神經(jīng)母細胞瘤培訓(xùn)課件

1、神經(jīng)母細胞瘤神經(jīng)母細胞瘤（neuroblastoma，NB）起源于腎上腺髓質(zhì)或椎旁交感神經(jīng)系統(tǒng)，是兒童期最常見的顱外實體瘤,是嬰幼兒最常見的腫瘤。有將近一半的神經(jīng)母細胞瘤發(fā)生在2歲以內(nèi)的嬰幼兒。神經(jīng)母細胞瘤約占6-10%的兒童腫瘤，15%的兒童腫瘤死亡率。對于4歲以下兒童，每一百萬人口的死亡率為10；對于4-9歲兒童，每一百萬人口的死亡率為4例。神經(jīng)母細胞瘤屬于神經(jīng)內(nèi)分泌性腫瘤，可以起源于交感神經(jīng)系統(tǒng)的任意神經(jīng)脊部位。其最常見的發(fā)生部位是腎上腺，但也可以發(fā)生在頸部、胸部、腹部以及盆腔的神經(jīng)組織。目前已知有少數(shù)幾種人類腫瘤，可自發(fā)性地從未分化的惡性腫瘤退變?yōu)橥耆夹阅[瘤。神經(jīng)母細胞瘤就屬于其中之

2、一。2022/10/72022/10/71神經(jīng)母細胞瘤10/7/2022神經(jīng)母細胞瘤神經(jīng)母細胞瘤（neuroblastoma，NB）目前關(guān)于神經(jīng)母細胞瘤真正的病因尚不清楚。一些遺傳易感因素被發(fā)現(xiàn)與神經(jīng)母細胞瘤的發(fā)病相關(guān)。家族型神經(jīng)母細胞瘤被證明與間變淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）的體細胞突變（somatic mutation）所導(dǎo)致。此外，在神經(jīng)母細胞瘤還發(fā)現(xiàn)有許多分子突變。N-myc基因的擴增突變在神經(jīng)母細胞瘤也很常見。其擴增類型呈雙向分布：在一個極端為3-10倍擴增，在另一個極端為100-300倍擴增。N-myc基因的擴增突變往往與腫瘤的擴散相關(guān)

3、。LMO1基因被證明與腫瘤的惡性程度相關(guān)。病因2神經(jīng)母細胞瘤10/7/2022目前關(guān)于神經(jīng)母細胞瘤真正的病因尚不清楚。一些遺傳易感因素被發(fā)臨床表現(xiàn)神經(jīng)母細胞瘤的初發(fā)癥狀不典型，因此在早期診斷有所困難。比較常見的癥狀包括疲乏，食欲減退，發(fā)燒以及關(guān)節(jié)疼痛。腫瘤所導(dǎo)致的癥狀取決于腫瘤所處的器官以及是否發(fā)生轉(zhuǎn)移。腹腔的神經(jīng)母細胞瘤一般表現(xiàn)為腹部膨隆以及便秘；胸腔神經(jīng)母細胞瘤一般表現(xiàn)為呼吸困難；脊髓神經(jīng)母細胞瘤一般表現(xiàn)為軀干與肢體力量減退，患者往往會有站立、行走等困難；腿部以及髖部等骨頭的神經(jīng)母細胞瘤可以表現(xiàn)為骨痛以及跛行；骨髓的破壞可以使患者由于貧血所導(dǎo)致的皮膚蒼白。大部分神經(jīng)母細胞瘤（50-60%）

4、在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)前，已發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移。原發(fā)神經(jīng)母細胞瘤最常見的發(fā)生部位為腎上腺（約占40%）；其他原發(fā)器官包括頸部（1%）， 胸腔（19%）， 腹腔（30%），以及盆腔（1%）。另有一些罕見的病例，找不到原發(fā)病灶。3神經(jīng)母細胞瘤10/7/2022臨床表現(xiàn)神經(jīng)母細胞瘤的初發(fā)癥狀不典型，因此在早期診斷有所困難兒童神經(jīng)母細胞瘤診療指南 中國抗癌協(xié)會小兒腫瘤專業(yè)委員會、中華醫(yī)學(xué)會小兒外科專業(yè)委員會腫瘤學(xué)組2015年1月美國NCI調(diào)查結(jié)果顯示NB的發(fā)病率19752009年味10.54/1000000（15歲以下的兒童）。NB是特異性非常強的腫瘤，一些腫瘤可不經(jīng)治療自發(fā)消退，但大部位腫瘤發(fā)病隱匿，診斷時已經(jīng)出

