冷凍干燥的技術(shù)

1、關(guān)于冷凍干燥技術(shù)第1頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四什么是冷凍干燥技術(shù)？冷凍干燥技術(shù)是把含有水分的物料預先進行降溫，凍結(jié)成冰點以下的固體，在真空條件下使冰直接升華，以水蒸氣形式除去，從而得到干燥產(chǎn)品的一種技術(shù)。因為是利用升華達到除水分的目的，所以也可稱作升華干燥。第2頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四Contents目錄發(fā)展歷史1特點及應用2基本原理3基本過程4凍干機簡介5第3頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四1發(fā)展歷史第4頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四英國科學家華萊斯頓首次發(fā)明首次實現(xiàn)血清的

2、冷凍干燥用于為軍隊保存青霉素及血漿沙克爾首次對生物制品進行凍干引起各國學者的重視與研究冷凍干燥技術(shù)的發(fā)展歷史各種形式的冷凍干燥設(shè)備相繼出現(xiàn)其他產(chǎn)業(yè)相繼應用冷凍干燥技術(shù)1813年1909年1933年1935年1950年1940年1980年第5頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四2特點及應用第6頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四凍干技術(shù)的特點優(yōu)點：藥物是在低溫真空條件下進行干燥的，所以分解率很低，純度高；凍干制品基本保持原溶液凍結(jié)時的體積，疏松多孔、外形美觀、色澤均一；凍干制品遇水極易溶解，立即恢復原有的藥物性質(zhì)；污染機會少，異物少，能夠改善藥物的溶解

3、性能,提高制劑的澄明度。凍干制品含水量為0.5%，較輕，可長期保存，便于運輸。裝量準確，因為藥物是以溶液形式填裝進入安瓿，可以精確到g，其它的干燥方法是以粉末填裝，遠遠達不到這樣的要求第7頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四凍干技術(shù)的特點缺點：設(shè)備結(jié)構(gòu)復雜、一次性投資大；干燥過程中制冷、加熱系統(tǒng)能耗占總能耗的 80以上，生產(chǎn)成本高，效率低；干燥產(chǎn)品呈多孔疏松狀結(jié)構(gòu)，暴露于空氣中容易吸濕和氧化，對包裝和貯藏條件有特殊的要求。第8頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四冷凍干燥技術(shù)的應用1.冷凍干燥在藥學上的應用2.冷凍干燥在中藥領(lǐng)域中的應用3.冷凍干燥在生

4、物制藥方面的應用4.冷凍干燥的其他應用第9頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四一.冷凍干燥在藥學上的應用1.用于不穩(wěn)定藥物的干燥主要適用于受熱不穩(wěn)定、易氧化、貯存過程易水解的藥物。 例如青霉素、鏈霉素、苯巴比妥納、激素類及藥用酶等制劑。2.在藥物劑型方面的應用主要是解決藥物劑型不穩(wěn)定的問題，可以解決在乳劑和混懸劑中出現(xiàn)的油滴、粒子發(fā)生沉降絮凝等現(xiàn)象,保持良好的分散狀態(tài)。3.可使固體藥物粒度減小可以較好地解決固體藥物的分散,不但使藥物粒度減少,而且能夠改善疏水性藥物的溶解性能,增加它們的溶解度第10頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四二.冷凍干燥在中藥

5、領(lǐng)域中的應用冷凍干燥由于在低溫及真空狀態(tài)下完成對制品的脫水干燥,使孢子處于休眠狀態(tài),且保存其原有活性。對于生物組織和細胞體損傷較少,能減少活菌體及病毒的死亡。并且便于運輸,延長保存期限,而成為醫(yī)學生物制品中首選的干燥保存方法如各種抗菌素、疫苗、酶制劑、血漿等。三.冷凍干燥在生物制藥方面的應用 我國中藥品種數(shù)量豐富,對其進行深加工,可以增加附加值,或者對不易保存的中藥進行干燥貯藏,利用冷凍干燥技術(shù)能夠確保藥效及活性成分完整保留。如:人參、蜂王漿、蘆薈等。第11頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四四.其他應用空氣干燥：主要是對空壓機高品質(zhì)高要求壓縮空氣的冷凍干燥,可得到無油的

