抗過敏藥組胺H一受體拮抗劑培訓課件

1、抗過敏藥組胺H一受體拮抗劑抗過敏藥組胺H一受體拮抗劑前言 過敏性疾病是臨床常見疾病,近10 年來過敏性鼻炎的發(fā)病人數(shù)約占全球人口的20% 25 % ,并呈逐年遞增的趨勢。過敏性疾病涉及體內多種介質的生成和釋放,其中最常見的介質之一就是組胺。組胺通過4 種受體( H1、H2、H3 和H4 ) 產生效應。而抗組胺藥在結構上與組胺相似，可通過競爭組胺受體而阻斷其對外周組織的效應。2抗過敏藥組胺H一受體拮抗劑前言 過敏性疾病是臨床常見疾病,近10 年目錄3抗過敏藥組胺H一受體拮抗劑目錄3抗過敏藥組胺H一受體拮抗劑目錄4抗過敏藥組胺H一受體拮抗劑目錄4抗過敏藥組胺H一受體拮抗劑組胺與組胺拮抗劑介紹5抗過

2、敏藥組胺H一受體拮抗劑組胺與組胺拮抗劑介紹5抗過敏藥組胺H一受體拮抗劑組胺 組胺是重要的自體活性物質，主要存在于肥大細胞與嗜堿性粒細胞的顆粒中，胃腸黏膜層與神經組織中也有較大量的組胺。在寒冷、燙傷、外傷、毒蟲咬傷等因素引起組織破壞或發(fā)生變態(tài)反應時，會導致組胺釋放。4（5）-（2-氨乙基）咪唑結構式為：6抗過敏藥組胺H一受體拮抗劑組胺 組胺是重要的自體活性物質，主要存在于肥大組胺受體H1 受體：與組胺的血管擴張、毛細血管通透性增加及非血管平滑肌收縮等有關。H2受體：與組胺的刺激胃酸分泌作用有關。H3受體：主要分布于組胺能神經元表面, 參與調節(jié)組胺、乙酰膽堿等神經遞質的釋放, 以及減輕皮膚瘙癢,

3、防止氣道過度收縮等。H4受體：是新發(fā)現(xiàn)的組胺受體, 主要是參與粒細胞的分化, 可能介導肥大細胞和嗜酸性粒細胞的趨化。7抗過敏藥組胺H一受體拮抗劑組胺受體H1 受體：與組胺的血管擴張、毛細血管通透性增加及非組胺受體拮抗劑 抗組胺藥在結構上與組胺相似，可通過競爭組胺受體而阻斷其對外周組織的效應?？菇M胺藥為H1和H2 受體拮抗藥。前者主要用于治療因組胺釋放引起的變態(tài)反應性疾病，用于治療枯草熱，緩解蕁麻疹和瘙癢，減輕毛細血管通透性增強所致的水腫，輔助腎上腺素對抗過敏性休克。后者僅選擇性對抗菌素胃酸分泌，用于消化性潰瘍。8抗過敏藥組胺H一受體拮抗劑組胺受體拮抗劑 抗組胺藥在結構上與組胺相似，可組胺受體拮

4、抗劑組胺拮抗劑作用圖組胺H1受體H1受體拮抗劑平滑肌痙攣，紅腫等過敏反應組胺H2受體拮抗劑H2受體分泌胃酸、胃蛋白酶9抗過敏藥組胺H一受體拮抗劑組胺受體拮抗劑組胺拮抗劑作用圖組胺H1受體H1受體拮抗劑平滑 抗組胺藥 主要是指組胺H1受體拮抗劑, 被廣泛用于治療過敏性鼻炎、蕁麻疹等過敏反應性疾病。H1受體拮抗劑大致可以被劃分為兩代：第一代稱為傳統(tǒng)抗組胺藥物,它們容易透過血腦屏障與相關受體發(fā)生親和反應,致中樞鎮(zhèn)靜作用的發(fā)生率約為50 % 。第二代則被稱為非鎮(zhèn)靜抗組胺藥(NSA) ,致中樞鎮(zhèn)靜作用的發(fā)生率降至7 % ,且耐受性好。10抗過敏藥組胺H一受體拮抗劑 抗組胺藥 主要是指組胺H1受體拮抗劑,