5、現(xiàn)全身轉(zhuǎn)移并快速進展一直已致最終致命。國際上經(jīng)過30余年的多中心協(xié)作使得神經(jīng)母細胞瘤的5年生存率從19741989年的46%上升到19992004年的71%，相對于國際先進水平，我國NB的診斷、治療還存在差距，中國抗癌協(xié)會小兒腫瘤專業(yè)委員會、中華醫(yī)學(xué)會小兒外科專業(yè)委員會腫瘤學(xué)組位規(guī)范我國兒童神經(jīng)母細胞瘤的診斷和治療，改善預(yù)后，對兒童神經(jīng)母細胞瘤提出診療建議，供從事兒童腫瘤的醫(yī)師參考。2022/10/74神經(jīng)母細胞瘤10/7/2022兒童神經(jīng)母細胞瘤診療指南 中國抗癌協(xié)會123未治NB，18歲治療前必須明確診斷及分期無嚴重臟器功能不全適應(yīng)癥5神經(jīng)母細胞瘤10/7/2022123未治NB，18歲治

6、療前必須明確診斷及分期無嚴重臟器功CONTENTS治療前檢查6神經(jīng)母細胞瘤10/7/2022CONTENTS治療前檢查6神經(jīng)母細胞瘤10/3/202212345病例檢查：腫塊切除，切開活檢或穿刺活檢骨髓涂片或活檢、基于GD2免疫細胞學(xué)檢測24h尿VAM或HVA定量（一般不查）影像學(xué)依據(jù)血NSE(血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶)2022/10/71.確診檢查7神經(jīng)母細胞瘤10/7/202212345病例檢查：腫塊切除，切開活檢或穿刺活檢骨髓涂片或活2.分期檢查1.胸部CT增強2.腹部及盆腔增強CT，B超超聲3.眼球B型超聲（選擇性）4.ECT全身骨掃描5.髂后骨髓涂片MD檢測6.MRI7.PET-CT

7、（選擇性）8神經(jīng)母細胞瘤10/7/20222.分期檢查1.胸部CT增強8神經(jīng)母細胞瘤10/3/20223.基因分子檢測1.N-MYC擴增倍數(shù)2.DNA倍性3.1p缺失（選擇性）4.11p缺失（選擇性）9神經(jīng)母細胞瘤10/7/20223.基因分子檢測1.N-MYC擴增倍數(shù)9神經(jīng)母細胞瘤10/34.各臟器功能檢查1.全血象2.肝腎功能，電解質(zhì)3.血清LDH（乳酸脫氫酶）4.EEG（腦電圖），EKG（心電圖）5.流病檢測6.聽力檢查10神經(jīng)母細胞瘤10/7/20224.各臟器功能檢查1.全血象10神經(jīng)母細胞瘤10/3/202基于上述檢查可以獲得01明確的組織學(xué)或細胞學(xué)診斷11神經(jīng)母細胞瘤10/7/2

8、022基于上述檢查可以獲得01明確的組織學(xué)或細胞學(xué)診斷11神經(jīng)母細確診標準（兩項之一）A腫瘤組織光鏡下獲得肯定的病理學(xué)診斷B骨髓抽吸涂片和活檢發(fā)現(xiàn)特征性神經(jīng)母細胞12神經(jīng)母細胞瘤10/7/2022確診標準（兩項之一）A腫瘤組織光鏡下獲得肯定的病理學(xué)診斷B骨神經(jīng)母細胞瘤病理學(xué)分類形態(tài)學(xué)分類 (1)神經(jīng)母細胞瘤(Schwannian間質(zhì)貧乏)：未分化的；弱分化的；分化中的。(2)節(jié)細胞神經(jīng)母細胞瘤，混合型(Schwannian間質(zhì)豐富)。(3)節(jié)細胞神經(jīng)瘤(Schwannian間質(zhì)優(yōu)勢)：成熟中；成熟型。(4)節(jié)細胞神經(jīng)母細胞瘤，結(jié)節(jié)型(混合型，Schwannian間質(zhì)豐富優(yōu)勢和貧乏)。預(yù)后分類(