6、干燥壓縮空氣。食品行業(yè)的應用：幾乎所有的農(nóng)副產(chǎn)品 ， 如肉 、禽 、蛋 、水產(chǎn)品、蔬菜、瓜果等都可以制成凍干食品 。在材料制備中的應用：作為一種先進的低溫化學制備方法,可以應用于材料制備領(lǐng)域中,用來制備金屬超微粉體,合成金屬氧化物、復合氧化物等精細陶瓷粉末。生物行業(yè)的應用：動物的器官、組織；鮮花等植物類的等亦用此法干燥保存。 第12頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四3基本原理第13頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四純水的三相圖凍干通常以水為溶劑，其所處狀態(tài)與溫度和壓力有關(guān)。降低壓力，冰點變化不大，可沸點卻會大大降低。當壓力降到某一值時，沸點即與冰

7、點重合，固態(tài)冰就可以不經(jīng)液態(tài)而直接轉(zhuǎn)化為氣態(tài)。這時的壓力稱為三相點壓力，相應的溫度為三相點溫度。14第14頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四純水的相平衡圖ABCO氣相區(qū)液相區(qū)固相區(qū)abdc凍結(jié)升華溫度/T壓力/P0.01610 Pa從理論上講，OC先可以延伸到絕對零度，升高溫度或者是降低壓力均可以打破氣、固兩相平衡，使整個系統(tǒng)朝冰轉(zhuǎn)化為氣的方向進行，這即是真空冷凍干燥最基本的原理。第15頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四物料中的水分按物料中水的結(jié)合方式分類機械結(jié)合水：包括表面濕潤水分、孔隙中的水分和毛細管中水分等。這類水分與物料的組織結(jié)合強度較弱

8、，完全滿足純水升華的條件。物化結(jié)合水：包括吸附、滲透在物料的細胞或纖維皮壁及生物膠體纖維毛細管中的結(jié)合水。它們與物料的結(jié)合強度較大，一般蒸發(fā)可除掉一部分，但升華則較難達到干燥要求?；瘜W結(jié)合水：指結(jié)晶形態(tài)的水，如葡萄糖鈣（C6HO6Ca(OH)2H2O）、石膏（CaSO42H2O）等，這種結(jié)合形態(tài)的水不能用凍干法去除。第16頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四4基本過程第17頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四基本過程：制品的制備（前處理）：如藥物的培養(yǎng)、滅菌、分裝、洗瓶、半加塞等，食品原料的挑選、清洗、切分、滅酶、分裝等。制品的凍結(jié)（預凍）：將制品凍

9、結(jié)成固態(tài)。第一階段干燥（升華干燥）：將制品中的冰晶以升華方式除去。第二階段干燥（解析干燥）：將殘留于制品的水分在較高溫度下蒸發(fā)一部分，使殘余水分達到預定要求。密封包裝：已干制品一般應在真空或充惰性氣體條件下密封包裝，以利于儲存。第18頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四最簡單的冷凍干燥曲線預凍升華干燥解析干燥第19頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四第20頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四基本概念預凍冷源凍結(jié)參數(shù)預凍方式退火凍干保護劑一、凍結(jié)過程第21頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四一、凍結(jié)過程藥品凍

10、干之前，把需要凍干的藥液定量分裝在容器內(nèi)，一般是玻璃瓶或安瓿，裝量要均勻，蒸發(fā)表面盡量大而厚度盡量薄些，然后放入凍干箱內(nèi)進行凍干。凍結(jié)：容器與冷表面接觸后，產(chǎn)品底部溫度最低，最易產(chǎn)生冰核，溶液各位置的溫度分布不同，因而形成了不同的結(jié)構(gòu)。第22頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四一般完全凍結(jié)的溶液產(chǎn)品內(nèi)部存在三個部分：第一部分為底部均勻的冰晶層，晶核主要在此區(qū)形成，溶質(zhì)較少；第二部分為柱狀區(qū)，為冰晶生長區(qū)，溶質(zhì)主要存在于冰晶間隙，并且隨冰晶向上推進和溫度梯度的存在，溶質(zhì)產(chǎn)生由下至上的遷移；第三部分為表面濃縮層，在這部分由于預凍過程中溶質(zhì)的遷移而形成高濃度的表層區(qū)。冰晶區(qū)域冰

