治療心絞痛可行性報告

1、項目可行性性報告1.項目的的背景和和必要性性1.1項目目背景心絞痛是冠冠心病中中較常見見的心血血管疾病病，隨著著人們生生活水平平的提高高和生活活方式的的變化，其發(fā)病病率呈連連續(xù)上升升趨勢。在美國，至少有720萬人患有慢性心絞痛，這些患者的工作和活動受限是普通人群的2-3倍。盡管冠狀動脈血運重建不斷出現(xiàn)重大進展，但是大多數(shù)患者仍需服用抗心絞痛藥物來預防心絞痛發(fā)作。但即使給予冠狀動脈血運重建和藥物治療，仍有26%的患者出現(xiàn)心絞痛發(fā)作。公認抗心絞絞痛藥的的基本作作用模式式為：提高心心肌氧的的供需平平衡，即增加加冠脈流流量或降降低心肌肌機能或或兩者兼兼有。廣廣泛應用用于缺血血性心臟臟病的藥藥物包括括硝

2、酸酯酯類、2腎上腺腺素能受受體阻滯滯劑、鈣鈣通道拮拮抗劑等等，這些藥藥物都是是通過減減慢心率率(HRR) 、降降低血壓壓或削弱弱心臟泵泵血功能能，從而使使心臟做做功減少少以緩解解心絞痛痛癥狀，但同時時它們對對已經(jīng)衰衰弱的心心臟功能能也產(chǎn)生生了進一一步的損損害?，F(xiàn)有的抗心心絞痛藥藥物（-受體體阻滯劑劑、鈣通通道拮抗抗劑和硝硝酸酯類類）均通通過降低低1個或數(shù)數(shù)個心臟臟作功指指數(shù)來減減低心肌肌需氧量量，從而而達到治治療目的的（后兩兩種藥物物還可以以改善心心肌供氧氧）。然然而，許許多接受受藥物治治療的患患者仍有有心絞痛痛，這就就需要研研制一種種附帶有有抗心肌肌缺血機機制的藥藥物，與與現(xiàn)有藥藥物一同同發(fā)

3、揮作作用。因因此,研究人人員一直直致力于于尋找其其他更有有效且副副作用少少的途徑徑來改善善心肌缺缺血，代代謝途徑徑治療便便是應運運而生且且理論上上可行的的新手段段。雷諾嗪由美美國CVV Thheraapeuuticcs公司司開發(fā)研研制，屬屬部分脂脂肪酸氧氧化酶抑抑制劑，是是抗心肌肌缺血代代謝療法法中的一一種新藥藥，也是是迄今唯唯一不引引起心率率和血壓壓改變的的抗心絞絞痛藥物物。雷諾諾嗪通過過改變心心肌能量量代謝方方式而減減少心肌肌需氧量量，其作作用機制制不同于于傳統(tǒng)的的抗心絞絞痛藥，特特點是減減少脂肪肪酸氧化化，增加加葡萄糖糖氧化，利利用葡萄萄糖氧化化每單位位氧比脂脂肪酸氧氧化產(chǎn)能能高,而而使

4、心臟臟做更多多功，發(fā)發(fā)揮抗缺缺血和抗抗心絞痛痛作用，同同時對血血流動力力學無影影響，使使用后對對心率和和血壓無無影響，能能提高心心絞痛患患者的生生活質量量，有很很大的市市場競爭爭力。另外，雷諾諾嗪還可可防止乳乳酸堆積積導致的的酸中毒毒等，大大大增強強了使用用安全性性，為臨臨床有效效治療心心絞痛、心心力衰竭竭和其他他心血管管疾病提提供了新新的策略略。因此此，雷諾諾嗪具有有良好的的應用前前景。1.2 項項目必要要性心絞痛是冠冠心病中中較為常常見的類類型。據(jù)據(jù)報道，美美國約有有7200萬人患患有心絞絞痛，并并且以每每年355萬人的的速度遞遞增，因因此病而而死亡的的人數(shù)高高達500余萬人人，占人人口死

