改變炎癥多系統(tǒng)受累氣流受

15、限第38頁，共74頁。COPD疾病形成肺氣腫慢支COPD支擴(kuò)/結(jié)核/囊性纖維化哮喘第39頁，共74頁。發(fā)病機(jī)制 氣道炎癥 氧化應(yīng)激 蛋白酶/抗蛋白酶失衡第40頁，共74頁。COPD的癥狀咳!間歇/每天咳嗽，很少僅有夜間咳嗽 痰!任何形式的慢性咳痰 喘!持續(xù)/進(jìn)行性呼吸困難，活動受限/感染后加重危險因子暴露史吸煙/職業(yè)性粉塵、化學(xué)物質(zhì)來源于烹調(diào)和燃料的煙霧第41頁，共74頁。支氣管擴(kuò)張藥并不能改變COPD的進(jìn)程(1)少有證據(jù)證實(shí)吸入的皮質(zhì)類固醇對COPD的治療會帶來好處(2)傳統(tǒng)的COPD治療方法，不能實(shí)現(xiàn)治療目的（1）： Anthonisen NR, Connett JE, et al. Ef

16、fects of smoking intervention and use of an inhaled anticholinergic bronchodilator on the rate of decline of FEV1. JAMA 1994; 272:1497-505 (2) : McEvoy CE, Niewoehner DE. Adeverse effects of corticosteorids therapy for COPD. A critical review. CHEST 1997;111:732-43傳統(tǒng)COPD治療效果不理想第42頁，共74頁。Treatment of

17、 stable COPD: antioxidants W. MacNee (歐洲呼吸協(xié)會主席)There is considerable evidence that an increased oxidative burden occurs in the lungs of patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and this results in an imbalance between oxidants/antioxidants or oxidative stress, which may play a role

18、 in many of the processes involved in the pathogenesis of COPD. These include enhanced proteolytic activity, mucus hypersecretion and the enhanced inflammatory response in the lungs to inhaling tobacco smoke, which is characteristic of COPD. COPD is now recognised to have multiple systemic consequen

19、ces, such as weight loss and skeletal muscle dysfunction. It is now thought that oxidative stress may extend beyond the lungs and is involved in these systemic effects. Antioxidant therapy therefore would seem to be a logical therapeutic approach in chronic obstructive pulmonary disease. There is a

20、need for more potent antioxidant therapies to test the hypothesis that antioxidant drugs may be a new therapeutic strategy for the prevention and treatment of chronic obstructive pulmonary disease. EUROPEAN RESPIRATORY REVIEW, 2005;14: 12-22 充分的證據(jù)表明氧化應(yīng)激的增加與COPD密切相關(guān).COPD現(xiàn)在被認(rèn)為是一個累及多個器官的系統(tǒng)性疾病.氧化應(yīng)激對身體的影

21、響不僅僅在肺而是對整個身體系統(tǒng)都會帶來影響抗氧化治療是COPD治療的合理途徑.抗氧化治療是COPD治療的全新策略第43頁，共74頁。被列入中國醫(yī)學(xué)會主要呼吸疾病治療指南最新的2007中國COPD治療指南 中國IPF治療指南 (2002)第44頁，共74頁。有毒顆粒和氣體 肺臟炎癥 氧化物抗氧化物宿主因素抗蛋白酶蛋白酶修復(fù)機(jī)制 病理改變：氣道高分泌、肺結(jié)構(gòu)破壞Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease.2001COPD發(fā)病機(jī)制第45頁，共74頁。機(jī)體自由基抗氧化有害刺激組織損傷Reactive Oxygen Specis (ROS

22、) 氧化 應(yīng)激氧化應(yīng)激 （Oxidative Stress)第46頁，共74頁。Exhaled H2O2 Concentrations (M)0穩(wěn)定 COPD不穩(wěn)定COPD0.51.251.5(Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 813-816)對照10.75COPD患者呼氣中的過氧化氫（H2O2 ）0.25p 0.05p 0.05第47頁，共74頁。提高免疫力抗氧化, 抗炎性損傷降低細(xì)菌的附著力增加肺泡活性物質(zhì)強(qiáng)力祛痰作用抗彈性蛋白酶澳源一號-針對COPD發(fā)病環(huán)節(jié)第48頁，共74頁。RHRHNAC-SHRNAC-SHRS-NACS-NACH+H+H2O2

23、 降解(% of control)時間（分鐘）對照組加入NACMoldeusp et al, Respiration 1986;50:31-42直接抗氧化澳源一號提供一個氫離子,從而中和氧自由基第49頁，共74頁。間接抗氧化第50頁，共74頁。GSH-谷氨酰半胱氨酸谷氨酰半胱氨酸合成酶谷胱甘肽合成酶甘氨酸谷氨酸半胱氨酸NAC （澳源一號 ）已?；鵊SH合成的前體第51頁，共74頁。020040060080010001200GSH (n mol/gr. lung)+NACGSH合成的前體Respiration 1986; 50(Suppl 1):31-42第52頁，共74頁。澳源一號 唯一 被A

