NK 細(xì)胞與復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)母胎免疫紊亂

1、NK 細(xì)胞與復(fù)發(fā)性天然流產(chǎn)母胎免疫紊亂【關(guān)鍵詞】天然殺傷細(xì)胞;外周血天然殺傷細(xì)胞;子宮天然殺傷細(xì)胞;復(fù)發(fā)性天然流產(chǎn)編者按：張建平傳授，中山大學(xué)孫逸仙思念病院產(chǎn)科主任，博士生導(dǎo)師?，F(xiàn)為中華婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)妊娠期高血壓疾病學(xué)組副組長(zhǎng)、中華婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)產(chǎn)科學(xué)組委員、廣東省圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會(huì)副主任委員、廣東省優(yōu)生優(yōu)育協(xié)會(huì)委員。擔(dān)當(dāng)?中華婦產(chǎn)科雜志?、?中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)?、?生殖醫(yī)學(xué)?、?中國(guó)有用婦科與產(chǎn)科雜志?、?當(dāng)代婦產(chǎn)科希望?、?有用婦產(chǎn)科雜志?等多本雜志的編委，是internatinaljurnalfgynelgyandbstetris特邀審稿專家。從事婦產(chǎn)科圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)二十余年，近十年來(lái)針對(duì)頑固性不孕、屢次試管嬰兒

2、失敗、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)等涉及的母體與胎兒間細(xì)胞免疫、體液免疫和細(xì)胞因子表達(dá)等諸多環(huán)節(jié)舉行深化研究，如復(fù)發(fā)性天然流產(chǎn)患者外周血淋巴細(xì)胞fas表達(dá)及其與nk細(xì)胞毒性的相干性研究、絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡相干卵白配體的表達(dá)、nk細(xì)胞毒性、t淋巴細(xì)胞亞群等。別的針對(duì)流產(chǎn)及種種不孕患者的微循環(huán)易栓傾向又開展了凝血因子、血栓前狀態(tài)、抗凝血等一系列底子及臨床研究，獲得了精良的成效。對(duì)頑固性不孕、屢次試管嬰兒失敗、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者舉行綜合免疫學(xué)治療，加強(qiáng)母體對(duì)妊娠產(chǎn)物的容受性從而使其得到精良的妊娠了局，成效明顯，躋身海內(nèi)領(lǐng)先程度。本刊特約張建平傳授構(gòu)造了“免疫與流產(chǎn)專題。摘要：存在于外周血與子宮內(nèi)膜層面的天然殺傷細(xì)胞(nk細(xì)

3、胞)在妊娠免疫機(jī)制內(nèi)里起著緊張的調(diào)治作用，與復(fù)發(fā)性天然流產(chǎn)(rsa)中母胎免疫免疫紊亂機(jī)制相干。母胎界面存在種種差異的布局，促使其上差異成效的nk細(xì)胞亞群直接作用于滋養(yǎng)細(xì)胞。rsa婦女妊娠前后nk細(xì)胞數(shù)目和/或活性的變革不停是臨床研究的熱門。本文對(duì)nk細(xì)胞成效和導(dǎo)致rsa的大概機(jī)制舉行回首和綜述，總結(jié)如今已得到的對(duì)外周血nk細(xì)胞和子宮nk細(xì)胞的研究希望，以及針對(duì)nk細(xì)胞紊亂的免疫治療，探究rsa的免疫學(xué)機(jī)制以及以后可行的治療標(biāo)的目的。abstrat：thenaturalkiller(nk)ellsinperipheralbldandendetriallayershavebeenassiated

4、iththeaintenanefpregnanyiunlgialintlerane.andtheregulatinrlesfnkellsarerevieedinrelatintaternal-fetalinterfaeiunedysfuntininreurrentspntaneusabrtins(rsa).theplaentahasaplexanatialstrutureanddifferentsubsetsfnkellsithvariusfuntinandiretlyinteratithtrphblasts.thealteratinsinnkellnubersand/rativityinen

