異型苯丙酮尿癥的診斷與治療培訓(xùn)課件

1、異型苯丙酮尿癥的診斷與治療異型苯丙酮尿癥的診斷與治療苯丙酮尿癥（PKU）新生兒篩查和遺傳代謝病領(lǐng)域最成功、最經(jīng)典的病種異型苯丙酮尿癥的診斷與治療2苯丙酮尿癥（PKU）新生兒篩查和遺傳代謝病領(lǐng)域最成功、最經(jīng)苯丙酮尿癥的發(fā)病率愛爾蘭1/4,404西德1/6,971美國1/10,059日本1/73,000我國1/20,000 - 1/5,521北方多于南方南方及沿海地區(qū)異性PKU（BH4缺乏）較多雜合子1/30 1/50 異型苯丙酮尿癥的診斷與治療3苯丙酮尿癥的發(fā)病率愛爾蘭1/4,404異型苯丙酮尿癥的已知人體所需的氨基酸至少有 40種必需氨基酸：8 種苯丙氨酸、色氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸、纈氨

2、酸、亮氨酸、異亮氨酸、人體自身不能合成或合成量不能滿足人體需要，必須由食物供應(yīng)。非必需氨基酸：32 種異型苯丙酮尿癥的診斷與治療4已知人體所需的氨基酸至少有 40種必需氨基酸：8 種異型苯丙蛋白質(zhì) 4-5%苯丙氨酸羥化酶苯丙氨酸酪氨酸 四氫生物蝶呤苯丙酮酸多巴黑色素苯乙酸腎上腺素異型苯丙酮尿癥的診斷與治療5蛋白質(zhì)異型苯丙酮尿癥的診斷與治療5導(dǎo)致高苯丙氨酸血癥的病因苯丙氨酸血濃度 2 mg/dL（120 mol/L）1. 持續(xù)性高苯丙氨酸血癥遺傳性高苯丙氨酸血癥苯丙氨酸羥化酶缺乏癥四氫生物蝶呤缺乏癥2.一過性高苯丙氨酸血癥低出生體重兒慢性肝損害酪氨酸尿癥異型苯丙酮尿癥的診斷與治療6導(dǎo)致高苯丙氨酸

3、血癥的病因苯丙氨酸血濃度 2 mg/dL高苯丙氨酸血癥的鑒別診斷肝功能、血糖血液氨基酸分析尿液有機(jī)酸分析尿液蝶呤譜分析苯丙氨酸-四氫生物蝶呤負(fù)荷試驗基因分析異型苯丙酮尿癥的診斷與治療7高苯丙氨酸血癥的鑒別診斷肝功能、血糖異型苯丙酮尿癥的診斷與遺傳性高苯丙氨酸血癥的傳統(tǒng)分類1. 苯丙氨酸羥化酶缺乏70 - 95%1) 經(jīng)典型苯丙酮尿癥PKU2)高苯丙氨酸血癥HPA2.四氫生物蝶呤缺乏 5 - 30%BH4缺乏癥異型苯丙酮尿癥的診斷與治療8遺傳性高苯丙氨酸血癥的傳統(tǒng)分類異型苯丙酮尿癥的診斷與治療8遺傳性高苯丙氨酸血癥的病因及其臨床特點分 型 原 因 癥 狀 治 療苯丙酮尿癥 苯丙氨酸羥化酶缺乏 智

4、力低下 飲食控制高苯丙氨酸血癥 驚厥 黑色素缺乏 BH4缺乏 四氫喋呤合成酶 肌張力異常 BH4（異型PKU）二氫喋呤還原酶驚厥L-Dopa三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶智力低下5-HTP 飲食控制 異型苯丙酮尿癥的診斷與治療9遺傳性高苯丙氨酸血癥的病因及其臨床特點異型苯丙酮尿癥的診斷與高苯丙氨酸血癥的新分類方法- 按照對BH4的反應(yīng)性進(jìn)行分類苯丙氨酸羥化酶（PAH）缺乏癥BH4無反應(yīng)型, 多為經(jīng)典型PKU，血Phe1200 mol/L（20 mg/dl） BH4反應(yīng)型，多為中度PKU（血Phe 360 - 1200 mol/L）或 輕度HPA（血Phe 8 mm）至新生兒篩查專用濾紙島津雙光束分光光度

