糖皮質(zhì)激素的概念和分類課件

1、糖皮質(zhì)激素的概念和分類糖皮質(zhì)激素的作用機理糖皮質(zhì)激素的藥理作用糖皮質(zhì)激素的臨床應用糖皮質(zhì)激素在腎病中的應用糖皮質(zhì)激素的用藥原則糖皮質(zhì)激素的概念和分類糖皮質(zhì)激素的概念和分類糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids)為腎上腺皮質(zhì)激素的一種，是臨床最為常用的類固醇激素。按作用時間的長短可分為：短效 氫化可的松、可的松中效 潑尼松、潑尼松龍 、甲潑尼龍 、曲安西龍(去炎松) 長效地塞米松 、倍他米松 糖皮質(zhì)激素的概念和分類糖皮質(zhì)激素(glucocorticoi20619HO11O31617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3FC6甲基化： 親脂性,快速到達作用靶位 組織滲透, 靶器官濃度高

2、迅速起效、增加抗炎活性C1=C2雙鍵結構： 糖皮質(zhì)激素作用 鹽皮質(zhì)激素作用加強抗炎活性C11位羥基化： 才具有抗炎作用 若為酮基則需在肝臟內(nèi)轉化 肝功能不全時則不能轉化無需經(jīng)肝臟轉化直接起效C9位氟化： 抗炎活性 對HPA軸的抑制 肌肉毒性同時增加療效和副作用糖皮質(zhì)激素20619HO11O31617OHC=OCH2OH219CHHO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3氫化可的松HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3強的松龍強的松 O1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3FHO1120O36191617OHC=O

3、CH2OH219CH3CH3地塞米松甲基強的松龍CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CHC1=C2雙鍵增加抗炎活性 鹽皮質(zhì)激素活性減弱C6甲基化 迅速起效， 糖皮質(zhì)激素活性增加C9未氟化 HPA軸抑制弱 肌肉毒性少C11羥基化 使其無需肝臟轉化， 減輕肝臟負擔1120617219HOO31916OHC=OCH2OHCH3CH3CH3F甲強龍/美卓樂分子結構的特點和優(yōu)勢C1=C2雙鍵增加抗炎活性 臨床常用糖皮質(zhì)激素的主要特點激素對受體的親和力半衰期（分）半效期（h）抗炎強度（比值）等效劑量（mg）短效（

4、8-12h）可的松0.01908-120.825氫化可的松1908-12120中效（12-36h）潑尼松0.0520012-363.55潑尼松龍2.220012-3645甲潑尼龍11.920012-3654曲安西龍（去炎松）1.920012-3654長效（36-54h）地塞米松1.130036-54300.75倍他米松5.430036-5425-350.75臨床常用糖皮質(zhì)激素的主要特點激素對受體的親和力半衰期（分）半Shashank R,et al J Clin Pharmacol: 1997；916-925 美卓樂為線性蛋白結合，其游離部分是與劑量成正比的。 強的松龍為非線性蛋白結合，其游離

5、部分與蛋白結合率有關 并受其影響，尤其在劑量低于10mg.糖皮質(zhì)激素的蛋白結合率比較強的松龍美卓樂fi100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 01 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49 53 57 61 65 69 73 7710015Shashank R,et al J Clin Pharma 美卓樂為線性蛋白結合，其游離部分是與劑量成正比的。 強的松龍為非線性蛋白結合，其游離部分與蛋白結合率有關 并受其影響，尤其在劑量低于10mg.糖皮質(zhì)激素的蛋白結合率比較Shashank R,et al J Clin Pharmac

6、ol: 1997；916-925 糖皮質(zhì)激素的蛋白結合率比較Shashank R,et al 美卓樂的血漿清除率穩(wěn)定，不會隨時間的延長而增加 對強的松龍而言，血漿清除率隨著時間的延長而明顯增加糖皮質(zhì)激素的血漿清除率比較Shashank R,et al J Clin Pharmacol: 1997；916-925 美卓樂的血漿清除率穩(wěn)定，不會隨時間的延長而增加糖皮質(zhì)激素臨床常用糖皮質(zhì)激素的主要特點糖皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素活性糖代謝（比值）氫化可的松21潑尼松23.5潑尼松龍14甲強龍/美卓樂05倍他米松03035地塞米松030臨床常用糖皮質(zhì)激素的主要特點糖皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素活性糖代謝（糖皮質(zhì)激素的概