5、亡亡總數(shù)的的1/33-1/2，占占心臟病病死亡總總數(shù)的550-775%。在在我國，隨隨著人民民生活水水平的提提高，生生活方式式的改變變以及生生活節(jié)奏奏的加快快，心絞絞痛的發(fā)發(fā)病率逐逐年增高高。以發(fā)發(fā)病率居居全國首首位的北北京為例例，20003年年心絞痛痛合并有有并發(fā)癥癥的病死死率占人人口死亡亡總數(shù)的的13%,目前前仍呈上上升趨勢勢，已接接近歐美美國家水水平。因因此，積積極開發(fā)發(fā)控制穩(wěn)穩(wěn)定型心心絞痛的的藥物十十分必要要。目前，心絞絞痛的常常見治療療為發(fā)作作時舌下下含化硝硝酸甘油油或口服服抗心絞絞痛藥物物，如-阻滯滯劑、鈣鈣通道阻阻滯劑和和長效硝硝酸鹽。長效硝酸鹽類藥物如硝酸甘油、消心痛，但長期服

6、用易產(chǎn)生耐受性，療效會愈來愈差，且快速服用硝酸鹽類藥物可導致交感神經(jīng)興奮，更加劇心動過速、心肌缺血。長效硝酸鹽類藥物的耐受性一直是引起爭議的問題，有報道治療24小時后人體就產(chǎn)生耐受性，因此有人對長效制劑提出疑問；-阻滯劑如心得安，近來發(fā)現(xiàn)，在該藥物治療期間，肌體的代謝、生化性質會發(fā)生變化。這些變化對心血管疾病有潛在的影響。心得安能提高甘油三羧酸酯水平和降低HDL。一些研究證明，-阻滯劑的心臟選擇性越好，對HDL的影響越小。有文獻報道具有內源性抑交感活性的藥物對血脂有益，其副作用可通過合用利尿劑而得以減輕。由于目前還無確切數(shù)據(jù)證明這些生化變化對于發(fā)病率和死亡率的影響。應慎重解釋上述-阻滯劑對人體

7、生化性質影響的研究說明。毫無疑問，由于抗心絞痛藥物對動脈粥狀硬化過程有潛在的影響，因此它對代謝的影響應引起重視。鈣通道阻滯劑如異搏定、心可定等，該類藥物引起的非致命性副作用也很常見，主要有頭痛、外周水腫、便秘、后者對老年病人尤為麻煩。有報道鈣通道阻滯劑能導致老年患者假性腸梗阻，以至于經(jīng)剖腹手術才能緩解癥狀。 以上這些藥藥物都是是通過減減慢心率率、降低低血壓或或削弱心心臟泵血血功能，從從而減少少心臟做做功。但但大多數(shù)數(shù)心絞痛痛患者都都伴有充充血性心心功能不不全、慢慢性肺部部疾病或或糖尿病病，如此此一來，對對本已衰衰弱的心心臟功能能產(chǎn)生進進一步損損害，有有些藥物物還通過過擴張冠冠狀動脈脈來增加加心

8、臟血血流，使使用上述述三類抗抗心絞痛痛藥只能能緩解心心絞痛癥癥狀,另另外,用用藥不當當反而會會引起心心絞痛。實實際上，665%以以上的心心絞痛患患者都服服用兩種種或兩種種以上治治療藥物物，大多多數(shù)服用用上述藥藥物的患患者都會會出現(xiàn)疲疲乏、頭頭痛、四四肢冰涼涼、浮腫腫和陽萎萎等不良良反應，雖雖然這些些不良反反應對患患者生命命沒有威威脅，但但是它們們嚴重影影響心絞絞痛患者者的生活活質量。直接增加心心臟供血血是治療療心絞痛痛的另一一手段?；蓟颊咄ㄟ^過氣囊血血管成形形術和冠冠狀動脈脈分流術術可開放放阻塞了了的冠狀狀動脈，從從而改善善心臟供供血。但但是，如如果冠狀狀動脈疾疾病部位位比較分分散則不不宜手術