5、計在波長為550 nm的雙光束實時比色，測得單位時間內(nèi)產(chǎn)生亞鐵細(xì)胞色素C 的nmol數(shù)，間接地反映出DHPR活性（mol/min 5mmdisc）異型苯丙酮尿癥的診斷與治療13DHPR酶活性測定外周血2滴（8 mm）至新生兒篩查專用濾BH4負(fù)荷試驗血Phe 600 mol/L時，直接進(jìn)行BH4負(fù)荷試驗（20 mg/kg）血Phe 600 mol/L時，直接進(jìn)行各型HPA對BH4反應(yīng)示意圖 異型苯丙酮尿癥的診斷與治療15各型HPA對BH4反應(yīng)示意圖 異型苯丙酮尿癥的診斷與治療15 各類BH4缺乏癥對BH4的反應(yīng)異型苯丙酮尿癥的診斷與治療16 各類BH4缺乏癥對BH4的反應(yīng)異型苯丙酮尿癥的診斷與治

6、療1在全國HPA患兒中發(fā)病率BH4缺乏癥為10%左右。PTPS缺乏占98%，DHPR缺乏占1.68 %。PTPSD發(fā)病率較高的前10位省市： 江西、香港、湖南、福建、廣東、四川、浙江、上海、黑龍江、山東。長江以北地區(qū)HPA發(fā)病率較高，長江以南地區(qū)BH4D發(fā)病率較高（80%華東及南部） 我國BH4缺乏癥的發(fā)病情況 異型苯丙酮尿癥的診斷與治療17在全國HPA患兒中發(fā)病率BH4缺乏癥為10%左右。 我國BH腦脊液蝶呤及神經(jīng)遞質(zhì)代謝腦脊液蝶呤譜與尿蝶呤譜一致測定腦脊液中神經(jīng)遞質(zhì)代謝產(chǎn)物有助于鑒別其他神經(jīng)遞質(zhì)代謝障礙， 高香草酸（HVA）及 5-羥基吲哚乙酸（5-HIAA)BH4缺乏癥根據(jù)酶缺乏程度分為

7、嚴(yán)重型伴嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)損害腦脊液神經(jīng)遞質(zhì)代謝產(chǎn)物水平降低外周型 僅有HPA，無明顯神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀腦脊液中神經(jīng)遞質(zhì)代謝產(chǎn)物水平正常異型苯丙酮尿癥的診斷與治療18腦脊液蝶呤及神經(jīng)遞質(zhì)代謝腦脊液蝶呤譜與尿蝶呤譜一致異型苯丙酮經(jīng)典型苯丙酮尿癥的特點1)生后數(shù)月起智力運動落后，最終導(dǎo)致中度 - 極重度智力低下;2)半數(shù)患兒合并癲癇, 1/3表現(xiàn)為嬰兒痙攣癥;3)多有煩躁、多動、孤獨癥傾向等精神行為異常;4)黑色素缺乏，毛發(fā)黃，皮膚白，虹膜色淺;5)鼠尿樣體臭;6)血苯丙氨酸 20 mg/dL (1200 molL);7)尿三氯化鐵試驗 半數(shù)陽性;8)腦影像學(xué)改變腦萎縮、髓鞘發(fā)育遲緩.異型苯丙酮尿癥的診

8、斷與治療19經(jīng)典型苯丙酮尿癥的特點異型苯丙酮尿癥的診斷與治療19PKU的治療 - 低苯丙氨酸飲食限制天然蛋白質(zhì)的攝入，控制苯丙氨酸攝取量如：瘦肉、蛋類、魚蝦、奶類、谷物、豆類、部分零食添加劑（糖精）異型苯丙酮尿癥的診斷與治療20PKU的治療 - 低苯丙氨酸飲食限制天然蛋白質(zhì)的攝入，異型PKU的治療 - 低苯丙氨酸飲食控制天然蛋白質(zhì)的攝入，使苯丙氨酸攝入量維持在最低生理需要量.補(bǔ)充奶粉或氨基酸粉,保證蛋白質(zhì).保證熱量、維生素、礦物質(zhì)、微量元素等營養(yǎng)需求.定期監(jiān)測血苯丙氨酸濃度與營養(yǎng)狀況，個體化飲食指導(dǎo)，使血苯丙氨酸濃度控制在適當(dāng)范圍.異型苯丙酮尿癥的診斷與治療21PKU的治療 - 低苯丙氨酸飲食

