益賽普治療幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎專家共識課件

1、益賽普(依那西普)治療幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的專家共識全國兒童風濕病協(xié)作組臨床兒科雜志，（），益賽普(依那西普)治療幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的專家共識全國兒童目 錄共識產(chǎn)生的背景益賽普(依那西普)治療 的適用對象、劑量、療程、療效評估和停藥標準藥物安全性和處理建議目 錄共識產(chǎn)生的背景前 言 （）益賽普(依那西普，重組人型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白)特異性、靶向性拮抗益賽普是我國第一個上市的拮抗劑年批準其治療 類風濕關(guān)節(jié)炎（）年批準其治療 強直性脊柱炎（）和銀屑?。ǎ┣?言 （）益賽普(依那西普，重組人型腫瘤壞死因子受體抗體前 言 （）歐美批準依那西普治療, 并積累了較多經(jīng)驗在我國, 益賽普治療屬于探索性應(yīng)

2、用總結(jié)國內(nèi)外數(shù)據(jù), 結(jié)合國情, 達成共識，科學、合理地使用依那西普治療前 言 （）歐美批準依那西普治療, 并積累了較多經(jīng)驗適用對象 ()患者年齡范圍為歲至歲，歲至歲酌情考慮符合國際抗風濕病聯(lián)盟（）年分類標準經(jīng)傳統(tǒng)治療手段標準治療后反應(yīng)不佳或不能耐受適用對象 ()患者年齡范圍為歲至歲，歲至歲酌情考慮傳統(tǒng)標準治療失敗的定義以多關(guān)節(jié)型為例，甲氨蝶呤 、每周一次口服，治療至少周（除非不耐受），患者仍有個關(guān)節(jié)腫脹，且有個關(guān)節(jié)活動受限伴或不伴關(guān)節(jié)疼痛壓痛患者只用糖皮質(zhì)激素（ 日）連續(xù)治療周，病情仍未控制，關(guān)節(jié)炎癥狀明顯者傳統(tǒng)標準治療失敗的定義以多關(guān)節(jié)型為例，甲氨蝶呤 、每周一次口患者目前病情活動：以多關(guān)節(jié)

3、型為例, 患者現(xiàn)有個關(guān)節(jié)腫脹, 且有個關(guān)節(jié)活動受限伴或不伴關(guān)節(jié)疼痛壓痛尤其要重視有預(yù)后不良因素的患者，即頸椎受累、髖關(guān)節(jié)炎、或抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體(抗抗體)陽性、影像學損害(骨侵蝕或關(guān)節(jié)腔狹窄)。適用對象 ()患者目前病情活動：適用對象 ()除了難治性、活動性多關(guān)節(jié)受累的之外,關(guān)節(jié)炎癥狀明顯的其他類型患者也可酌情考慮使用益賽普附著點炎相關(guān)關(guān)節(jié)炎()伴有骶髂關(guān)節(jié)炎的任一亞型持續(xù)少關(guān)節(jié)型全身型()關(guān)節(jié)炎癥狀明顯者可與甲氨蝶呤()等其它藥物聯(lián)合使用適用對象 ()除了難治性、活動性多關(guān)節(jié)受累的之外,關(guān)節(jié)炎癥狀明顯的其他類型年指南中對生物制劑的推薦（）治療分組有受累關(guān)節(jié)個的關(guān)節(jié)炎病史如果明顯的關(guān)節(jié)炎且對甲

4、氨蝶呤耐藥應(yīng)使用抑制劑有受累關(guān)節(jié)個的關(guān)節(jié)炎病史應(yīng)用個月或月甲氨蝶呤后疾病活動性仍為低度應(yīng)使用抑制劑；如對抑制劑反應(yīng)不好應(yīng)使用活動性骶髂關(guān)節(jié)炎應(yīng)該更早應(yīng)用拮抗劑（較沒有活動性骶髂關(guān)節(jié)炎患者而言）有活動性全身癥狀（發(fā)熱)激素類藥物失敗后，應(yīng)考慮有活動性關(guān)節(jié)炎, 個月，拮抗劑或 , , (). ().年指南中對生物制劑的推薦（）治療分組有受累關(guān)節(jié)個的關(guān)節(jié)炎病有敗血癥或有敗血癥風險伴有嚴重感染性疾病既往有脫髓鞘綜合征病史或多發(fā)性硬化癥史有充血性心力衰竭有惡性腫瘤或癌前病變有原發(fā)免疫缺陷病或嚴重繼發(fā)性免疫缺陷病未糾正的患者對藥物成分過敏者排除條件（包括禁忌證）有敗血癥或有敗血癥風險排除條件（包括禁忌證）