7、念和分類糖皮質(zhì)激素的作用機理糖皮質(zhì)激素的藥理作用糖皮質(zhì)激素的臨床應用糖皮質(zhì)激素在腎病中的應用糖皮質(zhì)激素的用藥原則糖皮質(zhì)激素的概念和分類糖皮質(zhì)激素的細胞作用機理基因性調(diào)控經(jīng)典作用途徑由糖皮質(zhì)激素受體介導 通過調(diào)節(jié)靶基因轉錄發(fā)揮作用 發(fā)揮效應相對較慢非基因性調(diào)控可能有多種受體、激酶、信號分子參與 效應發(fā)生時間短，往往在數(shù)秒到數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生作用 糖皮質(zhì)激素的細胞作用機理基因性調(diào)控糖皮質(zhì)激素基因性調(diào)控機制糖皮質(zhì)激素受體（GCR）廣泛分布于各類細胞的胞漿內(nèi)通過激素-受體復合物影響靶基因轉錄現(xiàn)已知10-100個基因啟動子中具有糖皮質(zhì)激素反應元件（GC response elements, GRE）位點直接上

8、調(diào)或下調(diào)靶基因轉錄間接通過核轉錄因子(如NF-B)影響相關基因表達影響轉錄后過程mRNA翻譯、蛋白質(zhì)合成及蛋白質(zhì)分泌糖皮質(zhì)激素基因性調(diào)控機制糖皮質(zhì)激素受體（GCR）NF-B調(diào)節(jié)的基因細胞因子: TNF、IL-1、IL-6、IL-8、GM-CSF免疫受體: Ig 鏈、TCR、IL-2R、MHC I、II粘附分子: ELAM-1、VCAM-1、ICAM-1其它: NOS, 金屬蛋白酶 NF-B調(diào)節(jié)的基因細胞因子: TNF、IL-1、IL-6糖皮質(zhì)激素的概念和分類糖皮質(zhì)激素的作用機理糖皮質(zhì)激素的藥理作用糖皮質(zhì)激素的臨床應用糖皮質(zhì)激素在腎病中的應用糖皮質(zhì)激素的用藥原則糖皮質(zhì)激素的概念和分類糖皮質(zhì)激素的

9、藥理作用抗炎作用早期：減輕滲出、水腫、毛細血管擴張、白細胞浸潤及吞噬反應；后期：抑制毛細血管和纖維母細胞的增生，延緩肉芽組織生成，防止粘連及瘢痕形成，減輕后遺癥 。免疫抑制作用對免疫過程的許多環(huán)節(jié)均有抑制作用 抗休克 多用于嚴重休克，超大劑量時有效，尚有爭論其他作用刺激造血興奮中樞促進胃酸和胃蛋白酶分泌增多 糖皮質(zhì)激素的藥理作用抗炎作用糖皮質(zhì)激素的抗炎作用機理抑制促炎癥因子IL-1 IL-6, IL-13, GM-CSF, TNF減少炎癥部位白細胞聚集通過抑制促炎癥因子、NK-B抑制黏附因子E-selectin, VCAM-1, ICAM-1抑制烷酸產(chǎn)物如白三烯（leukotriene）降低血