9、術，再加加之手術術治療較較之藥物物治療費費用昂貴貴，而且且在手術術后仍需需服用藥藥物維持持治療。因因此，目目前急需需一種高高效、低低毒的抗抗心絞痛痛藥。應勢而生的的雷諾嗪嗪就避免免了-阻滯劑劑、鈣通通道阻滯滯劑和硝硝酸鹽類類藥物的的弊端,其作用用機理為為：改變變心臟的的代謝，降降低心臟臟的耗氧氧量來達達到治療療的目的的，與其其它抗心心絞痛藥藥聯(lián)合應應用，不不產(chǎn)生“心心率更少少、血壓壓更低”的的相加作作用，從從而避免免心臟功功能進一一步受到到損害,更不會會出現(xiàn)引引起心絞絞痛的現(xiàn)現(xiàn)象。我公司開發(fā)發(fā)的雷諾諾嗪緩釋釋片是一一種新型型的代謝謝調節(jié)劑劑和選擇擇性的抗抗心絞痛痛藥物，其其有良好好的產(chǎn)業(yè)業(yè)化前

10、景景：（一）技術術優(yōu)勢（1）雷諾諾嗪及其其緩釋片片屬進行行部分脂脂肪酸氧氧化酶抑抑制劑-新型抗抗心絞痛痛藥物的的研發(fā)，技技術居于于國內領領先水平平。我公公司已經(jīng)經(jīng)成功開開發(fā)其原原料的合合成路線線，收率率達到225，比比文獻報報道的收收率提高高了5%,與國國外文獻獻合成路路線相比比較，路路線簡單單,原料料簡單易易得,合合成成本本比文獻獻降低了了近300。（2）雷諾諾嗪緩釋釋片采用用骨架緩緩釋和膜膜控緩釋釋相結合合的方式式達到緩緩釋目的的，避免免了單純純的骨架架緩釋或或膜控容容易出現(xiàn)現(xiàn)突釋的的現(xiàn)象。本品通過活活性成分分與高分分子化合合物、填填充劑、致致孔劑經(jīng)經(jīng)過混合合用有機機溶劑制制粒后壓壓片，再

11、再在片芯芯外包控控釋膜，使使藥物在在預定的的時間內內自動以以預定速速度釋放放，使血血藥濃度度長時間間恒定維維持在有有效濃度度范圍；由于雷雷諾嗪的的溶解性性會隨ppH升高高而降低低，所以以我們的的高分子子化合物物選擇為為價廉易易得的非非pH依依賴型粘粘合劑，并并經(jīng)過正正交實驗驗的比較較，篩選選出最為為合理的的處方配配比，再再用同種種高分子子材料加加入其他他適宜輔輔料制成成混懸溶溶液并通通過常用用的生產(chǎn)產(chǎn)設備在在片芯的的外面包包覆一層層聚合物物膜。這這樣當片片劑與水水接觸，水水通過半半滲透膜膜進入片片芯，藥藥物或水水溶性成成份溶解解成飽和和溶液，由由于滲透透壓的作作用，藥藥物飽和和溶液由由細孔恒恒

12、速持續(xù)續(xù)流出，其藥物釋放零級或接近零級穩(wěn)態(tài)釋放過程。（3）雷諾諾嗪及其其緩釋片片是我公公司具有有自主的的知識產(chǎn)產(chǎn)權的產(chǎn)產(chǎn)品，不不涉及相相關專利利侵權的的問題。我我公司已已申報11項雷諾諾嗪的中中國專利利,另一一項正在在申報當當中。（二）市場場優(yōu)勢近年來我國國心血管管藥物的的市場份份額逐年年以較大大幅度增增長，僅僅次于抗抗感染藥藥物和胃胃腸道藥藥物而居居第三位位。雷諾諾嗪是第第一個部部分脂肪肪酸氧化化酶抑制制劑類抗抗心絞痛痛藥物，具具有全新新的作用用機理，也也是迄今今為止唯唯一一個個不影響響血流動動力學及及血壓、心心率的抗抗心絞痛痛和抗缺缺血的合合成藥物物。本品品作用機機制獨特特，療效效顯著，不