5、 被廣泛抗組胺藥物經典的組胺H1受體拮抗劑有：（一）乙二胺類通式：11抗過敏藥組胺H一受體拮抗劑抗組胺藥物經典的組胺H1受體拮抗劑有：（一）乙二胺類通式：1抗組胺藥物（二）氨基醚類舉例：苯海拉明（三）丙胺類舉例： 氯苯那敏12抗過敏藥組胺H一受體拮抗劑抗組胺藥物（二）氨基醚類舉例：苯海拉明（三）丙胺類舉例： 抗組胺藥物（四）三環(huán)類通式：13抗過敏藥組胺H一受體拮抗劑抗組胺藥物（四）三環(huán)類通式：13抗過敏藥組胺H一受體拮抗劑抗組胺藥物第二代H1 受體阻斷劑有阿司咪唑、特非那定、非索非那定、咪唑斯汀、氯雷他定、地氯雷他定及西替利嗪等。阿司咪唑：特非那定：返回14抗過敏藥組胺H一受體拮抗劑抗組胺藥物

6、第二代H1 受體阻斷劑有阿司咪唑、特非那阿司咪唑：典型抗過敏藥物舉例第二代H1 抗組胺類藥物依巴斯?。ㄒ唬┙Y構式：（二）依巴斯汀的藥效 依巴斯汀對中樞神經的低滲透性, 使其鎮(zhèn)靜方面的副作用很小。依巴斯汀之所以對中樞神經滲透性低的主要原因在于它的化學結構中有一個很大的疏油基團。 多項研究表明, 單劑量口服依巴斯汀10mg, 4h 即可有效抑制組胺誘導的風團和紅暈反應, 且可持續(xù)24h。國外臨床試驗表明， 依巴斯汀( 10mg) 可有效治療慢性特發(fā)性蕁麻疹和過敏性鼻炎, 不良反應輕微, 無嚴重嗜睡現(xiàn)象發(fā)生, 對認知功能和執(zhí)行能力無影響, 對心電圖QT 間期的影響無臨床意義。15抗過敏藥組胺H一受體

7、拮抗劑典型抗過敏藥物舉例第二代H1 抗組胺類藥物依巴斯?。ㄒ唬┙Y第二代H1 抗組胺類藥物依巴斯?。ㄈ┮腊退雇〉牟涣挤磻把芯窟M展 服用依巴斯汀最常見的不良反應為頭疼、口干和倦睡。少見的不良反應有腹痛、消化不良、乏力、咽炎、鼻出血、鼻炎、鼻竇炎、惡心和失眠。 其分子式的特點為有一個長的脂肪側鏈, 該側鏈使得該分子作用時間長, 對中樞H1受體的刺激性低。在治療劑量單獨給藥, 依巴斯汀不表現(xiàn)對QTc 間期的任何影響。但依巴斯汀與酮康唑或紅霉素同時服用, 顯示會產生藥代動力學相互作用(QTc 間期的延長) , 這些特點與西替利嗪和氯雷他定相似 。16抗過敏藥組胺H一受體拮抗劑第二代H1 抗組胺類藥物

8、依巴斯?。ㄈ┮腊退雇〉牟涣挤磻暗诙鶫1 抗組胺類藥物依巴斯汀 依巴斯汀對組胺H1受體的選擇性比第一代Hl 受體拮抗劑更強?？诜蟊豢焖傥? 經肝臟代謝后幾乎完全轉變?yōu)橛兴幚砘钚缘目ò退雇? 約2 4h 達血藥峰值。由于該藥及其代謝產物均不穿過血腦屏障, 故無嗜睡作用.17抗過敏藥組胺H一受體拮抗劑第二代H1 抗組胺類藥物依巴斯汀 依巴斯（四）依巴斯汀的合成18抗過敏藥組胺H一受體拮抗劑（四）依巴斯汀的合成18抗過敏藥組胺H一受體拮抗劑第二代H1 抗組胺類藥物依巴斯汀 該路線以價廉易得的D-丁內酯( 3) 為起始原料, 經?；⒏犊朔磻戎频靡腊退雇?。整條路線原料易得, 反應條件溫和,

9、不需要特殊設備, 各步反應收率較高, 總收率達40%以上, 適合工業(yè)化生產。（五）總結依巴斯汀作為長效藥物, 對中樞神經等的副作用較少, 不像第一代抗組胺類藥物容易引起嗜睡、口干、視物模糊等不良反應, 其在口服10mg 后, 基本觀察不到嗜睡作用等一些副作用。是用于治療過敏性鼻炎、蕁麻疹的一種好藥, 目前日本正在研究依巴斯汀對于治療斑禿的有效性。有希望代替第一代抗組胺類藥。19抗過敏藥組胺H一受體拮抗劑第二代H1 抗組胺類藥物依巴斯汀 該路線第二代H1 抗組胺類藥物-左旋西替利嗪鹽酸鹽 鹽酸西替利嗪是第二代HI受體拮抗劑，是目前國際上最暢銷的抗過敏藥物之一。（一）結構式()2一2一4一(4一氯