9、1)預(yù)后良好型：15歲，弱分化或分化中的神經(jīng)母細胞瘤，并且MKI為低度或中度；155歲，分化中的神經(jīng)母細胞瘤，并且MKI為低度；節(jié)細胞神經(jīng)母細胞瘤，混合型(Schwannian間質(zhì)豐富)；節(jié)細胞神經(jīng)瘤(Schwannian間質(zhì)優(yōu)勢)。(2)預(yù)后不良型：15歲，未分化的或高度MKI神經(jīng)母細胞瘤；155歲，未分化或弱分化神經(jīng)母細胞瘤，或中度或高度MKI神經(jīng)母細胞瘤；5歲的各種亞型神經(jīng)母細胞瘤；節(jié)細胞神經(jīng)母細胞瘤，結(jié)節(jié)型(混合型，Schwannian間質(zhì)豐富優(yōu)勢和貧乏)MKl分為三級：低度(2005 ooo)。13神經(jīng)母細胞瘤10/7/2022神經(jīng)母細胞瘤病理學(xué)分類預(yù)后分類13神經(jīng)母細胞瘤10/3/

10、2國際神經(jīng)母細胞瘤分期系統(tǒng)（International Neuroblastoma Staging System，INSS）1：局限性腫瘤，肉眼完全切除，伴有無鏡下殘留，同側(cè)與腫瘤非粘連性淋巴結(jié)鏡下陰性(與原發(fā)腫瘤融合粘連并一并切除的淋巴結(jié)可以是陽性的)。2A：局限性病變，肉眼不完全切除，同側(cè)與腫瘤非粘連性淋巴結(jié)鏡下陰性。2B：局限性病變，肉眼完全或不完全切除，同側(cè)與腫瘤非粘連性淋巴結(jié)鏡下陽性，對側(cè)腫大的淋巴結(jié)鏡下陰性。3：無法切除的單側(cè)腫瘤越過中線，區(qū)域性淋巴結(jié)陰性陽性；單側(cè)腫瘤未超越中線，對側(cè)腫大淋巴結(jié)陽性；中線部位腫瘤，通過腫瘤直接侵犯(無法切除)或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方式向兩側(cè)延伸。4：任何原發(fā)

11、腫瘤伴有遠處淋巴結(jié)、骨髓、肝、皮膚和或其他器官(除外4S期)播散。4S：原發(fā)腫瘤為局限病變(I、IIA或IIB期)，并僅限于皮膚、肝和或骨髓轉(zhuǎn)移(限于年齡1歲的嬰兒)，骨髓微量受累即骨髓穿刺或活檢顯示神經(jīng)母細胞占所有有核細胞的比例10；如果行MIBG掃描，骨髓必須是陰性的)。注：中線為脊柱，越過中線是指侵犯到或越過脊柱的對側(cè)緣。若存在多發(fā)原發(fā)病變，按照受累范圍最廣的病變進行分期。14神經(jīng)母細胞瘤10/7/2022國際神經(jīng)母細胞瘤分期系統(tǒng)（International Ne中危LOREM IPSUM DOLOR高危所有1期；1歲MYCN未擴增2期；1歲，MYCN雖擴增但INPC為預(yù)后良好型2期；M

12、YCN未擴增，INPC為預(yù)后良好型且DNA為多倍體4S期01歲MYCN未擴增且INPC為預(yù)后良好型3期；1歲，MYCN擴增INPC為預(yù)后不良型2期；Q1歲，MYCN未擴增但INPC為預(yù)后不良型3期；1歲MYCN擴增3期；1歲半的所有4期；OMYCN擴增的4S期低危15神經(jīng)母細胞瘤10/7/2022中危LOREM IPSUM DOLOR高危所有1期；0治療計劃低危存在影像學(xué)定義的危險因子或具有癥狀(脊髓壓迫、肝腫大呼吸窘迫、泌尿及消化道梗阻、嚴重凝血異常等)的先行化療治療。治療選擇：手術(shù)+化療(化療至VGPR后4個療程，一般46療程，總療程不超過8個療程)：MYCN擴增的1、2期；大于18個月2