13、不良反應應小，市市場潛力力巨大。（三）經(jīng)濟濟優(yōu)勢在全球銷售售領先的的10大大治療類類別藥物物中，抗抗心絞痛痛藥物已已被列入入其中，并并已經(jīng)進進入全球球銷售額額超過110億美美元的“重重磅炸彈彈”行列列。新型型抗心絞絞痛藥物物以鹽酸酸曲美他嗪嗪為代表表，市場場零售價價格為220mgg100片/662元，每每天3次次，每次次1片，日日消費為為18.6元，目目前國內內心絞痛痛患者初初步統(tǒng)計計約達110000萬人，據(jù)據(jù)調查，服服用該藥藥的人群群約占心心絞痛患患者總數(shù)數(shù)的1%，一般般14天天為一個個療程，則則年銷售售額達224800萬元。我我公司研研制的雷雷諾嗪緩緩釋片屬屬新型代代謝調節(jié)節(jié)劑，較較鹽酸曲

14、美他嗪嗪療效更更顯著，且且原料合合成工藝藝簡單，生生產(chǎn)成本本低，預預計上市市后零售售價格為為5000mg5片/65元元，每天天2次，每每次1片片，日消消費在111元左左右，預預測服用用該藥的的人群將將占到心心絞痛患患者總數(shù)數(shù)的3%,以此此計算，則則年銷售售額約達達1億元元。驅動動整個市市場增長長的是代代謝型治治療藥物物的臨床床應用，以以及新一一類代謝謝調節(jié)劑劑和選擇擇性的抗抗心絞痛痛藥物。新新一類代代謝調節(jié)節(jié)劑市場場是增長長最快的的部分，雷雷諾嗪為為美國225年以以來的首首個不產(chǎn)產(chǎn)生“心率更更少、血血壓更低低”作用的的新型抗抗心絞痛痛藥。正正好順應應了這種種發(fā)展趨趨勢，滿滿足了這這些條件件，其

15、一一旦投產(chǎn)產(chǎn)可望成成為生產(chǎn)產(chǎn)廠家具具有競爭爭優(yōu)勢的的拳頭產(chǎn)產(chǎn)品。2.國內外外現(xiàn)狀和和技術發(fā)發(fā)展趨勢勢心絞痛是冠冠心病的的常見癥癥狀，又又是發(fā)現(xiàn)現(xiàn)冠心病病的重要要信號。臨臨床使用用硝酸酯酯類藥物物治療心心絞痛已已達1000余年年，-受體體阻滯劑劑、鈣通通道阻滯滯劑已相相繼于660年代代和800年代進進入臨床床，用于于治療心心絞痛。盡盡管這三三類藥物物都有一一定的抗抗心絞痛痛作用，但但也含有有一些共共性的問問題，即即治療期期間藥物物引起的的副作用用。而且且單獨或或合并用用藥不都都能完全全緩解疼疼痛。木前國內臨臨床上常常用于治治療抗心心絞痛的的藥物如如心得安安、硝苯苯吡啶、消消心痛等等，均對對患者有

16、有不同程程度的依依賴性、并并發(fā)癥或或導致原原發(fā)性紊紊亂。理理想的抗抗心絞痛痛藥物應應既可降降低心肌肌代謝需需氧量，又又能增加加冠脈血血流量，對對有癥狀狀和無癥癥狀心肌肌缺血都都有效，且且患者易易于接受受，允許許患者維維持一定定的體力力活動，并并且可與與其他藥藥物合并并使用，不不應引起起耐受性性，不引引起體位位性低血血壓，對對左心室室功能和和心臟傳傳導系統(tǒng)統(tǒng)無副作作用，最最好能有有有益的的代謝作作用及抗抗血栓和和抗血小小板作用用。新型型抗心絞絞痛藥物物的設計計正向這這個方向向努力。而而雷諾嗪嗪正是這這一新型型抗心絞絞痛藥物物的代表表藥，國國內目前前還沒有有廠家申申報該藥藥，也沒沒有進口口。雷諾嗪