10、管通透性糖皮質(zhì)激素的抗炎作用機理抑制促炎癥因子糖皮質(zhì)激素的抗炎機制研究進展Rhen T, et al. N Engl J Med. 2005;353:1711-23.糖皮質(zhì)激素的抗炎機制研究進展Rhen T, et al. N認識糖皮質(zhì)激素的抗炎機制Rhen T, et al. N Engl J Med. 2005;353:1711-23.糖皮質(zhì)激素與受體高度結合通過三種機制發(fā)揮抗炎作用：直接基因調(diào)控 激素-受體復合物進入細胞核，調(diào)節(jié)相關基因的轉錄間接基因調(diào)控 激素-受體復合物調(diào)節(jié)其他糖皮質(zhì)激素-反應基因，包括激素-受體復合物與NF-B的相互作用等非基因調(diào)控 糖皮質(zhì)激素通過膜相關受體和二級信使

11、產(chǎn)生作用認識糖皮質(zhì)激素的抗炎機制Rhen T, et al. N E糖皮質(zhì)激素的抗炎機制Rhen T, et al. N Engl J Med. 2005;353:1711-23.黑線表示激活紅線表示抑制紅色虛線表示抑制紅X表示阻斷mRNA產(chǎn)生皮質(zhì)醇NF-B-活性信號TNF-白介素-1脂多糖病毒蛋白膜結合受體細胞膜內(nèi)皮細胞I降解的IB細胞質(zhì)可的松2型11-羥甾類脫氫酶非基因組激動糖皮質(zhì)激素受體糖皮質(zhì)激素受體抗炎癥蛋白誘導抑制炎癥蛋白基因信號傳導抑制糖皮質(zhì)激素反應單元細胞核DNA依賴性調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素受體NF-B單元無mRNA 蛋白質(zhì)干擾機制糖皮質(zhì)激素受體mRNA,HSP HSP 糖皮質(zhì)激素的抗炎

12、機制Rhen T, et al. N En綠線表示激活紅線表示抑制虛線表示抑制糖皮質(zhì)激素的抗炎信號傳導機制細胞素細菌病毒自由基紫外線IB激酶 皮質(zhì)醇糖皮質(zhì)激素受體細胞素細胞素受體化學趨化蛋白黏附分子膜聯(lián)蛋白磷脂花生四烯酸 MAPK磷酸酯合成酶I前列腺素炎癥白三烯通過糖皮質(zhì)激素反應單元負反饋實現(xiàn)抑制促腎上腺皮質(zhì)素釋放素 促阿片-黑素細胞皮質(zhì)素原骨鈣素 增值蛋白白細胞介素-1 細胞素細胞因子受體化學趨化蛋白黏附分子膠原酶基質(zhì)金屬蛋白酶 細胞素生長因子分裂素細菌病毒紫外線Jun-N端激酶細胞素激素分裂素內(nèi)毒素抗原MAPK交互作用激酶酶鈣激酶鈣調(diào)蛋白依賴性激酶II 鈣蛋白激酶抑制蛋白次要通路主要通路蛋

13、白磷酸酶炎癥轉錄因子Rhen T, et al. N Engl J Med. 2005;353:1711-23.綠線表示激活糖皮質(zhì)激素的抗炎信號傳導機制細胞素IB激酶 皮糖皮質(zhì)激素的概念和分類糖皮質(zhì)激素的作用機理糖皮質(zhì)激素的藥理作用糖皮質(zhì)激素的臨床應用糖皮質(zhì)激素在腎病中的應用糖皮質(zhì)激素的用藥原則糖皮質(zhì)激素的概念和分類糖皮質(zhì)激素的臨床應用替代療法用于急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥 嚴重感染或炎癥嚴重急性感染 ：應用有效的抗菌藥物治療感染的同時，可用糖皮質(zhì)激素作輔助治療-尚有爭論 防止某些炎癥后遺癥 ：早期應用可防止疤痕粘連的發(fā)生 自身免疫性疾病及過敏性疾病 自身免疫性疾病 ：風濕熱、類風濕性關節(jié)炎