9、控制天然蛋白質(zhì)的攝入，使苯四氫蝶呤（BH4 ）缺乏癥（異型PKU）病因：6-丙酮酰四氫蝶呤合成酶（PTPS）缺乏癥6-丙酮酰四氫蝶呤還原酶缺乏癥三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶（GTPch）缺乏癥墨蝶呤還原酶缺乏癥二氫蝶啶還原酶（DHPR）缺乏癥蝶呤-4a-甲醇氨脫水酶缺乏癥異型苯丙酮尿癥的診斷與治療22四氫蝶呤（BH4 ）缺乏癥異型苯丙酮尿癥的診斷與治療22BH4 缺乏癥（異型PKU）的臨床表現(xiàn)重癥多自嬰兒早期發(fā)病，嬰幼兒期死亡率高頑固性驚厥，發(fā)育落后吞咽困難，胃腸功能紊亂肌張力異常（低下、亢進(jìn)、或時高時低）免疫力低下輕癥（外周型、溫和型）：錐體外系損害短暫型：因成熟延遲導(dǎo)致新生兒一過性高苯丙氨酸血癥，

10、隨著酶的成熟，臨床癥狀消失。異型苯丙酮尿癥的診斷與治療23BH4 缺乏癥（異型PKU）的臨床表現(xiàn)異型苯丙酮尿癥的診斷與BH4 缺乏癥的診斷血苯丙氨酸：波動于220 mg/dl（1201200 mol/L），空腹或低蛋白飲食的狀態(tài)下可低于2 mg/dl，導(dǎo)致漏診。尿蝶呤分析 各型BH4缺乏癥患者尿蝶呤譜不同異型苯丙酮尿癥的診斷與治療24BH4 缺乏癥的診斷血苯丙氨酸：波動于220 mg/dl（5歲1歲時被診為PKU1 - 5歲特殊飲食治療無效智力低下癲癇斜視痙攣性癱瘓5歲時診斷為PTPS缺乏異型苯丙酮尿癥的診斷與治療255歲異型苯丙酮尿癥的診斷與治療25異型苯丙酮尿癥的診斷與治療培訓(xùn)課件霍*，遼

11、寧籍，男，智力運動正常1歲起出現(xiàn)“發(fā)作性無力”，被診為“癲癇”,抗癇治療無效；2歲時發(fā)現(xiàn)高苯丙氨酸血癥（2 15 mg/dl）；曾經(jīng)服用低苯丙氨酸飲食無效；10歲時入院檢查，苯丙氨酸-BH4負(fù)荷試驗陽性； 尿蝶呤譜分析：生物蝶呤濃度顯著下降； 基因診斷：PTPS基因11q22.3-q23.3兩個突變診斷： PTPS缺乏所致BH4缺乏癥 發(fā)作性肌張力不全治療：美多巴 62.5 mg x 2次/日 BH4 10安mg x 3次/日異型苯丙酮尿癥的診斷與治療27霍*，遼寧籍，男，智力運動正常異型苯丙酮尿癥的診斷與治療2何*，男，23歲來院第 1 胎，圍產(chǎn)期正常。運動發(fā)育落后，“軟”，3歲會走。智力輕

12、度落后，學(xué)習(xí)困難。15 歲后智力運動倒退，痙攣步態(tài)，口齒不清，“絮叨”；無驚厥。MRI：輕度腦萎縮。一般生化分析：未見異常。臨床診斷：腦變性病 ？異型苯丙酮尿癥的診斷與治療28何*，男，23歲來院異型苯丙酮尿癥的診斷與治療28特殊生化分析1.血液苯丙氨酸正常，氨基酸譜正常，2.尿有機(jī)酸分析：3-羥基苯乙酸濃度增高3.血液酯酰肉堿譜分析：未見異常4.苯丙氨酸-四氫生物蝶呤聯(lián)合負(fù)荷試驗 血液苯丙氨酸濃度 苯丙氨酸負(fù)荷前1.8 mg/dl口服苯丙氨酸后2小時16.4 mg/dl口服四氫生物蝶呤后2小時 6.1 mg/dl口服四氫生物蝶呤后4小時3.5 mg/dl口服四氫生物蝶呤后8小時2.0 mg/

13、dl提示四氫生物蝶呤缺乏癥異型苯丙酮尿癥的診斷與治療29特殊生化分析異型苯丙酮尿癥的診斷與治療29尿蝶呤譜分析生物蝶呤降低新蝶呤增高診斷 6-丙酮酰四氫生物蝶呤合成酶缺乏癥治療四氫生物蝶呤（BH4）美多巴5-羥色氨酸療效顯著異型苯丙酮尿癥的診斷與治療30尿蝶呤譜分析異型苯丙酮尿癥的診斷與治療30女，18歲，14歲時確診為BH4 缺乏癥（異型PKU）自幼智力運動落后，癱瘓，“軟”，發(fā)作性肌張力不全，疲勞時加重。1歲時被診為“腦癱，癲癇”，抗癲癇、訓(xùn)練無效。一般血液/尿液生化檢查未見異常，腦CT、MRI正常。14歲時來院就診，尿液代謝篩查顯示3-羥基苯乙酸增高，血液苯丙氨酸濃度稍高（3 mg/dl