11、柱區(qū)域表面濃縮區(qū)域第23頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四共晶點（共熔點）多組分的凍干溶液不是在某一固定溫度完全凝結(jié)成固體，而是在某一溫度時，晶體開始析出，隨著溫度的下降，固體的數(shù)量不斷增加，最后才全部凝結(jié)的。冷卻時開始析出晶體的溫度稱為冰點溫度溶液全部凝結(jié)的溫度叫做溶液的凝固點。由于凝固點就是融化的開始點（熔點），對于溶液來說也就是溶質(zhì)和溶劑共同融化的點，所以又叫做共晶點或共熔點。共晶點（共熔點）才是溶液真正全部凝成固體的溫度。第24頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四在冷凍干燥過程中，如果產(chǎn)品溫度超過最低共晶點，部分溶質(zhì)或全部溶質(zhì)處于液體中，冰

12、晶升華就會被液體蒸發(fā)取代，干燥后的產(chǎn)品易發(fā)生萎縮，溶解度下降，故最低共晶點溫度是獲得最佳凍干效果的臨界溫度。共晶點（共熔點）第25頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四共晶點（共熔點）測定方法電導（或電阻）測定法：純水幾乎是不導電的，當物料中的水分被完全凍結(jié)，帶電離子也隨之被固定下來，不能自由移動，物料的導電能力因而顯著下降，而少量液體存在時，電導會顯著增加。電容測定法：在冷凍與加熱過程中，隨著水分的結(jié)晶與熔化，電容量將發(fā)生顯著變化，利用給這一性質(zhì)，可以測定共晶點并探測產(chǎn)品是否凍結(jié)完全。熱分析法（DSC）：DSC是基于凍結(jié)的藥品在升溫過程中溫度達到共熔點時會有能量的吸收，用

13、熱分析儀來測定該能量吸收峰，可計算得到共晶點溫度。第26頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四第27頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg） 許多溶質(zhì)在冷凍過程中不能形成共熔相，當溫度降低時，冷凍濃縮液會變得更濃更粘稠，同時有冰產(chǎn)生；當溫度降低到某一溫度時，很小的溫度變化就可能引起冷凍濃縮液粘度顯著增加，同時冰的結(jié)晶停止，此時的溫度叫做玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg）。Tg是一個重要的參數(shù)，凍干過程中物料溫度必須控制在Tg以下，否則冷凍濃縮液將發(fā)生流動，從而破壞了冷凍建立起來的微細結(jié)構(gòu)，就會發(fā)生塌陷。目前，DSC是測量Tg最有力的工具之一。第2

14、8頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四預凍冷源干冰和乙醚混合：最低可達-72；液氮：最低可達-196壓縮式制冷機：單級壓縮機-30，雙級壓縮機可達-40-60。兩級單級壓縮機組成的復疊式循環(huán)可達-60-80，一個單級一個雙級-100。最經(jīng)濟最方便的冷源，幾乎所有生產(chǎn)用的凍干機均用此種冷源。抽真空冷凍機：利用真空時，產(chǎn)品中水分吸收產(chǎn)品本身的熱量而蒸發(fā)，此時降低產(chǎn)品本身的溫度而凍結(jié)。第29頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四凍結(jié)方式：箱內(nèi)預凍法:直接把產(chǎn)品放置在凍干箱內(nèi)的多層隔板上，由凍干機的冷凍機進行冷凍。箱外預凍法：低溫冰箱進行預凍。反復預凍：蜂蜜、

15、蜂王漿等共熔點溫度較低或結(jié)構(gòu)比較復雜的粘稠產(chǎn)品在升華過程中，凍塊會發(fā)生軟化，并產(chǎn)生氣泡，在產(chǎn)品表面形成粘稠狀的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，影響升華干燥和產(chǎn)品外觀。Eg.某產(chǎn)品共熔點為-25，可先將產(chǎn)品速凍到-45左右，再升溫至共熔點附近，維持3040min，然后再將溫度降至-40左右，如此反復處理，使產(chǎn)品晶體結(jié)構(gòu)改變，產(chǎn)品表層外殼由致密變?yōu)槭杷桑欣谒值纳A逸出。這種方法可縮短冷凍干燥的周期。第30頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四分層凍結(jié)：多組分的凍干產(chǎn)品，為防止產(chǎn)品間的互相干擾，可在特殊的裝置中進行分層凍結(jié)，即在瓶中先裝一種溶液進行凍結(jié)，待凍結(jié)后再加入另一種溶液凍結(jié)。如果加入第二