17、是由由美國CCV TTherrapeeutiics公公司最新新開發(fā)研研制的部部分脂肪肪酸氧化化酶（ppFoxx）抑制制劑，于于20006年11月311日批準準在美國國上市，成為25年來慢性心絞痛新一類治療藥的代表。它通過改變心臟的代謝，降低心臟的耗氧量來治療慢性心絞痛。在正常情況下，心臟利用脂肪酸氧化作為其主要能量來源，一旦該來源受到pFox抑制劑的影響而減少，就會使另一能量來源葡萄糖氧化增加。由于葡萄糖氧化每一單位的氧產(chǎn)生的能量比脂肪酸氧化高，使得在可利用的氧的條件下，心臟能做更多的功，而對血壓和心率不產(chǎn)生影響。與-受體阻滯劑阿替洛爾比較，雷諾嗪能引起運動持續(xù)時間顯著延長；與安慰劑相比，本品

18、與阿替洛爾相似，還能顯著延遲心絞痛的發(fā)作。3.市場需需求分析析3.1國際際市場現(xiàn)現(xiàn)狀及產(chǎn)產(chǎn)品未來來的增長長趨勢心絞痛是冠冠心病臨臨床最常常見的一一種癥狀狀，其經(jīng)經(jīng)典治療療藥物硝硝酸制劑劑已有百百余年歷歷史。近近年來治治療抗心心絞痛的的藥物也也層出不不窮，西西藥對于于心絞痛痛的治療療作用是是不可抹抹煞的，國國外排名名靠前的的制藥公公司多有有自己的的拳頭產(chǎn)產(chǎn)品。隨隨著藥物物的不斷斷更新及及藥學研研究的進進展，八八十年代代出現(xiàn)了了以鈣離離子拮抗抗劑及新新型的-受體體阻滯劑劑為代表表的新型型抗心絞絞痛藥物物，從而而形成當當前治療療心絞痛痛的三大大支柱。國內抗心絞痛類藥物市場的規(guī)模為158億元，總的市場

19、格局是西藥為主導。目前，中國成為全球醫(yī)藥市場增長最快的國家，增長率為28%，市場規(guī)模達到95億美元，在北美、歐洲和日本的醫(yī)藥市場增長處于平緩的同時，中國已經(jīng)逐漸成為一個重要的增長市場，中國將推動全球醫(yī)藥市場在今后取得持續(xù)不斷的增長?？剐慕g痛藥藥物的發(fā)發(fā)展始于于19世世紀500年代的的亞硝酸酸異戊酯酯，該系系列化合合物治療療心絞痛痛已有1100多多年的歷歷史。隨隨著鈣拮拮抗劑和和受體阻阻滯劑的的發(fā)展，心心絞痛的的治療有有了更多多的選擇擇，硝苯苯地平和和普萘洛洛爾分別別是此兩兩類藥物物的典型型代表。美美國CVV Thheraapeuuticcs公司司開發(fā)的的雷諾嗪嗪于20006年年1月331日獲得

20、了了美國食食品藥品品監(jiān)督管管理局的的許可，用用于特定定人群慢慢性心絞絞痛的治治療，從從而使心心絞痛治治療藥物物更加豐豐富。雷諾嗪與其其他治療療藥物的的不同之之處在于于，它在在發(fā)揮抗抗心絞痛痛作用的的同時并并不影響響心率和和血壓，從從而避免免心臟功功能進一一步受損損害。雷雷諾嗪作作為部分分脂肪酸酸氧化抑抑制劑可可有效地地治療心心絞痛，尤尤其適用用于下列列心絞痛痛患者：使用常常規(guī)藥物物最大劑劑量無效效者（占占心絞痛痛患者總總數(shù)的99%）；伴有慢慢性阻塞塞性肺部部疾病者者（占心心絞痛患患者總數(shù)數(shù)的188%）；伴有慢慢性心功功能不全全者（占占心絞痛痛患者總總數(shù)的225%以以上）；使用用現(xiàn)有抗抗心絞痛痛