14、、SLE、皮肌炎、自身免疫性貧血和腎小球腎炎等 ，異體器官移植手術后的抗排異反應 過敏性疾病 ：蕁麻疹、支氣管哮喘和過敏性休克等 糖皮質(zhì)激素的臨床應用替代療法糖皮質(zhì)激素的臨床應用（續(xù)）抗休克治療 感染中毒性休克時，有效抗菌的同時，及早、短時間突擊使用大劑量糖皮質(zhì)激素 血液病 急性白血病、再生障礙性貧血、粒細胞減少癥、血小板減少癥和過敏性紫癜等的治療，但停藥后易復發(fā) 局部應用接觸性皮炎、濕疹等 糖皮質(zhì)激素的臨床應用（續(xù)）抗休克治療 糖皮質(zhì)激素最常用的臨床疾病糖皮質(zhì)激素哮喘自體免疫疾病美國成人：2190萬兒童：890萬風濕性關節(jié)炎Graves病腎小球腎炎1型糖尿病多發(fā)性硬化病SLE銀屑病膿毒癥Rh

15、en T, et al. N Engl J Med. 2005;353:1711-23.糖皮質(zhì)激素最常用的臨床疾病糖皮質(zhì)激素哮喘自體免疫疾病美國風濕糖皮質(zhì)激素的概念和分類糖皮質(zhì)激素的作用機理糖皮質(zhì)激素的藥理作用糖皮質(zhì)激素的臨床應用糖皮質(zhì)激素在腎病中的應用糖皮質(zhì)激素的用藥原則糖皮質(zhì)激素的概念和分類糖皮質(zhì)激素在腎病中的應用原發(fā)性及某些繼發(fā)性腎小球疾病的病因和發(fā)病機理涉及很多免疫學范疇，目前以糖皮質(zhì)激素治療為主；激素的治療機理主要為抗炎作用，其次為免疫抑制作用原發(fā)性腎病綜合征急進性腎炎IgA腎病表現(xiàn)為腎病綜合征者及腎功能惡化較快者狼瘡性腎炎血管炎腎損害過敏性紫癜引起的腎損害肺出血-腎炎綜合征何敏華,

16、 葉任高. 醫(yī)師進修雜志. 2002;25(2):57-9.原發(fā)性腎小球疾病繼發(fā)性腎小球疾病糖皮質(zhì)激素在腎病中的應用原發(fā)性及某些繼發(fā)性腎小球疾病的病因和糖皮質(zhì)激素：腎病治療的重要藥物T淋巴細胞生長激素受體單核巨噬細胞免疫反應免疫復合物沉積組織損傷啟動炎性反應IL1，2，3，6TNF-aINF-a炎癥因子轉錄P釋放炎癥介質(zhì)糖皮質(zhì)激素：腎病治療的重要藥物T淋巴細胞生長激素受體單核巨糖皮質(zhì)激素的概念和分類糖皮質(zhì)激素的作用機理糖皮質(zhì)激素的藥理作用糖皮質(zhì)激素的臨床應用糖皮質(zhì)激素在腎病中的應用糖皮質(zhì)激素的用藥原則糖皮質(zhì)激素的概念和分類糖皮質(zhì)激素的常見用法一般劑量長期療法 結締組織病、腎小球腎炎、頑固性支氣

17、管哮喘等小劑量替代療法用于垂體前葉功能減退、阿狄森病及腎上腺皮質(zhì)次全切除術后大劑量沖擊療法 搶救危重癥治療累及重要臟器的活動性自身免疫性或過敏性疾病隔日療法 將一日或兩日的總藥量在隔日早晨一次給予 ，符合皮質(zhì)激素的分泌的晝夜節(jié)律性 糖皮質(zhì)激素的常見用法腎臟病的激素治療：沖擊治療超大劑量、脈沖式靜脈注射用于重癥和進展迅速疾病，快速糾正嚴重免疫炎癥反應優(yōu)點是不抑制HPA軸，也不產(chǎn)生骨質(zhì)疏松適應癥: 急進性腎炎(型、型、型)重癥狼瘡性腎炎(型、型)重癥紫癜性腎炎系統(tǒng)性血管炎腎移植超急性/急性排異甲強龍沖擊治療方案：500-1000 mg/d3d 間隔3-5天繼續(xù)第2、3個療程 強的松 1.5-2.0