16、種溶液會使已凍的第一種溶液熔化，需在兩種溶液之間加一層惰性材料，以將兩種溶液分隔開。離心式預凍:離心式凍干機就采用此方法。利用在真空下液體迅速蒸發(fā)，吸收本身的熱量而凍結(jié)。旋轉(zhuǎn)的離心力可防止產(chǎn)品中的氣體溢出，是產(chǎn)品能 “平靜地”凍結(jié)成一定的形狀。轉(zhuǎn)速一般為800rpm左右。第31頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四預凍參數(shù)：預凍最終溫度預凍時間預凍速率第32頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四預凍最終溫度 預凍溫度應根據(jù)產(chǎn)品的共熔點來決定，多數(shù)產(chǎn)品的共熔點在-15-30之間，預凍的最終溫度應低于產(chǎn)品的共熔點溫度，通常要比共熔點低510。對無條件檢測共熔

17、點時，一般將最終溫度定為-40-50。 瓶裝產(chǎn)品還應考慮凍干小瓶對凍干過程中溫度劇烈變化的承受能力。第33頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四有試驗證明：在其他條件完全相同的前提下，凍干過程中倒鍋底形凹底小瓶（a）幾乎無掉底現(xiàn)象，圓弧凹底小瓶（b）掉底現(xiàn)象明顯增多，而平底小瓶（c）則掉底嚴重。第34頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四預凍時間 適宜的預凍時間應確保抽真空之前所有的產(chǎn)品均已凍實，即保證抽真空時不致噴瓶，通常根據(jù)凍干機的情況來決定。 凍干箱內(nèi)存在溫度差，一般在達到規(guī)定的預凍溫度以后，還需要保溫一定時間，通常為24h左右。第35頁，共82頁

18、，2022年，5月20日，14點13分，星期四預凍速率 預凍時形成的冰晶大小會影響干燥速率和干燥后產(chǎn)品的溶解度，所以應根據(jù)產(chǎn)品不同而試驗出一個最佳冷凍速率?？焖賰鼋Y(jié)法：一種是先將干燥箱隔板冷卻到-40左右，再將產(chǎn)品放入，稱為速凍。緩慢凍結(jié)法：將產(chǎn)品放進干燥箱中后再開始對隔板降溫，這樣的冷凍過程稍長，溫度的變化比較緩慢，稱為慢凍。第36頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四冷凍速率對制品干燥速率和溶解度的影響：快速凍結(jié)產(chǎn)生的冰晶較小，冰晶不規(guī)則，間隙小，升華時阻力大，不利于升華干燥。但干燥后則基本反映了制品的原有結(jié)構(gòu)，溶解速度較快。緩慢凍結(jié)過程中，溶液逐漸被濃縮，冰晶體逐漸長

19、大，緩慢冷凍產(chǎn)生的冰晶較大，冰晶呈六角對稱形，有利于升華過程中水分的排出，但是溶解緩慢。第37頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四冷凍速率對細胞和生物產(chǎn)品的影響機械效應：機械效應是由細胞內(nèi)外冰晶生長而產(chǎn)生機械力量引起的。特別是對有細胞膜的生命體影響較大，一般冰晶越大，細胞膜越易破裂，從而造成細胞死亡；冰晶小，對細胞膜的機械損傷較小。 緩慢凍結(jié)產(chǎn)生的冰晶較大，快速凍結(jié)產(chǎn)生的冰晶較小，所以快速冷凍對細胞的影響較小，緩慢冷凍容易引起細胞的死亡。第38頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四溶質(zhì)效應：溶質(zhì)效應是由于水的凍結(jié)使間隙液體逐漸濃縮，從而使電解質(zhì)濃度增加