5、推薦劑量為益賽普 周，分次皮下注射也可考慮以下用法，每周總劑量 ，分次皮下注射已有文獻提示，每周次皮下注射 與一周總量分成兩次注射的臨床療效類似每周總量不應(yīng)超過劑量和給藥方法推薦劑量為益賽普 周，分次皮下注射劑量和給藥方法建議定期療效評估。對于多關(guān)節(jié)受累的患者，建議采用 兒科用療效標準( ），包括項即醫(yī)生對疾病的總體評估病人或病人父母對病情的總體評估兒童健康評估問卷()活動性炎性關(guān)節(jié)計數(shù)活動受限關(guān)節(jié)計數(shù)血沉或反應(yīng)蛋白療效評估 建議定期療效評估。療效評估 治療改善的定義：與治療前相比， 項核心指標中至少有項有的改善，而且其余的任一指標均不能有超過的加重(此即 療效)病情復發(fā)的定義是：與獲得改善時

6、相比，項核心指標中至少有項有的加重，而且其余的任一指標均不能有超過的改善除了上述評估標準，也可用于多關(guān)節(jié)受累病情與療效評估療效評估 治療改善的定義：與治療前相比， 項核心指標中至少有項有的改推薦等提出的標準, 它定義了病情不活動()、用藥維持的臨床緩解()以及不用藥物維持的臨床緩解()適用于少關(guān)節(jié)型、多關(guān)節(jié)型以及有關(guān)節(jié)受累的全身型臨床緩解的定義推薦等提出的標準, 它定義了病情不活動()、用藥維持的臨床緩病情不活動()的定義是無活動性關(guān)節(jié)炎無發(fā)熱、皮疹、漿膜炎、脾腫大，也無繼發(fā)于的廣泛性淋巴結(jié)腫大無活動性葡萄膜炎血沉或反應(yīng)蛋白恢復正常醫(yī)生對疾病的總體評估為病情不活動如果用藥物能維持至少個月，則判

7、定該患者達到。達到則要求不用任何藥物能維持至少個月臨床緩解的定義病情不活動()的定義是臨床緩解的定義在達到之前，建議隨訪至少每個月一次。病情穩(wěn)定后，每個月隨訪次。受累關(guān)節(jié)線攝片應(yīng)每年次。目前拮抗劑是否抑制患者骨破壞的相關(guān)證據(jù)較少一項意大利注冊登記研究顯示，共計例患者接受依那西普治療個月后的手足放射學評分顯著優(yōu)于治療前臨床隨訪在達到之前，建議隨訪至少每個月一次。病情穩(wěn)定后，每個月隨訪次建議按照標準劑量治療至少個月如果個月內(nèi)未達到 療效，不建議停藥如果連續(xù)治療個月仍未實現(xiàn) 療效，則可判為治療無效而停用依那西普療程建議按照標準劑量治療至少個月療程出現(xiàn)藥物相關(guān)嚴重不良反應(yīng)包括活動性結(jié)核病在內(nèi)的嚴重感染

8、、嚴重的病毒感染、陽性且出現(xiàn)復制或肝功能異常（或水平升高超過正常上限倍）、心力衰竭、腫瘤、脫髓鞘綜合征、狼瘡樣綜合征等治療失敗臨床緩解后停藥：目前尚缺乏統(tǒng)一的標準停藥標準出現(xiàn)藥物相關(guān)嚴重不良反應(yīng)停藥標準目前尚無依那西普聯(lián)合傳統(tǒng)治療的隨機對照臨床試驗德國一項注冊登記數(shù)據(jù)分析顯示，患者接受依那西普聯(lián)合治療個月時的 達標率(),顯著高于單用依那西普的患者()聯(lián)用傳統(tǒng)目前尚無依那西普聯(lián)合傳統(tǒng)治療的隨機對照臨床試驗聯(lián)用傳統(tǒng)除了仔細體檢，詢問相關(guān)既往史，用藥前需要完善以下檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、關(guān)節(jié)片、胸部片（可疑時行檢查）、皮試、病毒指標、超聲心動圖等用藥前篩查除了仔細體檢，詢問相關(guān)既往史，用藥前

