神經內分泌腫瘤研究進展醫(yī)學課件

1、神經內分泌腫瘤疾病 神經內分泌腫瘤疾病 神經內分泌腫瘤疾病概述流行病學命名和分類臨床表現(xiàn)診斷治療2| | | | | 神經內分泌腫瘤疾病概述2| | | | | 神經內分泌腫瘤是一組起源于肽能神經元和神經內分泌細胞的異質性腫瘤可以是功能性或非功能性，其包括一組異質性的腫瘤1,2胃腸胰腺神經內分泌腫瘤()2胰島細胞瘤1嗜鉻細胞瘤/副神經節(jié)瘤1,2分化差的/小細胞/非典型肺類癌1肺小細胞肺癌1,2細胞癌1,2神經內分泌腫瘤 (): 是一組異質性腫瘤 1. . . : : . V.1. 2008. 2. , M, I, , . . 2005;128(6):1717-1751.3神經內分泌腫瘤是一組起

2、源于肽能神經元和神經內分泌細胞的異質性*2000年美國人群每100,000人的年齡調整年發(fā)生率;來自 登記消化系統(tǒng)(2.89)胰腺 (0.32)肝臟 (0.04)胃 (0.30)十二指腸(0.19)空腸/回腸(0.67)盲腸(0.16)闌尾(0.15)結腸 (0.20)直腸 (0.86)肺 (1.35)胸腺(0.02)其他/未知(0.74)主要的腫瘤部位2(每100,000人的發(fā)生率)* , , J, . . 2005;54116. , M, A, . J . 2008;26:3063-3072. , , , . . , 6 . (): ; 2003. 神經內分泌腫瘤主要的腫瘤部位4*2000

3、年美國人群每100,000人的年齡調整年發(fā)生率;來流行病學流行病學發(fā)病率逐年增高* =監(jiān)測、流行病學和最終結果 (惡性)* 從1975年到2004年發(fā)病率約增長5倍 挪威登記研究中發(fā)病率約增長7倍發(fā)病率（每10萬人）1.401973年197519771979198119831985198719891991199319951997199920012003發(fā)病部位1.201.000.800.600.400.200肺結腸小腸直腸胰腺 , M, A, . J . 2008;26:3063-3072.6發(fā)病率逐年增高* =監(jiān)測、流行病學和最終結果 (惡性)* 從 = 挪威腫瘤注冊項目. = 美國“監(jiān)督、

4、流行病學和結局結果”組織此授權來自 .1 1. O, , M, . . 2008;113(10):2655-2664. 2. , M, A, . J . 2008;26(18):3063-3072.監(jiān)測，流行病學和最終結果，美國黑人監(jiān)測，流行病學和最終結果，美國白人挪威癌癥登記資料876543210總發(fā)病率（每10萬人）1993-1997 2000-2004 2個最大的數(shù)據庫顯示發(fā)病率在升高1 升高的準確原因未知，但是可能包括：診斷技術的改善1,2疾病意識的增強/腫瘤篩查更加頻繁1,2環(huán)境因素2 不同種族人群發(fā)病率日益上升7 = 挪威腫瘤注冊項目. = 美國“監(jiān)督、流行病學和結局結 , M,

5、A, . J . 2008;26:3063-3072.第1列為2005年數(shù)據；其它列為2004年數(shù)據中29年患病率數(shù)據分析患病率腫瘤1,200,0001,100,000100,000021,42728,66432,35365,836103,3121,168,000結直腸神經內分泌胃胰腺食道肝膽病例甚至多于胃癌和胰腺癌病例總和8 , M, A, . J . 2008;26:306是一組起源于肽能神經元和神經內分泌細胞的異質性腫瘤過去30年間，發(fā)病率增加了5倍消化道是最常見的原發(fā)部位起源及流行病學小結9是一組起源于肽能神經元和神經內分泌細胞的異質性腫瘤起源及流行命名和分類命名和分類1111命名的變