5、ithrsabefreandafterneptinarearitiallinialnern.ehaverevieedartilesabutnkells從上世紀(jì)edaar提出胎兒是特別的同種異基因移植物以來(lái)，隨著生殖免疫學(xué)研究的希望，妊娠被視為一個(gè)奇特的半同種移植歷程。在母體免疫成效正常時(shí)，免疫體系既庇護(hù)母胎不受外來(lái)微生物的侵占，又維持針對(duì)宮內(nèi)胚胎移植物的免疫耐受。這種母胎免疫干系的平衡表示為免疫排擠反響的削弱和免疫庇護(hù)作用的加強(qiáng)。一旦母胎界面免疫耐受出現(xiàn)紊亂，那么會(huì)導(dǎo)致不良妊娠了局，最常見的表示就是天然流產(chǎn)的產(chǎn)生。復(fù)發(fā)性天然流產(chǎn)(reurrentspntaneusabrtin，rsa)是指一連

6、產(chǎn)生兩次或兩次以上的天然流產(chǎn)，病因龐大，約有50%病因不明，而顛末近20年的生長(zhǎng)，漸漸明白所謂緣故原由不明天然流產(chǎn)80%以上都與免疫因素相干1。天然殺傷細(xì)胞(naturalkillerell，nk細(xì)胞)屬于淋巴細(xì)胞譜系的細(xì)胞群，也稱大顆粒淋巴細(xì)胞。nk細(xì)胞具有細(xì)胞毒性效應(yīng)，無(wú)需抗原預(yù)先致敏就能自覺殺傷靶細(xì)胞。nk細(xì)胞重要漫衍于外周血，占外周血淋巴細(xì)胞數(shù)目的10%15%，可以隨血循周游走至各構(gòu)造發(fā)揮效應(yīng)，由于剖解布局和局部受體等影響大概使其在靶器官聚攏定位而發(fā)揮作用2。非妊娠時(shí)期子宮nk細(xì)胞數(shù)目隨月經(jīng)周期的差異階段而變革。在增殖期數(shù)目很少，排卵后敏捷增長(zhǎng)，排泄晚期達(dá)岑嶺。妊娠后，子宮細(xì)胞(ute

7、rinenkell，unk細(xì)胞)將一連存在于孕早期蛻膜中，尤其在底蛻膜上含量最為富厚。蒔植期和早孕期間，nk細(xì)胞是子宮上最重要的淋巴細(xì)胞群體。由于unk細(xì)胞可以或許與胎兒滋養(yǎng)細(xì)胞直接打仗作用，因此unk細(xì)胞的毒性殺傷作用如出現(xiàn)亢進(jìn)，將大概成為胚胎損傷的致命因素。從aki初次報(bào)道開始，nk細(xì)胞數(shù)目和成效等狀態(tài)的非常不停被以為是導(dǎo)致rsa的緊張因素3。1nk細(xì)胞亞群及其特點(diǎn)1.1外貌標(biāo)記及分類人類nk細(xì)胞漫衍在外周血，種種淋逢迎及源自d34+il-2rb鏈陽(yáng)性造血干細(xì)胞前體的非淋逢迎器官。由于漫衍和作用器官差異，這些nk細(xì)胞在成效和表型上都表現(xiàn)出差異。絕大多數(shù)nk細(xì)胞表示為缺乏d3因子，但表達(dá)d5

8、6抗原。按照d56抗原的密度，分為d56+(d56bright)和d56-(d56di)nk細(xì)胞。而是否存在friii大概d16因子又可進(jìn)一步對(duì)nk細(xì)胞舉行分類。大多數(shù)外周血nk細(xì)胞為d56-d16+，別的為d56+d16-。人類nk細(xì)胞大部門(近90%)為d56-，險(xiǎn)些不表達(dá)nk細(xì)胞源性的細(xì)胞因子，但卻是抗體依靠細(xì)胞毒性反響(ad)、lak反響和天然細(xì)胞毒性反響的介導(dǎo)。這些細(xì)胞是有用的殺傷細(xì)胞，比其他的nk細(xì)胞亞群毒性更強(qiáng)。乃至靜止態(tài)的d56-細(xì)胞都比d56+細(xì)胞具有更大的細(xì)胞毒性3-4。女性生殖道(包羅子宮內(nèi)膜、宮頸和輸卵管)nk細(xì)胞重要為d56+d16-d9+d94+。d56+nk細(xì)胞被