9、需要完善以下檢查用藥前篩藥物安全性及防治建議藥物安全性及防治建議較常見，包括紅斑、瘙癢、疼痛和腫脹等，發(fā)生率約為大多為輕至中度，通常無需停藥必要時對癥處理，例如抗組胺藥物或局部糖皮質(zhì)激素隨著療程延長，發(fā)生頻率減少注射部位反應(yīng)較常見，包括紅斑、瘙癢、疼痛和腫脹等，發(fā)生率約為注射部位反開始治療之前，仔細詢問病史、嚴格體檢及胸部影像學檢查排除活動性結(jié)核潛伏感染患者的篩查，可考慮進行檢查, 適用人群是皮試陽性或臨床不能排除活動性結(jié)核病的患者活動性結(jié)核病患者禁用依那西普結(jié)核感染開始治療之前，仔細詢問病史、嚴格體檢及胸部影像學檢查排除活動活動性結(jié)核病首先接受標準抗結(jié)核充分治療后，權(quán)衡利弊, 謹慎使用依那西

10、普既往有結(jié)核病史, 已接受治療, 目前無臨床活動證據(jù), 無需預(yù)防性抗結(jié)核治療, 可以應(yīng)用, 需密切隨訪防治結(jié)核的建議 ()活動性結(jié)核病首先接受標準抗結(jié)核充分治療后，權(quán)衡利弊, 謹慎使既往結(jié)核未經(jīng)足量治療或高度懷疑結(jié)核潛伏感染或低度活動的患者, 建議行預(yù)防性抗結(jié)核治療依那西普使用過程中發(fā)生結(jié)核病, 應(yīng)立即停用，并啟動抗結(jié)核標準治療依那西普治療中及停用后個月內(nèi), 應(yīng)每個月隨訪次,每個月檢查線胸片防治結(jié)核的建議 ()既往結(jié)核未經(jīng)足量治療或高度懷疑結(jié)核潛伏感染或低度活動的患者,應(yīng)用依那西普前應(yīng)明確、的感染狀態(tài)和肝功能 對肝炎病毒攜帶者, 還應(yīng)檢查外周血病毒載量水平急性病毒性肝炎患者禁用依那西普陽性,

11、且復制或肝功能異常（或水平升高超過正常上限倍）的患者, 不宜使用依那西普防治肝炎病毒感染 ()應(yīng)用依那西普前應(yīng)明確、的感染狀態(tài)和肝功能防治肝炎病毒感染 (陽性、肝功能正常但復制者, 應(yīng)用依那西普的同時應(yīng)加用抗治療陽性、無復制且肝功能正常者, 可應(yīng)用依那西普陽性患者應(yīng)用時, 每個月監(jiān)測肝功能和外周血 拷貝數(shù)。防治肝炎病毒感染 ()陽性、肝功能正常但復制者, 應(yīng)用依那西普的同時應(yīng)加用抗治療防抑制可以加重常見細菌感染，也可誘發(fā)條件致病菌或機會菌感染或者病毒感染國外長期隨訪（年）顯示，總體感染發(fā)生率差異大，約為嚴重感染發(fā)生率很低，約為病人年感染抑制可以加重常見細菌感染，也可誘發(fā)條件致病菌或機會菌感染或

12、從國外長期數(shù)據(jù)來看，發(fā)生的感染大多較輕微，感染類型也是兒童期常見的抗感染治療能有效控制感染，而且可以重啟抗治療。建議：對發(fā)生嚴重感染的患者, 應(yīng)立即停用依那西普, 抗感染治療成功后可繼續(xù)使用其它感染從國外長期數(shù)據(jù)來看，發(fā)生的感染大多較輕微，感染類型也是兒童期收集到年間在兒科病人使用拮抗劑過程中發(fā)生的例惡性腫瘤淋巴瘤占大多數(shù)，也有白血病、黑色素瘤、腎細胞癌等其中涉及例兒童風濕病患者(例，例強直性脊柱炎，銀屑病關(guān)節(jié)炎和結(jié)節(jié)病各例)，其余均為 炎性腸病（）患者腫瘤發(fā)生風險 ()收集到年間在兒科病人使用拮抗劑過程中發(fā)生的例惡性腫瘤腫瘤發(fā)與美國兒童總?cè)巳合啾?，接受依那西普治療的美國患兒中腫瘤總體報告率與