6、遷19世紀初提出的名稱的自然病程和臨床表現(xiàn)常被誤解不同的命名引起混淆百年以前被稱作“類癌”最初定義為“類似于癌癥的”暗示惰性的疾病狀態(tài)，未認識到所有內分泌腫瘤均有惡性潛能“類癌”名稱的使用應局限于“類癌綜合征”要根據腫瘤部位、分化和進展程度來定義1. G. . 2007;18:141-144. 2. , M. . 1963;1:238-239. 3. , G, , . . 2009;9:583-600. 4. , , , . J . 2010;34:300-313. 瘤類癌癌像1907196919282000世界衛(wèi)生組織 ()不同部位2010111111命名的變遷19世紀初提出的名稱1. G.

7、 . 不同部位通常根據是否能產生多肽引起相關癥狀而分類（有功能無功能）1,2既往根據胚胎起源來劃分3前腸中腸后腸目前推薦以原發(fā)腫瘤部位 來進行的分類1. , K, , . . 2008;9:61-72. 2. , M, I, . . 2005;128:1717-1751. 3. . : . V.1. 2008. , 2008. 4. , , , . J . 2010;34:300-313. 前腸 胸腺 食道 肺 胃 胰 十二指腸中腸 闌尾 回腸 盲腸 升結腸后腸 遠端大腸 直腸12不同部位通常根據是否能產生多肽引起相關癥狀而分類（有功能無功命名是指所有高、中、低分化的腫瘤（ ）是指高、中分化的

8、神經內分泌瘤（ ）是指低分化的神經內分泌癌中國胃腸胰神經內分泌腫瘤專家共識. 臨床腫瘤學雜志. 2013; 18(9):815.13命名是指所有高、中、低分化的腫瘤中國胃腸胰神經內分泌腫瘤專家病理學特征注:組織學上分化好的神經內分泌腫瘤，而67指數(shù)高(20%50%)的病例，推薦診斷為高增殖活性，以提供臨床醫(yī)師在治療上考慮選用不同于的治療方案2010 年 版 分級與以往的 及 分級的比較本共識部分推薦使用2010年的分期系統(tǒng)病理學特征注:組織學上分化好的神經內分泌腫瘤，而67指數(shù)高(重要: 所有的神經內分泌腫瘤都是潛在惡性的 2010: 201015重要: 所有的神經內分泌腫瘤都是潛在惡性的 2

9、010: 要根據腫瘤部位、分化和進展程度來定義根據其胚胎起源，一般分為前腸、中腸或后腸腫瘤目前推薦以原發(fā)腫瘤部位來進行的分類根據2010分類，胃腸胰神經內分泌腫瘤分為神經內分泌瘤（1級、2級）和神經內分泌癌（3級）所有的神經內分泌腫瘤都是潛在惡性的命名分類小結16要根據腫瘤部位、分化和進展程度來定義命名分類小結16臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) A, . . 2009 ;38(8):876-89123456789原發(fā)腫瘤生長轉移皮膚潮紅*腹瀉*死亡非典型腹部癥狀診斷預計時間: 5 到 7 年*類癌綜合征癥狀時間（年）自然病史18 A, . . 2009 ;38(8):876-89123根據是否具有激素分泌功

10、能和有無出現(xiàn)激素引起的臨床癥狀，可以分為功能性和非功能性兩大類的臨床表現(xiàn)變化范圍較大，且大部分是惡性的能分泌有生物學活性的肽類和胺類，有時與類癌綜合征以及其他功能性癥狀有關胃泌素瘤胰島素瘤血管活性腸肽瘤胰高血糖素瘤最初的臨床癥狀通常是非特異性的多種癥狀如潮紅、腹瀉和腹部絞痛，且經常錯被誤地認為是由于其它病變造成的 A, . . 2009 ;38(8):876-89.的臨床表現(xiàn)19根據是否具有激素分泌功能和有無出現(xiàn)激素引起的臨床癥狀，可以分的癥狀主要包括以下三類與激素相關的特異性癥狀（激素特異綜合征）：胰腺的患者會表現(xiàn)出該癥狀表現(xiàn)為低血糖（胰島素瘤）、消化性潰瘍癥狀（胃泌素瘤）、霍亂樣癥狀（）等