20、。蛋白質(zhì)對電解質(zhì)是較敏感的，電解質(zhì)濃度的增加引起蛋白質(zhì)的變性而使細胞死亡；另外電解質(zhì)濃度的增加會使細胞脫水而死亡。 溶質(zhì)效應在某一溫度范圍最為明顯。若能以較高的速度越過這一溫度范圍，就能減弱溶質(zhì)效應。第39頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四退火 在實際凍結(jié)過程中，形成的冰晶形態(tài)各異而且大小分布不均勻，導致升華干燥過程水蒸氣的流動阻力很大，降低了干燥效率。同時在非晶態(tài)區(qū)域內(nèi)也會有多余的未凍結(jié)水存在，即沒有現(xiàn)實真正意義上的最大凍結(jié)濃縮狀態(tài)，增加了解析干燥的解析量。 針對上述問題，研究者發(fā)現(xiàn)在升華干燥之前引入退火操作。 退火是指以一定的升溫速率把凍結(jié)產(chǎn)品溫度升至低于其熔點溫度

21、的某一特定溫度，保持一段時間，然后再以一定速率降溫到凍結(jié)溫度的過程。退火是一個等溫過程，一般在Tg以上的溫度進行。第40頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四退火的效果：強化結(jié)晶提高非晶相的最大濃縮液玻璃化轉(zhuǎn)變溫度改變冰晶形態(tài)和大小分布，提高干燥效率 為了達到目的，在退火操作中，必須考慮加熱速率、退火溫度、退火時間等參數(shù)。目前理論知識比較缺乏，對退火機理尚有疑問，退火參數(shù)的選取仍然沒有依據(jù)。第41頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四凍干保護劑 為了保護藥品的活性，通常在藥品配方中添加適當?shù)幕钚晕镔|(zhì)作為保護劑。這些保護劑通常需要具備四個特性：玻璃化轉(zhuǎn)變溫

22、度高、吸水性差、結(jié)晶率低和不含還原基。常用的凍干保護劑有：糖類與多醇類：蔗糖、甘露醇等；聚合物：PVP、PEG等；無水溶劑：甘油、DMSO等；表面活性劑：吐溫80等；氨基酸：丙氨酸、甘氨酸等；鹽和胺：磷酸鹽、醋酸鹽、枸櫞酸鹽等。第42頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四最簡單的冷凍干燥曲線預凍升華干燥解析干燥第43頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四二、升華干燥 (一)崩解溫度(collapse temperature) 產(chǎn)品發(fā)生塌陷的的臨界溫度，即凍干制品所能承受的最高溫度。 凍干產(chǎn)品在升華干燥階段，已干層產(chǎn)品結(jié)構(gòu)應該是疏松多孔的，以便凍結(jié)層升華出

23、來的水蒸汽順利通過，使全部產(chǎn)品都能干燥。但有時當溫度上升到一定數(shù)值時，已干層構(gòu)成的“骨架”剛性會降低而出現(xiàn)類似“塌陷”的現(xiàn)象，干燥產(chǎn)品出現(xiàn)發(fā)黏、比重增加等現(xiàn)象，導致堵塞了凍結(jié)層水蒸汽升華逸出的通路，阻止升華的進行，并引起凍結(jié)層產(chǎn)品溫度上升，當溫度上升至共晶點溫度以上時，產(chǎn)品會發(fā)生熔化或發(fā)泡現(xiàn)象，使凍干失敗，這個臨界溫度叫做崩解溫度。第44頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四崩解溫度 產(chǎn)品的崩解溫度由溶液的成分決定，即取決于產(chǎn)品本身的理化性質(zhì)和保護劑種類，過低的崩解溫度會延長干燥時間。一般混合物的崩解溫度取決于各組分的崩解溫度，因此應選擇具有較高崩解溫度的凍干保護劑以提高藥

24、液的崩解溫度，使升華干燥能在不太低的溫度下進行，可節(jié)省凍干時間和能耗，提高生產(chǎn)效率，降低成本。 產(chǎn)品的崩解溫度一般由試驗來確定，通過凍干顯微鏡，直接觀察到崩解現(xiàn)象，從而確定崩解溫度。下表為一些物質(zhì)崩解溫度。第45頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四崩解溫度第46頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四升華干燥首先是恒溫減壓過程，然后再抽氣的條件下，恒壓升溫，使固態(tài)水升華出去。升華干燥法分兩種：一次升華法和反復冷凍升華法。一次升華法：適合于共熔點為-10-20的制品，且溶液粘度不大。它首先將預凍后的制品減壓，待真空度達到要求時，啟動加熱系統(tǒng)緩緩加熱，使得制