10、苯基)苯甲基一1一哌嗪基乙氧基乙酸二鹽酸鹽20抗過敏藥組胺H一受體拮抗劑第二代H1 抗組胺類藥物-左旋西替利嗪鹽酸鹽 第二代H1 抗組胺類藥物-左旋西替利嗪鹽酸鹽（二）左旋西替利嗪鹽酸鹽的應用 鹽酸西替利嗪為第二代H1受體拮抗劑，具有對H1受體選擇性高、半衰期長、無明顯鎮(zhèn)靜作用、中樞神經系統(tǒng)不良反應少等優(yōu)點，臨床上用于治療呼吸系統(tǒng)、皮膚和眼的過敏性疾病，包括蕁麻疹、特應性皮炎、過敏性鼻炎、非季節(jié)變應性鼻炎、枯草熱、過敏性哮喘、氣道反應性增高性咽喉炎以及有眼癢癥狀的結膜炎，療效肯定，副作用少。21抗過敏藥組胺H一受體拮抗劑第二代H1 抗組胺類藥物-左旋西替利嗪鹽酸鹽（二）左旋西替利第二代H1 抗

11、組胺類藥物-左旋西替利嗪鹽酸鹽（三）左旋西替利嗪鹽酸鹽的合成22抗過敏藥組胺H一受體拮抗劑第二代H1 抗組胺類藥物-左旋西替利嗪鹽酸鹽（三）左旋西替利第二代H1 抗組胺類藥物-左旋西替利嗪鹽酸鹽以4一氯二苯甲酮為原料，經Leuckart反應、酸解、拆分、環(huán)合、酸解、縮合、縮合及成鹽酸鹽七步反應合成左西替利嗪，總收率為50目標產物的結構經IR， HNMR，MS得到確證23抗過敏藥組胺H一受體拮抗劑第二代H1 抗組胺類藥物-左旋西替利嗪鹽酸鹽以4一氯二苯甲酮第二代H1 抗組胺類藥物-左旋西替利嗪鹽酸鹽(四）使用注意事項： 西替利嗪雖不經肝臟代謝，直接以原形由腎臟排泄，正常健康志愿者其t1/2為8.

12、69.4。而在原發(fā)性肝硬化和慢性肝炎病人其t1/2 可延長約50%.故肝腎功能不全和老年患者服用該藥應調整劑量。由于西替利嗪能隨乳汁分泌，故哺乳期婦女禁用。24抗過敏藥組胺H一受體拮抗劑第二代H1 抗組胺類藥物-左旋西替利嗪鹽酸鹽(四）使用注意事抗過敏藥組胺H一受體拮抗劑培訓課件第二代H1 抗組胺類藥物阿司咪唑 阿司唑因較難通過血腦屏障，為無中樞鎮(zhèn)靜和無抗膽堿作用的H1受體拮抗體。本品存在嚴重不良反應，表現(xiàn)為心律失常和過敏性休克等，也已從市場上撤銷。(二）阿司咪唑的藥效26抗過敏藥組胺H一受體拮抗劑第二代H1 抗組胺類藥物阿司咪唑 阿司唑因較難第二代H1 抗組胺類藥物阿司咪唑(三）阿司咪唑的合

13、成27抗過敏藥組胺H一受體拮抗劑第二代H1 抗組胺類藥物阿司咪唑(三）阿司咪唑的合成27組胺H1受體拮抗劑的研究進展 抗組胺藥主要是指組胺H1受體拮抗劑, 被廣泛用于治療過敏性鼻炎、蕁麻疹等過敏反應性疾病。從1937 年第一個抗組胺藥研發(fā)成功至今, 抗組胺藥發(fā)展經歷了第一代、第二代, 以及第二代的改良品種; 其市場規(guī)模不斷壯大, 療效不斷提高, 不良反應也在不斷地改善。28抗過敏藥組胺H一受體拮抗劑組胺H1受體拮抗劑的研究進展 抗組胺組胺H1受體拮抗劑的研究進展 20 世紀80 年代以前的抗組胺藥為第一代抗組胺藥, 如氯苯那敏、苯海拉明、 異丙嗪、曲吡那敏等。它們能抑制組胺H1受體, 減輕過敏

