抗乙肝病毒藥物合成技術(shù)課件

1、成員：0943606何珊珊 0943609賈雨萌 0943620印穎哲 0943621王金煥 0943709 馬 杰抗乙肝病毒藥物目錄背景介紹 乙型病毒性肝炎：簡稱乙肝，是一種由乙型肝炎病毒（HBV）感染機(jī)體后所引起的疾病。乙型肝炎病毒是一種嗜肝病毒，主要存在于肝細(xì)胞內(nèi)并損害肝細(xì)胞，引起肝細(xì)胞炎癥、壞死、纖維化。 乙型肝炎感染呈世界性流行，不同地區(qū)HBV感染的流行強(qiáng)度差異很大，據(jù)世界性衛(wèi)生組織報(bào)道，全球約20億人曾感染過HBV，其中3.5億人為慢性感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致肝肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝癌（HCC）。 我國于2006年進(jìn)行的乙型肝炎流行病毒調(diào)查結(jié)果表明，我國1-5

2、9人群乙肝表面抗原攜帶率為7.18%，5歲以下兒童的HBsAg攜帶率僅為0.96%，據(jù)此推算，我國現(xiàn)有的慢性HBV感染者約9300萬人，其中有癥狀需要治療的活動性乙型肝炎患者約為2000多萬。傳播途徑：血液傳播、醫(yī)源性傳播、母嬰傳播、性傳播。乙型肝炎病毒（HBV）可通過接種乙肝疫苗進(jìn)行免疫預(yù)防乙肝的治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、降酶保肝等治療方法。目前已獲準(zhǔn)用于臨床的抗乙肝病毒藥物主要包括兩類，即干擾素和核苷類藥物。此外，一些上市的免疫調(diào)節(jié)劑及中藥也可以作為輔助方法用于乙肝治療。治療 作用靶點(diǎn)是HBV聚合酶的逆轉(zhuǎn)錄酶，是后者的競爭性抑制劑。藥物進(jìn)入體內(nèi)后首先磷酸化成三磷酸鹽或二磷酸鹽形式，他們

3、在結(jié)構(gòu)上與逆轉(zhuǎn)錄酶的自然底物dNTP具有極高的相似性，但往往缺乏dNTP3-OH在結(jié)構(gòu)與功能上對應(yīng)的羥基。因此一旦被逆轉(zhuǎn)錄酶添加到延伸中的DNA鏈的3端，后續(xù)的dNTP就無法與之形成磷酸二酯鍵而連接，因此常會將合成HBV DNA 負(fù)鏈的反應(yīng)提前終止。即使具有功能上對應(yīng)的羥基，其與下一個dNTP形成磷酸二酯鍵的速率非常低，從而對HBV基因組的附肢產(chǎn)生抑制作用而發(fā)揮抗HBV作用。核苷類似物抗病毒機(jī)制阿德福韋酯 恩替卡韋 拉米夫定核苷類似物結(jié)構(gòu)： 全國抗乙肝病毒一線用藥中國慢性乙型肝炎防治指南合成路線 品牌名稱：賀普丁生 產(chǎn) 商：葛蘭素史克 上市時間：1999年產(chǎn)品熱度： 作用機(jī)制：胞苷類似物，能抑

4、制HIV 和HBV 的逆轉(zhuǎn)錄酶，在體內(nèi)三磷酸化后才具有抗病毒活性，活化后的拉米夫定對DNA 聚合酶也具有抑制作用。拉米夫定寶刀未老，患者仍可信賴產(chǎn)品特點(diǎn)：出道時間早，優(yōu)點(diǎn)為作用較強(qiáng)，已進(jìn)入醫(yī)保，尤其適用于E-抗原陽性的病人，在我國上市時間最長，醫(yī)生有相對成熟的經(jīng)驗(yàn)；缺點(diǎn)為耐藥發(fā)生率高。銷量：從2000年的1億多元上升為2005年的5.5億元拆分方法：拉米夫定合成思路合成要點(diǎn)： 1, 3-氧硫雜環(huán)戊烷的合成 羥基的保護(hù)嘧啶環(huán)的合成路線二：徐鳳杰，等.拉米夫定的合成.精細(xì)化工.2010，6 拉米夫定優(yōu)點(diǎn)：本工藝以雙(三氯甲基)碳酸酯作為氯代試劑, 副產(chǎn)物為無毒的二氧化碳, 工藝更加綠色環(huán)保；避開了

5、葛蘭素專利關(guān)于氯代和水楊酸權(quán)力的要求；產(chǎn)品總收率30.9%,產(chǎn)品收率和質(zhì)量有一定提高；操作簡單, 產(chǎn)品損失少, 環(huán)?？刂品矫嬉灿辛溯^大改善, 產(chǎn)品更具競爭力, 有較好的工業(yè)化前景。12345品牌名稱：賀維力 生 產(chǎn) 商：葛蘭素史克 上市時間：2005年 產(chǎn)品熱度：作用機(jī)制：腺嘌呤核苷類似物，在細(xì)胞內(nèi)可以被激酶磷酸化形成有活性的二磷酸鹽。該活性代謝產(chǎn)物可與腺苷酸競爭性地?fù)饺氩《綝NA 鏈，作為DNA 鏈的終止物抑制DNA 聚合酶，終止DNA 鏈的合成，從而使病毒的復(fù)制受到抑制。阿德福韋酯是阿德福韋的前藥，口服利用度高。品 阿德福韋酯性價(jià)比高，規(guī)范治 療療效好產(chǎn)品特點(diǎn)：不僅具有良好的長期療效和安全