25、品中的冰升華，此時約除去全部水分的90左右。反復冷凍升華法：該法的減壓和加熱升華過程與一次升華發(fā)相同，只是預凍過程須在共熔點與共熔點一下20之間反復升降預凍，而不是一次降溫完成。本法適合于結(jié)構(gòu)復雜、稠度大及熔點較低的產(chǎn)品，如：蜂蜜、蜂王漿等第47頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四 真空冷凍干燥中的加熱方式接觸供熱：溶液類產(chǎn)品凍結(jié)后形成的冰塊導熱性能好，采用擱板、玻璃瓶壁到產(chǎn)品的接觸供熱效果好；擱板用循環(huán)介質(zhì)間接加熱，其板溫均勻，所以醫(yī)藥凍干機廣泛采用擱板接觸供熱的加熱方式輻射加熱：應用也較多。微波加熱：更適合于較厚的物料和具有較低的熱降解溫度或高附加值的物料，可使加熱周

26、期大大縮短，加工成本低。第48頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四 升華時的溫度限制：(1)產(chǎn)品凍結(jié)部分的溫度應低于產(chǎn)品共熔點溫度；(2)產(chǎn)品干燥部分的溫度必須低于其崩解溫度或允許的最高溫度(不燒焦或變性)；(3)最高擱板溫度：在凍干過程中應控制擱板溫度，使產(chǎn)品溫度維持在共晶點以下10左右。 產(chǎn)品溫度與許多因素有關(guān)，如產(chǎn)品本身的性質(zhì)、冷凝器制冷量與制冷面積、系統(tǒng)真空度等，因此擱板溫度控制在怎樣的水平，需根據(jù)實際情況定。 第49頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四 升華速率整個凍干過程中的一個重要參數(shù)，它直接影響整個凍干過程的時間。通常提高升華速率的措

27、施主要有：(1)提高已干層的導熱性能；(2)減小已干層的厚度；(3)改變干燥室的壓力；(4)盡可能提高升華溫度；(5)改進低溫冷凝的方法。第50頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四升華時產(chǎn)品溫度測定方法 (1)接觸式測溫(2)壓力測溫法(3)電阻測量法 第51頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四 (1)接觸式測溫 這是凍干生產(chǎn)過程中常用的測溫方法，測溫元件一般為熱電偶或熱敏電阻，它只能準確反應所處局部位置的溫度狀況，若不插入凍干物品內(nèi)部，它不能測量出該物品內(nèi)部的溫度狀況；但插入凍干物品內(nèi)部，測溫元件附近的凍干物品的結(jié)構(gòu)就被破壞，換句話說，導致在測溫元

28、件局部的結(jié)構(gòu)與凍干物品整體結(jié)構(gòu)不同。 (2)壓力測溫法 它是基于在平衡狀態(tài)下，冰晶溫度與其飽和蒸汽壓為單值函數(shù)這一基本規(guī)律，在升華干燥過程中，突然中斷從凍干室流向冷阱的水蒸氣流，通過測量凍干室內(nèi)壓力回升情況去推算升華界面的溫度。 這種方法是一種非接觸式測溫方法，既不破壞凍干樣品的結(jié)構(gòu)，又能較準確的反應凍干移動升華界面的溫度，并可用于確定升華干燥終點。 (3)電阻測量法 如果測得產(chǎn)品的電阻大于共熔點時的電阻數(shù)值，則說明產(chǎn)品的溫度低于共熔點的溫度；如果測得的電阻接近共熔點時的電阻數(shù)值，則說明產(chǎn)品溫度已接近或達到共熔點的溫度。第52頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四影響升華干