11、癥狀出現(xiàn)多在疾病早期癥狀特異性強，容易引起臨床重視，診斷多不困難的癥狀的癥狀主要包括以下三類的癥狀與激素釋放相關的非特異性癥狀（類癌綜合征）：多出現(xiàn)在中腸（闌尾、空回腸、盲腸、升結腸）與血液中的5-羥色胺升高有關由于5-羥色胺可經肝臟滅活，因此典型癥狀出現(xiàn)時，往往都已經發(fā)生了肝臟轉移表現(xiàn)為潮紅、腹瀉等癥狀不典型，不容易引起臨床重視腫瘤本身引起的非特異癥狀（腫瘤綜合征）出現(xiàn)在疾病晚期表現(xiàn)為腹部腫塊、消瘦、乏力、黃疸、腹痛等癥狀盡管不典型，但是能夠引起臨床重視的癥狀與激素釋放相關的非特異性癥狀（類癌綜合征）：的癥狀分為功能性和非功能性兩大類通常無癥狀或癥狀不明確的癥狀可分為激素特異綜合征、類癌綜合

12、征、腫瘤綜合征在診斷時，往往已經到了疾病晚期臨床表現(xiàn)小結22分為功能性和非功能性兩大類臨床表現(xiàn)小結22診斷診斷病史和體格檢查 特征性癥狀 (干燥性潮紅、絞痛和夜間腹瀉)發(fā)生于835%轉移性患者1,2腫瘤標記物3嗜鉻蛋白A ()尿5-羥吲哚乙酸 (5)其它生物標記物, 包括胰高血糖素、胃泌素等影像學檢查4生長抑素受體顯像 （)超聲內鏡 (僅對于胰腺)正電子發(fā)射斷層掃描 ()病理診斷1. O. J . 2005;89(3):151-160. 2. S, . J . 2004;187(5):575-579. 3. P, A, G, . J . 2008;31(3):277-286. 4. , K,

13、. . 2004;11(1):1-18.診斷的系統(tǒng)方法24病史和體格檢查1. O. J . 2005;89(3):組織病理學分化好分化差表達標記物突觸素（，）嗜鉻粒蛋白（ A ，）增殖活性G13分期病理診斷組織病理學病理診斷治療治療手術根治性（少見）、 局部切除（常見）減瘤術射頻消融栓塞 / 化療性栓塞 / 放療性栓塞（）藥物治療化療生物療法生長抑素類似物（善龍）、 分子靶向治療 受體抑制劑 抑制劑其它 放射治療非原發(fā)部位（骨、腦轉移） 針對原發(fā)腫瘤（90 , 177 ）治療選擇27手術治療選擇27對于局限性腫瘤，手術切除原發(fā)灶并對區(qū)域淋巴結進行清掃是首選的根治性治療方法對于進展期腫瘤，姑息性

14、減瘤手術也可以達到降低瘤負荷，減輕與激素分泌相關的臨床癥狀或解除梗阻等并發(fā)癥的目的手術治療對于局限性腫瘤，手術切除原發(fā)灶并對區(qū)域淋巴結進行清掃是首選的sst2sst5 凋亡 細胞生長PI3KPDK1AktGSK3 p53Zac1mTOR p70S6Ksst2 JNKG proteinSHP1NF-KBG proteinG proteinSHP1SHP2SrcPTPMAPKp27 cGMPPKG2 和 5 結合可下調2 結合可激活P13 通路和1 信號傳導 抗增殖效應也是通過酪氨酸激酶調節(jié)來介導1. M, J, S, . . 2006;66:1576-1582. 2. T. . 2008;13:

15、822-840. 3. S, G, M, . . 2008;87:168-181. 4. C, L. . 2006;17:1733-1742. 生物療法奧曲肽：直接抗增殖效應29sst2sst5 凋亡 細胞生長PI3KPDK1AktG胃腸神經內分泌腫瘤（ ）治療胃腸神經內分泌腫瘤（ ）治療以往的證據表明生長抑素類似物可能有抗腫瘤效應1-5但這些研究都是小型、單中心研究研究沒有使用安慰劑對照研究納入具有異質性的腫瘤人群大多數(shù)研究不包括初治的患者研究標志著隨機、安慰劑對照、期臨床試驗時代的開始是一項隨機、安慰劑對照、前瞻性研究，表明長效奧曲肽 30對高分化中腸有著抗腫瘤效應6 1. L, B, M

16、, . . 1993;72:244-248. 2. R, , W, . . 1996;38:430-438. 3. M, E, R, . . 1996;77:402-408. 4. R, A, , . . 2005;3:761-771. 5. F, M, E, . . 2006;17:461-466. 6. A, M , C, . J . 2009;27:4656-4663.長效奧曲肽抗腫瘤效應臨床研究31以往的證據表明生長抑素類似物可能有抗腫瘤效應1-51. 患者：高分化轉移性中腸患者未接受過治療；進展情況未知85主要療效終點：至腫瘤進展時間次要終點：腫瘤應答癥狀控制生存時間長效奧曲肽 30

17、 mg im/28d安慰劑im/28d A, M , C, . J . 2009;27:4656-4663.1:1隨機治療直至記錄的腫瘤進展或死亡隨機、雙盲、安慰劑對照研究 長效奧曲肽期研究32患者：長效奧曲肽 安慰劑 A, M , C, . J 30長效奧曲肽可顯著延長至腫瘤進展時間（）中腸長效奧曲肽 vs 安慰劑HR=0.34 P=0.00007295% CI: 0.200.59基于保守性ITT分析患者（比例）1.0.75.50.25006121824303642時間（月）485460667278長效奧曲肽 (n = 42)中位值：14.3 個月安慰劑 (n = 43)中位值：6.0 個月

18、 A, M , C, . J . 2009;27:4656-4663.33 30長效奧曲肽可顯著延長至腫瘤進展時間（）中腸長效奧曲肽 無論肝腫瘤負荷如何，長效奧曲肽30都能延長患者的 長效奧曲肽 : 10名患者 / 8例事件 中位TTP 10.35月安慰劑: 11名患者 / 10例事件 中位TTP 5.45月分層檢驗P10% 基于 分析 A, M , C, . J . 2009;27:4656-4663.無論肝腫瘤負荷如何，長效奧曲肽30都能延長患者的 長效奧曲長效奧曲肽具有穩(wěn)定的安全性該研究中觀察到的長效奧曲肽安全性與先前研究一致未觀察到治療相關的死亡常見的嚴重不良事件:胃腸道 (長效奧曲肽

19、 6; 安慰劑 8)造血系統(tǒng) (長效奧曲肽 5; 安慰劑 1)一般健康狀態(tài), 如疲勞、發(fā)熱 (長效奧曲肽 8; 安慰劑 2) A, M , C, . J . 2009;27:4656-4663.長效奧曲肽具有穩(wěn)定的安全性該研究中觀察到的長效奧曲肽安全性與研究的意義研究開啟了 期、隨機、安慰劑對照試驗的新時代研究證實：長效奧曲肽30 能顯著延長分化好的、轉移性、中腸患者的至疾病進展時間與安慰劑相比， 長效奧曲肽降低腫瘤進展風險達66%無論是否是功能性、肝腫瘤負荷大小或升高與否， 均能得到很好的改善安全性穩(wěn)定1. L， . . 1993;72：244-248. 2. R， . . 1996;38：430-438. 3. M， . . 1996;77：402-408. 4. R， . . 2005;3：761-771. 5. F， . . 2006;17：461-466. 6. A， . J . 2009;27：4656-4663. 36研究的意義研究開啟了 期、隨機、安慰劑