9、視為nk細(xì)胞源性的細(xì)胞因子的重要泉源，也是緊張的炎性和調(diào)治性亞群5-6。d56+細(xì)胞與d56-細(xì)胞在成效與表型上完全差異，相較于d56-細(xì)胞，d56+細(xì)胞排泄的il-10多25倍。多數(shù)的子宮nk細(xì)胞為d56+d16-，因此，重要起炎性反響或調(diào)治作用。這些細(xì)胞是一系列促血管天生因此的緊張排泄器，誘導(dǎo)蛻膜上血管天生7。1.2按捺性受體和激活受體迄今已創(chuàng)造數(shù)10種nk細(xì)胞受體，分為按捺性和激活性受體。nk細(xì)胞的活化發(fā)揮殺傷成效是由激活和按捺性受體信號(hào)的龐大彼此作用操縱，并由細(xì)胞因子調(diào)治。人類和小鼠的滋養(yǎng)細(xì)胞中都不具備h-ii類分子，h-i類分子也是限定性表達(dá)。高度多態(tài)性的人類白細(xì)胞抗原i類分子hla

10、-a和hla-b在絨毛和絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞上都不表達(dá)。但是侵入子宮生長(zhǎng)的絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞(evt)上卻表達(dá)hla-。evt細(xì)胞也表達(dá)非經(jīng)典性的h-i類分子，好比hla-g和hla-e。侵入生長(zhǎng)的滋養(yǎng)細(xì)胞上父系hla-分子的出現(xiàn)，使得這些細(xì)胞大概成為同種異體免疫反響的埋伏打擊目的。但在正常妊娠中hla-和hla-g、hla-e都可以被nk細(xì)胞上的h-i特異性按捺受體識(shí)別，而免受打擊2。evt細(xì)胞可以或許被子宮nk細(xì)胞上的多種按捺性受體識(shí)別，如kir2dl2/3與kir2dl1，免疫球卵白樣轉(zhuǎn)錄體2(ilt2)和d94/nkg2a等，這些受體也別離是hla-，hla-g和hla-e的特異性受體，構(gòu)成差異

11、的hla/kir配對(duì)，并影響nk細(xì)胞的排泄成效。差異的hla/kir配對(duì)作用，維持了unk細(xì)胞的活化程度平衡。缺乏按捺性受體信號(hào)時(shí)，nk細(xì)胞的活化增長(zhǎng);而按捺性受體過多，導(dǎo)致按捺性信號(hào)占主體時(shí)，子宮nk細(xì)胞會(huì)表示出低反響性，以致胎盤形成不良，引發(fā)流產(chǎn)。不明緣故原由rsa婦女h-i特異性按捺受體表達(dá)受限，胎兒表達(dá)按捺性kirs也更少，導(dǎo)致胎兒滋養(yǎng)細(xì)胞被unk識(shí)別而受到損傷8。激活性受體是比年研究的結(jié)果，分屬于h型和非h型。前者一樣平常與相對(duì)應(yīng)的按捺性受體彼此交聯(lián)，通報(bào)活化激活信號(hào)。rsa患者在體內(nèi)h-i按捺性受體表達(dá)受限同時(shí)，h-i特異性活化受體基因數(shù)目增長(zhǎng)。這意味著子宮nk細(xì)胞擔(dān)當(dāng)?shù)礁嗟幕罨?/p>

12、信號(hào)，釀成高反響性，也有大概發(fā)揮殺傷細(xì)胞作用8。nk細(xì)胞受體含有殺傷細(xì)胞免疫球卵白樣受體(kir)可以或許識(shí)別表達(dá)在靶細(xì)胞上的hla-的特異性等位基因。這些kir具備多態(tài)性。kir位點(diǎn)的基因變革會(huì)影響其對(duì)付rsa的易感性。同一婦女的蛻膜和外周血nk細(xì)胞上的kir表達(dá)存在表型差異9。因此，蛻膜和外周血nk細(xì)胞上的kir表達(dá)必需別離舉行探究。rsa婦女的蛻膜nk細(xì)胞上創(chuàng)造白一組限定性kir家屬按捺性受體(inhkir)。很多蛻膜nk細(xì)胞缺乏對(duì)胎兒kla-抗原特異的inhkirs。因此，rsa婦女體內(nèi)母體限定性inhkir與缺乏母體inhkir的胎兒hla-抗原決定基無(wú)法樂成匹配，不克不及開釋信號(hào)按