14、反應, 主要用于蕁麻疹、過敏性皮炎的皮疹、過敏性鼻炎的流清鼻涕和打噴嚏等, 具有良好的止癢、抗過敏效果, 改善癥狀明顯, 療效確切。 但由于其代謝與清除較快, 必須多次給藥, 用藥劑量較大, 且與組胺H1受體的結合缺乏選擇性, 對中樞神經的組胺H1 受體同樣產生抑制作用。第一代抗組胺藥29抗過敏藥組胺H一受體拮抗劑組胺H1受體拮抗劑的研究進展 20 世紀80 年代以組胺H1受體拮抗劑的研究進展第二代抗組胺藥20 世紀80 年代以后的為第二代抗組胺藥, 如阿司咪唑、氯雷他定、西替利嗪、特非那定、依巴斯汀等。與第一代抗組胺藥相比, 第二代具有鎮(zhèn)靜作用小, 幾無抗膽堿作用的優(yōu)點, 而且作用時間長,

15、減少了服藥次數(shù), 用藥劑量相對要少。但是，心臟毒性就是其不容忽視的重要不良反應之一。30抗過敏藥組胺H一受體拮抗劑組胺H1受體拮抗劑的研究進展第二代抗組胺藥與第一代抗組胺藥相組胺H1受體拮抗劑的研究進展新型第二代抗組胺藥 第二代抗組胺藥的改良品種不斷上市,它們來自第二代抗組胺藥的活性代謝物或光學異構體, 其療效確切, 不良反應小。地氯雷他定就是來自氯雷他定的活性代謝物, 不易通過血腦屏障, 幾無中樞鎮(zhèn)靜作用,不良反應明顯低于氯雷他定, 具有良好的抗組胺和抗過敏作用。31抗過敏藥組胺H一受體拮抗劑組胺H1受體拮抗劑的研究進展新型第二代抗組胺藥地氯雷他定就是組胺H1受體拮抗劑的研究進展 左旋西替利

16、嗪是西替利嗪的光學異構體之一( 左旋體) , 對H1 受體的親和力是西替利嗪的2 倍, 吸收更為迅速, 每日劑量僅為西替利嗪的一半, 療效卻相當，能夠有效地治療蕁麻疹,改善常年性與季節(jié)性過敏性鼻炎的癥狀, 對鼻塞亦有緩解作用, 且作用時間長, 不良反應小。32抗過敏藥組胺H一受體拮抗劑組胺H1受體拮抗劑的研究進展 左旋西替利嗪是西替組胺H1受體拮抗劑的不良反應抗組胺藥的副作用主要有中樞神經抑制作用、抗膽堿作用、心臟毒性及體質量增加等4 大類, 但并不是所有抗組胺藥都有這4 類副作用。（一）中樞抑制作用 這是第一代H1 受體拮抗藥最主要的不良反應。第一代抗組胺藥的結構為一個乙胺基母核, 輔以各種

17、取代基, 分子較小, 較易通過血腦屏障, 與中樞神經的H1 受體結合, 對中樞神經系統(tǒng)產生抑制和激動作用, 表現(xiàn)為幻覺、嗜睡、警覺性下降或者煩躁不安、緊張、失眠等。33抗過敏藥組胺H一受體拮抗劑組胺H1受體拮抗劑的不良反應抗組胺藥的副作用主要有中樞神經抑組胺H1受體拮抗劑的不良反應（二）抗膽堿作用 這是第一代H1受體拮抗藥的另一個主要不良反應。肥大細胞和嗜堿細胞表面有許多膽堿受體，膽堿受體的激動可使其釋放化學物質，膽堿受體的抑制在一定程度上也可抑制過敏反應的發(fā)生，所以對抗膽堿作用要一分為二；抗膽堿與抗過敏的協(xié)同作用應視為藥理作用，抗膽堿引起的口干舌燥、便秘等一系列不適應癥狀應視為不良反應。34

18、抗過敏藥組胺H一受體拮抗劑組胺H1受體拮抗劑的不良反應（二）抗膽堿作用34抗過敏藥組胺組胺H1受體拮抗劑的不良反應（三）心臟毒性 這是第二代H2受體拮抗藥最主要也是最嚴重的不良反應。 傳統(tǒng)的抗組胺藥苯海拉明有奎尼丁樣作用，可使QT間期延長。這其中以特非那定、阿司咪唑誘發(fā)的心臟毒性相對較多。（四）體重增加 該類藥物在抑制皮膚黏膜內H 受體的同時，也可抑制胃幽門部的H1受體，使胃的排空加速，致使食欲增加而造成體重增加。其中以阿司咪唑最為嚴重。35抗過敏藥組胺H一受體拮抗劑組胺H1受體拮抗劑的不良反應（三）心臟毒性（四）體重增加35抗組胺藥的合理應用（一）應用本類藥品要嚴格掌握適應癥 本類藥物只對感冒和過敏性鼻炎產生的噴嚏，鼻