6、性，更擁有卓越的抗耐藥的特點(diǎn)，缺點(diǎn)是起效較慢。路線一：CN 102180906 A 2011-09-14阿德福韋酯1234本發(fā)明通過對關(guān)鍵中間體PMEA的制備方法進(jìn)行改革，先對6-位伯胺基進(jìn)行保護(hù)，然后對9-位仲胺基進(jìn)行烷基化，制得6-位亞胺基保護(hù)的9-雙（三氟乙氧基）膦?；籽趸一?腺嘌呤。在鹽酸，水及水溶性有機(jī)溶劑中經(jīng)簡單的酸處理，即可水解三氟乙酯基溴硅烷，既減少了污染，又提高了收率，降低了成本。側(cè)鏈與6-位亞胺基保護(hù)的腺嘌呤縮合時，加入催化量的18-冠-6既能提高產(chǎn)率，又能減少7-異構(gòu)體的生成，產(chǎn)物不經(jīng)硅膠層析分離就能用于下步反應(yīng)。酯化反應(yīng)時加入氨基保護(hù)劑BSA對6-位伯胺基進(jìn)行保護(hù)，

7、防止了6-位異構(gòu)體的產(chǎn)生。同時在K2CO3及適量的KI存在下，用新戊酸氯甲酯代替新戊酸碘甲酯進(jìn)行反應(yīng)，在保證收率（和新戊酸碘甲酯反應(yīng)收率基本相同）的前提下大大降低了成本，同時，本發(fā)明反應(yīng)溫度較低，產(chǎn)物純度較高，均在99.5%以上。優(yōu)點(diǎn) 路線二：王曉琴，等.阿德福韋酯的合成.Chinese Journal of New Drugs .2008阿德福韋酯優(yōu)點(diǎn)：該方法所用各步原料和試劑易得,反應(yīng)條件溫和,操作方便,不需要進(jìn)行柱層析,制得的產(chǎn)品純度高,易于工業(yè)化生產(chǎn),節(jié)約了生產(chǎn)成本。以腺嘌呤為起始原料來計(jì)算,總收率達(dá)到17. 5%。1234恩替卡韋價(jià)格雖貴，療效更好產(chǎn)品特點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)抗病毒能力更大，副作用

8、更小，而耐藥率則是目前在研和上市的核苷類藥中最低的，缺點(diǎn)是價(jià)格昂貴。品牌名稱：博路定生 產(chǎn) 商：百時美施貴寶 上市時間：2005年產(chǎn)品熱度： 作用機(jī)制：鳥嘌呤核苷類似物，能夠在體內(nèi)磷酸化成三磷酸鹽，對HBV 聚合酶具有很強(qiáng)的抑制作用。 拆分方法：恩替卡韋合成思路合成要點(diǎn)： 咪唑環(huán)的合成：直接引入？環(huán)合？ 羥基的保護(hù) 醛基的亞甲基化III路線一：李榮東，等. 抗乙肝病毒藥物恩替卡韋的合成.Central South Pharmacy. June 2008恩替卡韋2345678路線二：CN 101863842 A 2010-10恩替卡韋1234567恩替卡韋優(yōu)點(diǎn)：1.化合物提純分離方法簡單，有利于

9、重復(fù)和規(guī)?；墓I(yè)生產(chǎn)，成本低。2. 不存在鳥嘌呤9-N和7-N兩個位置發(fā)生親核進(jìn)攻選擇性問題。3.化合物5與其立體異構(gòu)體可以很容易地分離，因此在最終產(chǎn)物中不會引入非對映異構(gòu)體。4.由于新路線是在形成亞甲基之后再合成鳥嘌呤，所以避免了鳥嘌呤上2-氨基的保護(hù)和脫保護(hù)，簡化了合成路線。5.反應(yīng)得到的最終產(chǎn)物純度較高，避免了繁瑣的樹脂色譜分離。8替比夫定逆合成分析一路線一：劉昭文，等. 抗病毒藥替比夫定的合成工藝研究. Chinese Journal of Medicinal Chemistry. February 2009替比夫定WO, 2002 /44194，2002-06優(yōu)點(diǎn)：操作簡便，易于工

10、業(yè)生產(chǎn)。123456替比夫定逆合成分析二L-阿拉伯糖的羥基該如何保護(hù)？路線二：陳莉莉，等.替比夫定的合成.Chinese Journal of Pharmaceuticals.2010.替比夫定12356784 以L-核糖為起始原料制得5。用丙酰溴代替Markiwicz試劑，與5一步反應(yīng)生成1-(2-脫氧-2-溴-3,5-二-O-丙?；?L-呋喃核糖基)-5-甲基尿嘧啶6，實(shí)現(xiàn)核苷2-位和3,5-位羥基的區(qū)分，收率為57.2。優(yōu)點(diǎn)新藥研發(fā)方向研究方向分類作用機(jī)制（可能的）藥物特點(diǎn)非核苷類HBV選擇性抑制劑苯丙胺衍生物阻斷帶有病毒衣殼蛋白信息的RNA合成對對拉米夫定耐藥的菌株表現(xiàn)出良好的抑制作用芳雜環(huán)-嘧啶類化合物阻止核衣殼形成，加速中心蛋白降解口服吸收迅速，藥代動力學(xué)參數(shù)良好，活性為拉米夫定60倍亞胺糖類化合物阻止核衣殼形成，降低已生成衣殼穩(wěn)定性大量降低衣殼數(shù)量，但對病毒聚合酶和表面蛋白無影響抗HBV肝靶向制劑去唾液酸糖蛋白受體特異性識別結(jié)合以非還原半乳糖或N-乙酰半乳糖為末端的糖蛋白親和力高，吸收迅速脂質(zhì)體介導(dǎo)的肝靶向藥物脂質(zhì)體可被肝臟內(nèi)部豐富的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吸收良好靶向性，提高治療指數(shù)，減少劑量，降低毒性R