13、捺nk細(xì)胞活化，庇護(hù)胚胎。淘汰inhkirs的配體能低落由激活受體介導(dǎo)的nk細(xì)胞活化的閾值，因此大概部門說明rsa的發(fā)病機(jī)制8。2外周血淋巴細(xì)胞綜前所述，外周血nk細(xì)胞(pnk)與子宮nk細(xì)胞(unk)在外貌標(biāo)記、受體表達(dá)及受體基因調(diào)控等方面均存在差異。外周血nk細(xì)胞研究由于取樣相對(duì)便捷，而且可以恒久追蹤，如今大部門的研究及文章均以pnk細(xì)胞為重要研究工具。2.1外周血nk細(xì)胞程度按照研究資料表現(xiàn)，無(wú)論在rsa患者或正常比擬婦女中，妊娠前后外周血nk細(xì)胞程度并沒有顯著改變1。詳細(xì)闡發(fā)到nk細(xì)胞亞群，相較于非妊娠婦女，d56+/16+nk細(xì)胞在妊娠婦女中顯著落調(diào)10。37.3%的rsa患者外周血

14、d56+nk細(xì)胞表示為輕到中度升高(幅度12%18%)，14.7%為明顯升高(18%)。nk細(xì)胞增長(zhǎng)程度12%的患者，通常可以維持妊娠至足月10-11。在rsa患者中，落調(diào)nk細(xì)胞程度每每可以或許改進(jìn)妊娠了局。rsa患者d56+nk細(xì)胞表達(dá)的d69也比正常比擬婦女顯著升高12。外周血高程度的nk細(xì)胞也意味著下次不伴染色體核型非常的妊娠大概產(chǎn)生生化妊娠或天然流產(chǎn)13。舉行概率盤算，妊娠婦女(去除供卵，或擔(dān)當(dāng)isi治療，未顛末ivig治療，也不是多胎妊娠)d56+細(xì)胞程度升高預(yù)示下次非染色體非常的妊娠大概產(chǎn)生流產(chǎn)，其特異性為87%，陽(yáng)性猜測(cè)值也到達(dá)78%。該項(xiàng)查驗(yàn)的特異性在不孕和rsa患者中都相稱

15、高，而在rsa患者中，敏感性更到達(dá)86%。yaada等14報(bào)道接納外周血d56+nk細(xì)胞的比例作為染色體正常妊娠產(chǎn)生生化妊娠和天然流產(chǎn)的猜測(cè)指標(biāo)(截點(diǎn)選擇d56+16.4%)。此中產(chǎn)生生化妊娠和天然流產(chǎn)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比為4.9。查抄d56nk細(xì)胞比例變革有助于有rsa婦女孕期監(jiān)測(cè);nk細(xì)胞程度變革能猜測(cè)病理妊娠了局。以后，還必要更深化的研究進(jìn)步敏感性和陽(yáng)性猜測(cè)值?；颊叩倪x擇指標(biāo)，nk細(xì)胞亞群的丈量，新的查抄指標(biāo)，研究舉行的機(jī)遇和闡發(fā)本領(lǐng)都必要舉行更進(jìn)一步考量。2.2nk細(xì)胞毒性(活性)很多研究nk細(xì)胞毒性和妊娠了局的文章已經(jīng)頒發(fā)。孕前高程度外周血nk細(xì)胞毒性與rsa婦女再次妊娠產(chǎn)生流產(chǎn)相干。胚胎染