13、B期；INPC為預(yù)后不良且DNA為二倍體的2B期；具有臨床癥狀的4s期.其他情況：手術(shù)、術(shù)后密切隨訪(每個月1次)。16神經(jīng)母細胞瘤10/7/2022治療計劃低危16神經(jīng)母細胞瘤10/3/2022治療計劃2中危：化療前或化療中(約4療程左右)擇期手術(shù)，術(shù)后化療至VGPR后4個療程，總療程不超過8個療程，必要時行二次手術(shù)。維持治療： mgm2，14 d月，共6個月。17神經(jīng)母細胞瘤10/7/2022治療計劃2中危：化療前或化療中(約4療程左右)擇期手術(shù)，治療計劃高危：先化療(約4療程左右)后擇期手術(shù)。術(shù)后化療至VGPR后4個療程，總療程不超過8個療程，常規(guī)化療結(jié)束后自體干細胞移植和瘤床放療(推薦

14、行序貫自體干細胞移植，瘤床放療在兩次自體干細胞移植之間進行)。?；熀?3一cisRA160mgm2，14 d月，共6個月。(若不具備干細胞移植條件可繼續(xù)進行化療至12個療程)18神經(jīng)母細胞瘤10/7/2022治療計劃高危：18神經(jīng)母細胞瘤10/3/2022手術(shù)原則1手術(shù)時機如果存在IDRFs中的一項或多項應(yīng)推遲手術(shù)，通過化療降低手術(shù)并發(fā)癥的危險性后再手術(shù)治療。2手術(shù)范圍(1)切檢：若初診患兒無法明確病理診斷，或者穿刺活檢獲得的組織無法滿足基因分子生物學(xué)分 析，可考慮對原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶進行手術(shù)切檢。(2)部分切除或完全切除：在保證安全的前提下原發(fā)灶及區(qū)域內(nèi)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，如果手術(shù)帶來的并發(fā)癥不可以接

15、受，則行部分切除，殘留部分通過放化療繼續(xù)治療。如果通過化療使轉(zhuǎn)移灶局限，可行手術(shù)切除、轉(zhuǎn)移灶，比如肝或肺孤立病灶，頸部轉(zhuǎn)移灶可行廣泛淋巴結(jié)清掃術(shù)。19神經(jīng)母細胞瘤10/7/2022手術(shù)原則19神經(jīng)母細胞瘤10/3/2022放療適應(yīng)證所有高危組患兒均需接受原發(fā)部位、持續(xù)存在的轉(zhuǎn)移灶的放療。低-中危組出現(xiàn)脊髓壓迫癥狀、呼吸窘迫綜合征者化療反應(yīng)不夠迅速可考慮放療。中危組病灶進展的。20神經(jīng)母細胞瘤10/7/2022放療適應(yīng)證20神經(jīng)母細胞瘤10/3/2022療效評估標準1完全緩解(complete response，CR)：所有原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶消失，兒茶酚胺及代謝產(chǎn)物恢復(fù)到正常水平。2非常好的部分緩解

16、(very good partial response，VGPR)：原發(fā)灶體積減少9099，所有可測量的轉(zhuǎn)移灶消失，兒茶酚胺及代謝產(chǎn)物恢復(fù)到正常，99Tc掃描骨骼病灶可以是陽性(因為骨骼轉(zhuǎn)移灶未愈合)但如果行MIBG檢查，所有病灶均陰性。3部分緩解(partial response，PR)：所有原發(fā)灶和可測量轉(zhuǎn)移灶體積減少超過50，骨骼陽性病灶的數(shù)目下降超過50，不超過一處的骨髓陽性部位可以接受。4混合性反應(yīng)(mixed response，MR)：沒有新的病灶，在任何一個或多個可測量的病灶體積下降超過50，同時存在其他任何一個或多個病灶體積下降小于50，任何存在的病灶體積增加小于25。5無反應(yīng)