13、之無差異而淋巴瘤報告率(萬病人年)約為前者的五倍的上述患者合并使用了免疫抑制劑，有甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、巰基嘌呤和糖皮質(zhì)激素盡管目前因果關(guān)系尚不能確立，不能松懈對治療過程中的腫瘤監(jiān)測腫瘤發(fā)生風險 ()與美國兒童總?cè)巳合啾?，接受依那西普治療的美國患兒中腫瘤總體報在應(yīng)用依那西普之前，通過體檢和輔助檢查以排查腫瘤有淋巴瘤既往史患者禁用有腫瘤前期病變者慎用腫瘤高風險及有實體瘤既往史患者, 在治療過程中, 定期監(jiān)查臨床征象并進行必要的輔助檢查其他實體腫瘤患者在臨床治愈年后方可應(yīng)用腫瘤發(fā)生風險 ()在應(yīng)用依那西普之前，通過體檢和輔助檢查以排查腫瘤腫瘤發(fā)生風險有文獻報道拮抗劑治療時出現(xiàn)自身抗體或原有滴度升高，

14、但是出現(xiàn)新的自身免疫性疾病極罕見抗核抗體、抗雙鏈抗體與拮抗劑療效之間沒有明確的相關(guān)性在停用拮抗劑并加以對癥處理后，大多數(shù)病人的癥狀逐漸消失自身抗體和自身免疫樣綜合征有文獻報道拮抗劑治療時出現(xiàn)自身抗體或原有滴度升高，但是出現(xiàn)新在拮抗劑治療過程中出現(xiàn)自身抗體或滴度升高時，如果沒有伴發(fā)新的自身免疫性疾病，則無需停藥。如果出現(xiàn)狼瘡樣綜合征、銀屑病，應(yīng)停用依那西普，并給予對癥處理。自身免疫樣綜合征的處理建議在拮抗劑治療過程中出現(xiàn)自身抗體或滴度升高時，如果沒有伴發(fā)新的是兒童風濕性疾病的嚴重并發(fā)癥最常見于全身型盡管有報道稱拮抗劑可以用于治療，但也可能誘發(fā)目前不建議拮抗劑用于治療巨噬細胞活化綜合征() , .

15、 , . . , . . , . . .是兒童風濕性疾病的嚴重并發(fā)癥巨噬細胞活化綜合征() , .美國監(jiān)測到依那西普治療的患者中有例發(fā)生脫髓鞘樣綜合征在停藥后逐漸改善或消失建議:有明確脫髓鞘樣綜合征或多發(fā)性硬化既往史者禁用抗治療中如出現(xiàn)上述神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng), 應(yīng)立即停藥并對癥治療脫髓鞘樣綜合征美國監(jiān)測到依那西普治療的患者中有例發(fā)生脫髓鞘樣綜合征脫髓鞘樣長期隨訪個別病例發(fā)生外周血白細胞和血小板減少建議: 如出現(xiàn)血液系統(tǒng)的不良反應(yīng), 應(yīng)停用依那西普, 并對其原因進行分析血液學不良反應(yīng)長期隨訪個別病例發(fā)生外周血白細胞和血小板減少血液學不良反應(yīng)手術(shù)前周, 應(yīng)停用依那西普術(shù)后未發(fā)生感染, 且傷口愈合良好

16、, 術(shù)后可重新使用依那西普外科手術(shù)手術(shù)前周, 應(yīng)停用依那西普外科手術(shù)符合國際疫苗指南適應(yīng)癥時，死疫苗可用于接受激素，和或拮抗劑的兒童風濕病患者減毒活疫苗不應(yīng)該用于正在接受高劑量激素，高劑量生物制劑的兒童風濕病患者應(yīng)考慮所有兒童風濕病患者每年接種流感疫苗疫苗接種關(guān)于兒童風濕病患者接種的推薦 ， 符合國際疫苗指南適應(yīng)癥時，死疫苗可用于接受激素，和或拮抗劑的抗治療可能使抗體滴度和保護力度小幅下降, 尤其是與甲氨蝶呤聯(lián)用時建議: 正在接受治療的患者, 一般不建議接種疫苗接種疫苗后如出現(xiàn)原有風濕病病情復發(fā)或加重, 可使用依那西普如需接種活疫苗, 接種時間最好在開始依那西普治療前的周, 或在停藥個月之后疫苗接種抗治療可能使抗體滴度和保護力度小幅下降, 尤其是與甲氨蝶呤聯(lián)依那西普特異性拮抗,