16、色體正常而產(chǎn)生流產(chǎn)的婦女，其孕前nk細(xì)胞活性已經(jīng)顯著比那些之后可以或許樂成妊娠的婦女高得多2，14。nk細(xì)胞毒性增長(zhǎng)與il-2升高相干;nk細(xì)胞毒性和il-2的同時(shí)增長(zhǎng)大概是產(chǎn)生rsa的傷害因素17。a2v-atp酶在pb外貌表達(dá)，調(diào)治細(xì)胞外情況，促進(jìn)nk細(xì)胞毒性大概細(xì)胞因子表達(dá)18。rsa患者體內(nèi)，d56+nk細(xì)胞上的nkp46，nkp44，nkp30的表達(dá)和a2v-atp酶都比d56-nk細(xì)胞上明顯上調(diào)19。這項(xiàng)研究表現(xiàn)了rsa患者體內(nèi)nk細(xì)胞毒性和細(xì)胞因子產(chǎn)物的失控狀態(tài)。流式細(xì)胞闡發(fā)nk細(xì)胞毒性，正確可靠，可以或許對(duì)患者樣本舉行查抄。有研究表現(xiàn)，外周血nk細(xì)胞活性與d56+/16+，d5

17、6+/16-或d3+/56+淋巴細(xì)胞亞群的計(jì)數(shù)和比例不相干。因此，nk細(xì)胞毒性查抄和外周血nk細(xì)胞數(shù)目代表了nk細(xì)胞作用的差異方面，二者并不相干聯(lián)20。對(duì)外周血nk細(xì)胞的種種查抄闡發(fā)為rsa的診斷提供幫助。對(duì)nk細(xì)胞的免疫調(diào)治也大概成為有用的治療方法。2.3對(duì)nk細(xì)胞的免疫治療由于研究條件的限定，針對(duì)nk細(xì)胞非常舉行的免疫治療，療效不雅察和機(jī)制研究仍舊會(huì)合于外周血nk細(xì)胞的不雅察。在因nk細(xì)胞缺陷而導(dǎo)致rsa的小鼠模子上，腹腔注射ivig后，小鼠可以或許樂成臨盆。dr.sher等也報(bào)道ivig可以或許顯著按捺nk細(xì)胞活性。一些日本的研究者在不明緣故原由rsa患者利用ivig后，創(chuàng)造ivig通過

18、增長(zhǎng)外周血nk細(xì)胞中d94的表達(dá)發(fā)揮對(duì)胚胎的庇護(hù)作用21。larkda對(duì)3個(gè)公然頒發(fā)臨床隨機(jī)比擬實(shí)行結(jié)果舉行了eta闡發(fā)，創(chuàng)造利用免疫球卵白治療可進(jìn)步活胎消費(fèi)率，并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而對(duì)別的兩個(gè)行列比擬研究的eta闡發(fā)也有同樣結(jié)果。從而在更普及的層面上對(duì)關(guān)于免疫球卵白治療的結(jié)果舉行了確認(rèn)。但是由于ivig是血源性成品，仍存在著血源性感染疾病的大概。而且由于代價(jià)昂貴，臨床利用的范疇并不大。因此，研究職員也在不竭探求可以交換ivig舉行治療的新藥物。脂肪乳劑(intralipid)可以或許活化免疫體系。動(dòng)物和人類試驗(yàn)都證明靜脈注射脂肪乳可以或許增長(zhǎng)蒔植樂成率并能維持妊娠。russevrg等22創(chuàng)造利用

19、20%intralipid(靜脈內(nèi)用脂肪乳劑)可以或許在體外樂成按捺重復(fù)生養(yǎng)失敗的婦女的外周非常nk細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用。脂肪乳劑代價(jià)自制，由于不是血成品，利用相對(duì)寧?kù)o。假設(shè)脂肪乳劑的治療結(jié)果可以得到末了的必定，將會(huì)在臨床得到更普及應(yīng)用。恩利(enbrel)為腫瘤壞死因子tnf受體，是一種新型的重組卵白藥物，最初的順應(yīng)癥是類風(fēng)濕樞紐炎。它重要的作用機(jī)制是按捺由活化nk細(xì)胞排泄的內(nèi)膜毒性因子tnf-a。比來(lái)有研究表現(xiàn)enbrel在阻斷tnf-a開釋的同時(shí)還可以滅活活性nk細(xì)胞23。假設(shè)以后的研究可以或許得到證明，那么enbrel將大概交換ivig對(duì)升高的毒性nk細(xì)胞程度舉行治療。已經(jīng)有部門試驗(yàn)證明