29、燥過程的主要因素:升華界面的溫度(或供熱量)和水蒸氣逸出產(chǎn)品的能力。前者主要由擱板溫度和干燥箱的壓力(真空度)控制，后者主要由升華界面的溫度所對應的水蒸氣飽和壓力和箱內(nèi)空間的水蒸氣分壓差來決定。 故為提高凍干產(chǎn)品的質(zhì)量和重現(xiàn)性，需控制擱板溫度、干燥箱的真空度和水蒸氣分壓第53頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四擱板溫度 在升華干燥階段，產(chǎn)品熱量主要來源于凍干箱的擱板。擱板溫度的高低應根據(jù)產(chǎn)品溫度、凍干箱的壓強(即凍干箱的真空度)、冷凝器溫度三個因素來確定。 在升華干燥的時，如果產(chǎn)品的溫度遠低于該產(chǎn)品的共熔點溫度和崩解溫度，凍干箱內(nèi)的壓強遠小于真空報警設(shè)定的壓強，冷凝器溫度

30、也遠低于一40，則擱板的加熱溫度還可以繼續(xù)提高；但如果擱板溫度提高至某一溫度后，產(chǎn)品的溫度已接近共熔點溫度，或者凍干箱的壓強上升到接近真空報警的數(shù)值，或者冷凝器溫度回升到一40，則擱板溫度不可再繼續(xù)提高。 第54頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四凍干箱內(nèi)的壓強 升華階段凍干箱內(nèi)的壓強應控制在一定的范圍之內(nèi)。盡管壓強低有利于產(chǎn)品內(nèi)冰的升華，但壓強太低不利于傳熱，反而降低升華速率。對于生物產(chǎn)品凍干，凍干室內(nèi)的壓強一般認為是在1030Pa之間較合適，在這個壓強范圍內(nèi)，既利于熱量的傳遞又利于升華的進行。 凍干箱內(nèi)的壓強是由空氣的分壓強和水蒸氣的分壓強組成的，因此要使用能測量全壓

31、的熱真空計來測量真空度，而不宜使用壓縮式真空計。第55頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四決定升華時間長短的因素 產(chǎn)品的品種 凍干溶液的分裝厚度 升華時提供的熱量 瓶口阻力 凍干機本身的性能第56頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四三、解析干燥解析干燥是在一次干燥結(jié)束后，還殘存一部分吸附水和結(jié)合水，這些水分是未被凍結(jié)的，在一次干燥中不能被除去。 這部分水達到一定量時會為微生物的生長繁殖和某些化學反應提供了條件。因此為了改善產(chǎn)品的貯存穩(wěn)定性，延長保存期，需要除去這些水分。這也是解析干燥的目的。升華完成后，溫度繼續(xù)升高至0或者室溫，并保持一段時間，可使已

32、經(jīng)升華的水蒸汽或殘留的水分被抽盡，二次干燥后，產(chǎn)品內(nèi)殘余水分的含量視產(chǎn)品種類和要求而定，一般在1一3之間。第57頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四解析干燥解析干燥時間與下列因素有關(guān)：(1)產(chǎn)品的品種：產(chǎn)品不同，干燥的難易程度不同，最高允許溫度也不同。最高允許溫度較高的產(chǎn)品，由于可維持的溫度更高，解析干燥的時間可相應縮短。(2)產(chǎn)品的含水量：含水量要求低的產(chǎn)品，干燥時間較長。產(chǎn)品的殘余水分的含量應有利于該產(chǎn)品的長期存放，太高太低均不適合。應根據(jù)試驗來確定。(3)凍干機的性能：在解析階段后期能達到的真空度高、冷凝器的溫度低、擱板溫差較小的凍干機，其解析干燥的時間可相對短些。

33、(4)是否采用壓力控制法：如果采用壓力控制法，可改進傳熱，使產(chǎn)品達到最高允許溫度的時間縮短，解析干燥的時間也縮短，通常此時控制凍干箱內(nèi)的真空度為2030Pa。第58頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四確定干燥終點的方法1、溫度趨近法：產(chǎn)品溫度常常用作確定干燥結(jié)束的指示器，它是一種間接測量方法。2、真空度法：真空度法是利用壓力升高的快慢與殘余水分多少之問的相關(guān)關(guān)系來確定凍干終點的。3、稱重法：稱重法是利用產(chǎn)品失重率與產(chǎn)品的含水量之間的關(guān)系來測定的。4、濕度法：在常規(guī)產(chǎn)品溫度響應法不能給出準確信息時，可采用這種方法。第59頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星