14、），生物蝶呤比例顯著下降，新蝶呤增高，符合6丙酮酰四氫生物蝶呤缺乏癥。經(jīng)基因診斷進(jìn)一步確認(rèn)。四氫生物蝶呤、美多巴、5羥色氨酸療效顯著，運動功能逐漸恢復(fù)，半年后入學(xué)，現(xiàn)在6年級畢業(yè)。異型苯丙酮尿癥的診斷與治療31女，18歲，14歲時確診為BH4 缺乏癥（異型PKU）異型苯BH4缺乏癥的治療治療越早效果越好，生后1個月內(nèi)治療最好補(bǔ)充BH4，使血Phe濃度降至正常PTPSD： 25 mg/Kg/d，分次口服補(bǔ)充神經(jīng)遞質(zhì)前質(zhì)，改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀L-DOPA/ 5-15 mg/Kg/d，分次口服 Carbidopa 1-4 mg/Kg/d，分次口服 注意“ ON-Off”現(xiàn)象，多巴劑量分4-6次可改善 5

15、-HTP： 5-10m/Kg/d，分3次口服 DHPRD： 低苯丙氨酸飲食聯(lián)合亞葉酸（10-20 mg/d）治療 異型苯丙酮尿癥的診斷與治療32BH4缺乏癥的治療治療越早效果越好，生后1個月內(nèi)治療最好異型重視患者的生活管理與營養(yǎng)支持預(yù)防疲勞注意營養(yǎng)監(jiān)測，合理干預(yù)，保證熱量、蛋白質(zhì)、氨基酸、脂肪酸、維生素的攝入病情控制良好狀態(tài)下預(yù)防接種異型苯丙酮尿癥的診斷與治療33重視患者的生活管理與營養(yǎng)支持預(yù)防疲勞異型苯丙酮尿癥的診斷與治預(yù) 防避免出生，減少出生1）遺傳咨詢：明確先癥者的診斷，避免近親結(jié)婚。2）產(chǎn)前診斷：孕8-12周胎盤絨毛細(xì)胞酶活性測定胎盤絨毛細(xì)胞基因分析孕16-20周羊水生化檢測羊水細(xì)胞的

16、酶活性測定羊水細(xì)胞基因分析異型苯丙酮尿癥的診斷與治療34預(yù) 防避免出生，減少出生1）遺傳咨詢：明確先第三胎女10個月BH4缺乏癥家系（PTPS癥家族史）經(jīng)產(chǎn)前診斷出生異型苯丙酮尿癥的診斷與治療35第三胎女異型苯丙酮尿癥的診斷與治療35山東，1個月發(fā)病，低苯丙氨酸奶粉治療2年無效，3歲時死于肺炎IVS3+1GAC259TIVS3+1GAC259TIVS3+1GAC259T 正常異型苯丙酮尿癥的診斷與治療36山東，1個月發(fā)病，低苯丙氨酸奶粉治療2年無效，3歲時死于肺炎早期篩查新生兒篩查2) 高危篩查血氨基酸分析尿有機(jī)酸分析 尿蝶呤譜分析 酶學(xué)診斷基因篩查異型苯丙酮尿癥的診斷與治療37早期篩查異型苯

17、丙酮尿癥的診斷與治療37關(guān)于苯丙酮尿癥依然有很多待解的課題四氫生物蝶呤反應(yīng)性苯丙氨酸羥化酶缺陷30%以上的苯丙氨酸羥化酶缺陷患者對四氫生物蝶呤反應(yīng)良好待解釋的病例部分多巴反應(yīng)性肌張力不全腦生物蝶呤缺乏更多的治療方法，飲食治療不再是唯一的方法苯丙氨酸裂解酶大中性氨基酸細(xì)胞治療異型苯丙酮尿癥的診斷與治療38關(guān)于苯丙酮尿癥依然有很多待解的課題四氫生物蝶呤反應(yīng)性苯丙氨酸四氫生物蝶呤反應(yīng)良好的新生兒驚厥？男嬰，足月分娩，Apgar評分良好。父母健康。生后數(shù)小時出現(xiàn)嚴(yán)重驚厥，腦電圖異常，血液白細(xì)胞增高，其余常規(guī)檢查未見異常。顱腦B超“缺血缺氧性腦??？”，臨床初步診斷“新生兒驚厥原因待查”，鑒別診斷：宮內(nèi)感染、遺傳代謝病 抗感染、苯巴比妥、維生素B6等治療無效。血液氨基酸、