21、藥物出出現(xiàn)嚴重重副反應應或不能能耐受者者（占心心絞痛患患者總數(shù)數(shù)的444%）；每周周發(fā)作心心絞痛22次或22次以上上者（占占心絞痛痛患者總總數(shù)的550%）；使用用多種藥藥物治療療者（占心絞絞痛患者者總數(shù)的的64%）；為避免免心絞痛痛改變生生活方式式者（占占心絞痛痛患者總總數(shù)的882%）。由于雷諾嗪嗪適應人人群的不不斷擴大大，在抗抗心絞痛痛治療藥藥物中占占有越來來越重要要的地位位，因此此市場前前景會非非常廣闊闊。3.2國內內市場占占有率及及產(chǎn)品競競爭優(yōu)勢勢3.2.11國內市市場占有有率2004年年，全世世界抗心心絞痛藥藥物市場場規(guī)模已已超過3311億億美元，220055、20006年年已分別別達

22、到3323億億美元和和3855億美元元，20007年年市場容容量預計計將超過過5200億美元元，年增增長率基基本保持持在7%左右。2005年進入全國樣本醫(yī)院使用的藥物按大類統(tǒng)計，只有5類藥品的漲幅高于平均值，增長幅度最大的是抗心絞痛藥物，增長幅度為37.92%?？剐慕g痛藥藥物中以以鈣通道道阻滯劑劑異搏定定為代表表，以北北京、上上海和廣廣州用藥藥量最大大，三地地合計占占整個抗抗心絞痛痛治療藥藥物的近近9.66的份額額。從以上的數(shù)數(shù)據(jù)可預預測，雷雷諾嗪作作為迄今今為止唯唯一一種種不引起起血液動動力學變變化、不不引起心心率和血血壓改變變的新型型抗心絞絞痛藥。預預計其上上市后市市場占有有率必將將達到1

23、15%以以上。3.2.22產(chǎn)品競競爭優(yōu)勢勢雷諾嗪的抗抗心絞痛痛作用與與抑制脂脂肪酸氧氧化有關關，它能能產(chǎn)生抗抗缺血作作用，但但對血流流動力學學無抑制制。脂肪肪酸氧化化受到抑抑制能反反相促進進葡萄糖糖氧化，使使每消耗耗一個氧氧分子產(chǎn)產(chǎn)生更多多的三磷磷酸腺苷苷。這種種底物選選擇性改改變可以以使作功功時心肌肌需氧量量減低，這這樣患者者無論處處于何種種冠狀動動脈血流流水平均均不易發(fā)發(fā)生心肌肌缺血。其同類藥物物曲美他他嗪是一一種具有有特殊作作用機制制的新型型抗心肌肌缺血藥藥物，但但該藥不不是心絞絞痛發(fā)作作時的對對癥治療療用藥，也也不適用用于對不不穩(wěn)定心心絞痛或或心肌梗梗死的初初始治療療，且每每天需服服用

24、3次。二氯乙酸鹽鹽是一種種具有改改善缺氧氧生理和和病理、改改善心腦腦系統(tǒng)代代謝異常常、降低低血脂等等作用的的新型輔輔助性藥藥物，但但其影響響PDHH激酶、磷磷酸酯酶酶、PDDH的催催化這三三種酶的的活性，而而雷諾嗪嗪對PDDH脫氫氫酶的作作用是間間接的。而新一代抗抗心絞痛痛藥物雷雷諾嗪作作為部分分脂肪酸酸氧化酶酶抑制劑劑，與現(xiàn)現(xiàn)有的抗抗心絞痛痛藥不同同點在于于可作為為心絞痛痛發(fā)作時時的對癥癥治療藥藥物，使使用后對對心率和和血壓無無影響，并并可延長長運動時時程，減減緩運動動誘發(fā)的的心肌缺缺血和心心絞痛，且且不產(chǎn)生生任何直直接的血血流動力力學影響響。據(jù)預預測，雷雷諾嗪將將成為新新一類抗抗心絞痛痛藥的代代表，并并會給心心絞痛患患者帶來來福音。4.項目在在產(chǎn)業(yè)鏈鏈發(fā)展中中的地位位與作用用醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)作作為朝陽陽產(chǎn)業(yè)，其其產(chǎn)業(yè)價價值鏈包包括原材材料供應應、新藥藥R&D、生生產(chǎn)，銷銷售和服服務，其其中新藥藥R&D是基基礎。國國外金融融投資機機構在對對醫(yī)藥企企業(yè)進行行投資分分析和行行業(yè)協(xié)會會進