34、期四5凍干機簡介第60頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四凍干機簡介第61頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四技術(shù)要求1、板層降溫速率（202在60min內(nèi)降至-40）2、板層升溫速率（-40升溫至20在1h內(nèi)完成）3、板層最低溫度（小于-60）4、板層最高溫度（一般大于60）5、冷凝器降溫速度（ 202在30min內(nèi)降至-40 ）6、冷凝器最低溫度（一般小于-75）7、真空速率（從大氣壓降至10Pa在30min內(nèi)完成）8、凍干箱極限真空（0.5Pa）9、負載運行時凍干箱真空度（不大于10Pa）10、板層溫差和板內(nèi)溫差（板層1.5，板內(nèi)1）第62頁，

35、共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四第一節(jié)：冷凍干燥機的基本組成第63頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四冷凍干燥機分類按系統(tǒng)分類，由制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、加熱系統(tǒng)、加蓋系統(tǒng)和控制系統(tǒng)幾部分組成。此外，大中型冷凍干燥機還常有蒸汽滅菌系統(tǒng)和在位清洗系統(tǒng)。第64頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四冷凍干燥機示意圖第65頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四制冷系統(tǒng)制冷系統(tǒng)由制冷壓縮機及凍干箱、冷凝器內(nèi)部管道等其輔助設(shè)施構(gòu)成，為冷凍干燥箱和冷阱提供冷源，以產(chǎn)生和維持它們工作時所需的低溫。凍干機常用制冷形式有： 1、直接膨

36、脹式制冷的真空冷凝器 2、載冷劑間接冷卻單一制冷方式的真空冷凝器 3、三重熱交換系統(tǒng)制冷的凍干機第66頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四真空系統(tǒng)真空系統(tǒng)由凍干箱、冷凝器、真空管道和閥門、真空泵構(gòu)成。第67頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四（一）凍干箱凍干箱是凍干機的主要部分，是產(chǎn)品冷凍及干燥的場所。一般小型凍干設(shè)備使用圓筒形箱體，大中型設(shè)備多采用方形箱體，并在箱外采用加強筋以解決承壓能力問題。干燥箱體的主要作用是形成一個密封的空間，制品在干燥室中，在一定的溫度、壓力等條件下完成冷凍、真空干燥、全壓塞等操作。第68頁，共82頁，2022年，5月20

37、日，14點13分，星期四第69頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四（二）冷凝器冷凝器又稱水汽凝結(jié)器或捕水器，其內(nèi)部有一個較大表面積的金屬吸附面，吸附面溫度能降到-40以下，并且能恒定維持這個低溫。凍干機常用的冷凝器可分為管式換熱和板式換熱兩種，前者主要用于小型凍干機，后者主要用于大型凍干機。目前真空冷凝器多采用垂直和水平臥式兩種方式，一般小型凍干機多采用垂直式冷凝器，大型凍干機多采用臥式。第70頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四（三）真空泵真空泵是真空系統(tǒng)建立真空的重要部件，其作用是用來減少產(chǎn)品表面上的壓力，保證水蒸氣順利到達冷凝器。常用真空泵主要

38、有液體泵、油封機械真空泵、無油機械真空泵。第71頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四第72頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四加熱系統(tǒng)加熱系統(tǒng)是提供制品水分兩次升華干燥所需熱能的裝置，其作用是對凍干箱內(nèi)的產(chǎn)品進行加熱，以使產(chǎn)品內(nèi)的水分不斷升華，并達到規(guī)定的殘余水分要求。冷凍干燥中采用的傳熱方式主要有熱傳導和輻射，近年來也有在干燥箱內(nèi)采用循環(huán)壓力法來實現(xiàn)強制對流加熱，可極大地提高干燥的效率。不同的凍干機也有不同的加熱方式，如采用直接電加熱法；或利用中間媒介來進行加熱，通過一臺泵使中間媒介不斷循環(huán)來加熱，熱源有電、媒、天然氣等。醫(yī)藥凍干機多采用直接電加熱。第73頁，共82頁，2022年，5月20日，14點13分，星期四控制系統(tǒng)控制系統(tǒng)由各種控制開關(guān)，指示調(diào)節(jié)儀表及一些自動裝置等組成。根據(jù)自動化程度的不同，可分為手動控制、半自動控制、全自動控制及微電腦控制等幾大類。冷凍干燥機的控制主要是對制冷機、真空機組、加熱系統(tǒng)的