17、(no response，NR)：沒有新病灶，任何存在的病灶體積下降小于50或增加小于25。6進展性疾病(progressive disease，PD)：出現(xiàn)新病灶，已存在可測量的病灶體積增加超過25，骨髓由陰性轉(zhuǎn)陽性。21神經(jīng)母細胞瘤10/7/2022療效評估標準1完全緩解(complete response低危組治療計劃注：CTX：10 gm2第1天(12 kg：33 nagkg)；VPl6：120 ragm2第13天(12kg：4mgkg)；ADR：30nagrn2第1天(12kg：1 ragkg)全面評估：包括原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶，聽力評估。有骨髓浸潤每2療程行骨髓涂片及MRD檢查直至轉(zhuǎn)陰終

18、點評估：主要治療結(jié)束后的全面評估療程 方案名手術(shù)術(shù)后觀察/手術(shù)化療 手術(shù)1 CBP+VPl62 CBP+CTX+ADR 評估(包括BM) 推遲手術(shù)情況：手術(shù)及術(shù)后評估3 CBP+VPl64 CBP+CTX+ADR 全面評估5 CBP+VPl66 CBP+CTX+ADR 評估7 CBP+VPl68 CBP+CTX+ADR 終點評估隨訪：Q2M隨訪22神經(jīng)母細胞瘤10/7/2022低危組治療計劃注：CTX：10 gm2第1天(12 k中危組治療計劃(化療至VGPR后4個療程)注：VCR：15mgm2第1天(12 kg：005mgkg)CTX：12 gm2第1天(12 l【g：40 mgkg)；CD

19、DP：90 mgm2第2天(12 kg：3mgkg)lVPl6：160 mgm2第4天(12 kg：53 mgkg)；ADR：30 mgm2第4天(12 kg：1 mgkg)全面評估：包括原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶，聽力評估。有骨髓浸潤每2療程行骨髓涂片及MRD檢測直至轉(zhuǎn)陰終點評估：主要治療結(jié)束后的全面評估。療程 方案名1 VCR+CDDP+ADR+CTX2 VCR+CDDP+VPl6+CTX 評估(包括BM) 3 VCR+CDDP+ADR+CTX4 VCR+CDDP+VPl6+CTX 全面評估 手術(shù)及術(shù)后評估5 VCR+CDDP+ADR+CTX6 VCR+CDDP+VPl6+CTX 評估7 VCR+CD

20、DP+ADR+CTX8 VCR+CDDP+VPl6+CTX 終點評估維持治療：13一cisRAl60mgm2，14天月，共6個月隨訪：Q2M隨訪23神經(jīng)母細胞瘤10/7/2022中危組治療計劃(化療至VGPR后4個療程)療程 高危組治療計劃(化療至VGPR后4個療程)注：CTX：1400 rngm2第15天(12 kg：133 nagkg)；Topotecan：12 mgm2第15天可用Irinotecan代替，120 mgm2第13天；CDDP：50nagrn2第14天(12 kg：166 nagl【g)；VPl6：200mgm2第13天(12 kg I667 mgkg)；CTX：1800m

21、gm2第12天(12 kgI 60 mgkg)iMesnat420 m49m2第12天q4hX 3；DOXO阿霉素：25 mgm2第13天(12 kg；083 mgkg)；VCR：12 mon且12 kg067Ingm2第13天、12 mon且12 kg 0022 mgkg第13天、總劑量不超過2 mg72 h或067 mgd療程 方案名1 CTX*+TOPO2 CTX*+TOPO 評估(包括BM) 3 CDDP+VPl64 CTX+DOXO+VCR+MESNA 全面評估 干細胞采集 手術(shù)及術(shù)后評估5 CDDP+VPl66 CTX+DOXO+VCR+MESNA 評估7 CTX*+TOPO8 CDDP+VPl6 全面評估8ABMTl放療ABMT2 終點評估維持治療；13一cis-RAl60mgm214天月共6個月隨訪：Q2M隨訪24神經(jīng)母細胞瘤10/7/2022高危組治療計劃(化療至VGPR后4個療程)注：CTX：14護理措施25神經(jīng)母細胞瘤10/7/