24、TS，ERS，CRA，WHO，NHLBI，GOLD共同推薦的常規(guī)抗氧化藥物 ! 第53頁，共74頁。澳源一號減少急性加重病人的炎性標(biāo)志物-CRP Zuin R et al. Clin Drug Invest 2005;99(2):241-9第54頁，共74頁。澳源一號減少 COPD 患者的急性加重Grandjean1 NAC治療組比安慰劑組降低急性加重比例高23 Poole2 NAC治療組比安慰劑組降低急性加重比例高29 Stey3 48.5接受NAC治療患者未出現(xiàn)急性加重31.2的使用安慰劑的患者未出現(xiàn)急性加重。1. Grandjean EM et al.Efficacy of oral l

25、ong term N-acetylcysteinein chronic brochopulmonary disease:a meta-analysis of published double-blind placebo-controlled clinical trical.clin Ther2000;22:209-212. Poole PJ et al. Oral mucolytic drugs for exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease:systematic review. Br Med J 2001;322:1-63.

26、 Stey C et al. The effect of N-acetylsteine in chronic bronchitis: A quantitative systematic review.Eur Resp J 2000;16:253-62共收集11項(xiàng)評價NAC治療慢性支氣管炎患者急性加重比例的影響的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)。在這些試驗(yàn)中共有857名患者接受了NAC治療，有894名患者使用安慰劑。第55頁，共74頁。- 374 mL(1032)+ 8 mL(944)NAC vs placebo: p = 0.008對于COPD各期病人，服用澳源一號后，F(xiàn)RC明顯降低Eur Respir J

27、2001; 17:329-336BRONCUSFRC：所有病人第56頁，共74頁。- 509 mL(1157)+ 254 mL(770)NAC vs placebo: p = 0.010BRONCUSEur Respir J 2001; 17:329-336COPD III期的病人，服用澳源一號后，F(xiàn)RC降低明顯FRC:GOLD評價為III期的病人第57頁，共74頁。Costs in 2002 Euro040080012001000600200NACPlaceboOther cost159192Concomitantmedication125135Hospitalization571676 8

28、55 1013Difference -158每個病人一年平均直接費(fèi)用第58頁，共74頁。 功能型殘氣量NAC治療組顯著下降 (-374 ml) ，而安慰劑組無變化 (+ 8 ml) (p=0,008). 所以 NAC 顯著地降低了過度充氣 對于III期COPD患者,NAC依然有明顯的臨床效果. NAC組的平均FEV1 的減少與安慰劑組明顯不同，比安慰劑組平均減少了99 ml (p = 0,027). 肺活量具有同樣的趨勢 (VC). NAC治療組的平均肺活量更高VC (199 ml, p = 0,017) III期的COPD患者，功能性殘氣量改變的更加顯著。NAC治療組功能殘氣量下降了509m

29、l, 而安慰劑組增加了254ml (p=0,010). 所以 NAC (Fluimucil) 顯著地減少了患者的過度充氣長期給予澳源一號600 mg/天,證明了第59頁，共74頁。 降低了急性加重的頻率和嚴(yán)重性 改善了肺功能 改善了臨床癥狀 由于降低了急性加重降低了再次住院的風(fēng)險 提高了生活質(zhì)量降低了治療費(fèi)用澳源一號治療COPD臨床總結(jié) NAC 減少了 H2O2誘導(dǎo)的上皮細(xì)胞的損害 NAC 減少了煙草誘導(dǎo)的各種肺組織細(xì)胞的異常 NAC 阻止了 次氯酸引起的 alpha-1 抗蛋白酶的失活 NAC 抑制了1 : -核轉(zhuǎn)錄因子NF-kB 的激活， - IL-8 因子的表達(dá)第60頁，共74頁。澳源一

30、號在IPF中的應(yīng)用第61頁，共74頁。IPF 特發(fā)性肺纖維化IPFIdiopathic Pulmonary Fibrosis原因不明,以彌漫性肺泡炎和肺泡結(jié)構(gòu)紊亂最終導(dǎo)致肺纖維化為特征的進(jìn)行性下呼吸道疾病第62頁，共74頁。肺間質(zhì)是肺的支持組織，是由結(jié)締織構(gòu)成的。而結(jié)締組織正是諸如紅斑狼瘡等自身免疫疾病中體內(nèi)大量免疫復(fù)合物沉積并引起損傷的組織。氣管、支氣管、細(xì)支氣管的主要功能是通氣，即吸入氣體和呼出氣體的通道。肺泡的生理功能則是換氣，即通過肺泡排出二氧化碳和吸收氧氣。肺毛細(xì)支氣管則既有通氣功能又有一定的換氣功能。肺間質(zhì)的生理作用是完成彌散功能。通過彌散，氧和二氧化碳才能在肺泡和毛細(xì)血管之間進(jìn)行交換。通過肺的通氣、換氣和彌散三種功能的相互配合，才能完成排除體內(nèi)的廢氣二氧化碳，從肺泡中汲取新鮮氧氣，實(shí)現(xiàn)氣體交換，幫助維持體內(nèi)酸堿平衡。肺間質(zhì)纖維化就是肺間質(zhì)已經(jīng)結(jié)疤或瘢痕形成，這種病變是不可逆的。第63頁，共74頁。NAC治療IPF的國際性研究The IFIGENIA TRIAL（Idiopathic pulmonary Fibrosis International GroupExploring NAC I