18、 mg/kg/d或 美卓樂 1.2-1.6 mg/kg/d腎臟病的激素治療：沖擊治療超大劑量、脈沖式靜脈注射MP沖擊治療是皮質(zhì)激素治療的特殊手段極短時間內(nèi)超過通?？诜┝?0倍的用量，充分發(fā)揮其抗炎及免疫抑制效應，抑制細胞因子、粘附分子和趨化因子等多種炎癥介質(zhì)的釋放，使炎癥反應可以控制；其作用快速、強大，甚至直接誘導淋巴細胞凋亡，減少抗體形成沖擊療法激素療法血漿中激素濃度對比(pg/dl)1.000 500 100 50 109 12 3 6 9 12 3 6 9AMNPMMNAM20mg20mg20mgPSLMP沖擊治療是皮質(zhì)激素治療的特殊手段極短時間內(nèi)超過通?？诜┘讖婟垱_擊治療的給藥方式

19、給藥的各種方式 - 1 g 甲強龍連續(xù)三天靜脈給藥 - 1 g 甲強龍連續(xù)三次靜脈隔日給 - 1 g 甲強龍每月一次靜脈給藥， 連續(xù)3至6個月 1 g 稀釋于 100 - 250 cc 生理鹽水， 緩慢給藥 (至少30)，嚴密觀察，注意心血管系統(tǒng)癥狀。唯一適用于沖擊治療的糖皮質(zhì)激素甲強龍沖擊治療的給藥方式給藥的各種方式唯一適用于沖擊治療的甲強龍沖擊治療的優(yōu)勢MP在眾多GC中，與GR親和力最強，是潑尼松的23倍，潑尼松龍的6倍，大劑量MP可迅速抑制一些酶的活性，并使激素特異性受體達到飽和 （腎臟病與透析腎移植雜志2002.11（5）：440）大劑量MP治療獲得良好療效，并非僅是劑量增加的效果，而

20、可能是另一種性質(zhì)不同的非基因效應在起重要作用 （Arthritis Rheum 1998.41.761）甲強龍沖擊治療的優(yōu)勢MP在眾多GC中，與GR親和力最強，是嚴格掌握沖擊治療的適應癥把握沖擊治療的最佳時機沖擊前最好明確病理類型，擇情用藥沖擊前查心臟、相關檢查電解質(zhì)、肝功，防止由低鉀及電解質(zhì)紊亂引發(fā)惡性心律失常及急性心衰，避免肝功進一步損害沖擊前最好使用胃粘膜保護劑，避免消化道潰瘍惡性高血壓患者應在沖擊前控制血壓在較平穩(wěn)狀態(tài)感染患者沖擊前應控制感染，沖擊后仍需使用抗生素一段時間年齡大于65歲以上患者慎用甲強龍沖擊療法的注意事項嚴格掌握沖擊治療的適應癥甲強龍沖擊療法的注意事項腎臟病的激素治療：

21、一般治療標準劑量、長程口服用于治療大多數(shù)免疫性疾病，維持長期緩解適應癥: 腎病綜合征（MCD、MsPGN、MN、FSGS）急進性腎炎（型、型、型）狼瘡性腎炎紫癜性腎炎 系統(tǒng)性血管炎腎移植慢性排異腎臟病的激素治療：一般治療標準劑量、長程口服腎臟病的激素治療：一般治療用法：誘導緩解：強的松1 mg/kg/d（或美卓樂0.8 mg/kg/d ）， 分次口服，連續(xù)8-12周維持緩解：強的松1015 mg/d（或美卓樂 812 mg/d ）， 頓服，連續(xù)612月/ 終生 腎臟病的激素治療：一般治療用法：分類劑量GR占有率小劑量強的松：0.15 mg/kg 或 7.5mg/日 美卓樂：0.12 mg/kg 或 2 mg/kg 或 100mg/日美卓樂 ： 0 1.6 mg/kg 或 80mg/日100%沖擊量甲強龍 ：1530mg/kg 或10