20、enbrel確著實(shí)治療復(fù)發(fā)性天然流產(chǎn)中發(fā)揮作用。3子宮nk細(xì)胞妊娠時(shí)，nk細(xì)胞在母胎界面大量聚攏。蒔植期和早孕期間，nk細(xì)胞是子宮上最重要的淋巴細(xì)胞群體。子宮nk細(xì)胞能直接與胚胎滋養(yǎng)細(xì)胞作用，因此，如今對(duì)付子宮nk細(xì)胞的研究也越來(lái)越深化。3.1unk細(xì)胞泉源蛻膜上的d56+d16-nk細(xì)胞的泉源尚不明晰，但由于它們同血液中少量無(wú)顆粒性d56+nk細(xì)胞群精細(xì)接洽，一種推斷以為血液內(nèi)的nk細(xì)胞游走進(jìn)入子宮增殖，分化。但d56+子宮nk細(xì)胞與d56+外周血nk細(xì)胞并不雷同，由于二者在d9，d103和kir的表達(dá)上差異。外周血d56+d16-nk細(xì)胞由于表達(dá)l選擇素(d62l)和受體xr4可以或許與蛻

21、膜上的絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞上的配體xl12作用，而被召募到內(nèi)膜和蛻膜24。子宮nk細(xì)胞(d56+)的召募和增長(zhǎng)并不依靠必要蒔植的胚胎的出現(xiàn)，它是被激素操縱的(雌激素和/或孕激素)25。比來(lái)有報(bào)道，蛻膜基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生tgf-b可以或許將d56-d16+nk細(xì)胞轉(zhuǎn)化為d56+d16-nk細(xì)胞，這意味著構(gòu)造存在特異性終末分化選擇25。這大概是個(gè)可逆性的轉(zhuǎn)化歷程。但是體外試驗(yàn)顯然是個(gè)相稱龐大的歷程，而且無(wú)法模擬體內(nèi)的召募?xì)v程。3.2unk成效妊娠時(shí)(無(wú)論正?；蛄鳟a(chǎn))母胎界面出現(xiàn)的大量unk細(xì)胞聚攏，有來(lái)由以為unk細(xì)胞并不但僅發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，更大概是維持妊娠的一個(gè)緊張因素。妊娠的產(chǎn)生，必要提供一個(gè)富足的需氧

22、情況滿意胎盤的形成，早期胚胎生長(zhǎng)和胎兒發(fā)育。這在進(jìn)化上表示為母體螺旋小動(dòng)脈的重構(gòu)。正常的血管平滑肌彈性布局變化為螺旋小動(dòng)脈管腔更大，壁更薄，阻力最小的可擴(kuò)張的布局。妊娠期間子宮nk細(xì)胞的成效就是支持子宮螺旋動(dòng)脈的重構(gòu)，通過調(diào)治滋養(yǎng)細(xì)胞侵入生長(zhǎng)而促使胎盤形成27。人類中早孕期間，子宮nk細(xì)胞占蛻膜免疫細(xì)胞的70%擺布。這些子宮nk細(xì)胞具備d56+d16-的細(xì)胞表型標(biāo)記物，而外周血中95%的nk細(xì)胞為d56-d16+，僅有5%表示為d56+d16-。外周血中的d16-nk細(xì)胞表示出猛烈的細(xì)胞毒性，而d56+nk細(xì)胞那么是低毒性效應(yīng)，而且可以排泄種種細(xì)胞因子。ifn-是子宮nk細(xì)胞排泄的緊張細(xì)胞因子

23、，促使血管重構(gòu)，以及正常內(nèi)膜的蛻膜化變革28。子宮nk細(xì)胞還排泄其他幾種緊張的血管天生因子，比方血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vegf)，血管卵白-2和胎盤生長(zhǎng)因子(pigf)29。子宮nk細(xì)胞還能調(diào)治滋養(yǎng)細(xì)胞侵入生長(zhǎng)。子宮nk細(xì)胞至少在成效上可以部門促進(jìn)胎盤形成，對(duì)維持妊娠起正面影響。與活化的外周血nk細(xì)胞一樣，子宮nk細(xì)胞也能表達(dá)細(xì)胞毒性受體，并具有溶解靶細(xì)胞的本領(lǐng)，但是正常妊娠中表示為低毒性和血管天生活性。因此有研究者以為正是由于unk細(xì)胞表示出了強(qiáng)盛的血管天生活性，因此不表示其毒性殺傷作用30。固然這種機(jī)制尚不明白，但是一旦內(nèi)情況改變大概產(chǎn)生炎癥反響，子宮nk細(xì)胞大概從庇護(hù)性作用轉(zhuǎn)化為毒性殺傷作用

24、。比來(lái)的報(bào)道都表現(xiàn)rsa患者的發(fā)病機(jī)制確實(shí)與毒性u(píng)nk細(xì)胞的作用相干。與選擇性人工流產(chǎn)的患者比擬，rsa婦女在蒔植位點(diǎn)上創(chuàng)造白更高比例的非常胎盤損傷。對(duì)終極自覺流產(chǎn)的患者舉行免疫病理學(xué)查抄，創(chuàng)造胎盤蒔植位點(diǎn)上存在顯著升高的d57+nk細(xì)胞(29.6%)，細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞腐蝕深度不敷(54.1%)，合體滋養(yǎng)細(xì)胞形成不全(44.1%)，蛻膜血管血栓形成(33.9%)31。這一發(fā)顯著示由于缺乏細(xì)胞間信息傳導(dǎo)，改變了正常的蒔植歷程，誘發(fā)了胚胎殞命，導(dǎo)致了流產(chǎn)的產(chǎn)生32。對(duì)rsa患者子宮內(nèi)膜和蛻膜舉行免疫組化研究，仍舊存在必然的范圍性。在nk細(xì)胞闡發(fā)上存在種種差異的意見。每一組研究中，對(duì)nk細(xì)胞群體，標(biāo)記物

25、的選擇，調(diào)控方法都各不雷同。利用d57單克隆抗體舉行研究，創(chuàng)造蛻膜上nk細(xì)胞增長(zhǎng);接納d56就不會(huì)創(chuàng)造有任何變革33。這種差異大概是由于選擇病例的指征差異，樣本網(wǎng)羅的機(jī)遇無(wú)法把握，黃體成效不全出現(xiàn)的影響，nk細(xì)胞亞群和標(biāo)記物選擇不克不及同一等造成34。4結(jié)論正常妊娠的維持是母胎免疫耐受的結(jié)果，不明緣故原由rsa患者是免疫耐受機(jī)制被粉碎的結(jié)果，nk細(xì)胞正是這種免疫病理?yè)p傷的部門緣故原由。由于外貌標(biāo)記物、受體和基因調(diào)控的差異，對(duì)rsa患者存在影響的是外周血nk細(xì)胞和子宮nk細(xì)胞。外周血nk細(xì)胞的數(shù)目/比例和毒性代表了nk細(xì)胞作用的差異方面，因此對(duì)付rsa患者舉行nk細(xì)胞數(shù)目/比例和毒性查抄可以或許

26、對(duì)診斷和治療提供幫助。母胎界面的unk細(xì)胞大量聚攏，直接作用于胎兒滋養(yǎng)細(xì)胞，因此在這種免疫損傷內(nèi)里發(fā)揮直接作用。unk細(xì)胞與外周血nk同樣具備細(xì)胞毒性，但其在未被活化時(shí)具有的血管生樂成能對(duì)維持妊娠的起緊張作用，一旦被激活那么才發(fā)揮細(xì)胞毒性，成為胚胎損傷流產(chǎn)產(chǎn)生的直接緣故原由。但是對(duì)unk細(xì)胞舉行構(gòu)造學(xué)查抄時(shí)仍舊存在范圍性。以后研究的標(biāo)的目的仍舊是對(duì)nk細(xì)胞在導(dǎo)致rsa免疫病理機(jī)制的繼承研究，并探究更可行的治療要領(lǐng)?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】kak-kij，gilan-sahsa.linialipliatinfnaturalkillerellsandreprdutinj.ajreprdiunl，2022，59

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