替吉奧S臨床研究進(jìn)展課件

1、主要內(nèi)容S-1 介紹S-1 在胃癌中的應(yīng)用 姑息治療 一線： S-1 vs. 5-Fu civ? 聯(lián)合化療是否可提高療效？ 二線：5-Fu 失敗后 S-1 是否有效？ 個體化: 哪些人群更適于 S-1 治療？ 輔助治療S-1在其它腫瘤中的應(yīng)用主要內(nèi)容S-1 介紹S-1組成摩爾比替加氟 (FT)5-Fu前體藥物,具有優(yōu)良口服生物利用度,在肝微粒體細(xì)胞色素P450代謝酶系CYP2A6作用下轉(zhuǎn)變?yōu)?-Fu,發(fā)揮抗腫瘤作用吉美嘧啶(CDHP)強效競爭性抑制DPD對5-Fu的分解，提高血液和腫瘤組織中5-Fu的濃度和作用時間奧替拉西鉀(OXO)奧替拉西鉀經(jīng)口服吸收后可在胃腸道內(nèi)選擇性地作用于OPRT(乳

2、清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶)，阻斷5-Fu磷酸化,減輕5-Fu引起的胃腸道毒副作用10.41S-1組成摩爾比替加氟 (FT)5-Fu前體藥物,具有優(yōu)良口S-1作用機制分解代謝合成代謝OxoOOHCOOKNHNNOXO1OOHCOOKNHNNCDHPOHHOClN0.4OHHOClNDPDCDHPF-Ala手足綜合征神經(jīng)毒性心臟毒性肝微粒體P450代謝酶 (CYP2A6)5-FUOXO胃腸道FdUMP胃腸毒性(腹瀉,口腔炎)腫瘤FdUMP抗腫瘤活性骨髓FdUMP骨髓毒性O(shè)PRT1TegafurOOFONHNOOFONHNUeno H, et al. Oncology 2005; 69:421-7. 半衰

3、期延長至13h，更適合口服給藥CDHPS-1作用機制分解代謝合成代謝OxoOOHCOOKNHNNO齊魯制藥蘇立(S-1)生物等效性試驗及中國癌癥患者藥代動力學(xué)特性 試驗醫(yī)院中國人民解放軍濟南軍區(qū)總醫(yī)院南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院山東大學(xué)齊魯醫(yī)院青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院鄒卉瑜,等. 替吉奧膠囊(S-1)在中國癌癥患者體內(nèi)的藥代動力學(xué)和生物等效性. 中國臨床藥理學(xué)雜志 2010；26(5): 349-353.蘇立50mg5天愛斯萬50mg5天藥代動力學(xué)和生物等效性試驗N=21癌癥患者R蘇立50mg5天愛斯萬50mg5天LC-MS/MS法測定血漿FT/5-Fu/ CDHP/OXO濃度平均體表面積1.85m

4、2，相當(dāng)于27mg/m2齊魯制藥蘇立(S-1)生物等效性試驗及中國癌癥患者藥代動力替加氟吉美嘧啶奧替拉西鉀5-FU蘇立 vs 愛斯萬具有生物等效性蘇立或愛斯萬平均血藥濃度-時間曲線(n=21)鄒卉瑜,等. 替吉奧膠囊(S-1)在中國癌癥患者體內(nèi)的藥代動力學(xué)和生物等效性. 中國臨床藥理學(xué)雜志 2010；26(5): 349-353.替加氟吉美嘧啶奧替拉西鉀5-FU蘇立 vs 愛斯萬具有生物等S-1 在胃癌中的應(yīng)用姑息治療輔助治療S-1 在胃癌中的應(yīng)用姑息治療S-1是否可替代 5-Fu civ?晚期胃癌的一線治療S-1是否可替代 5-Fu civ?晚期胃癌的一線治療日本JCOG9912研究更新分析

5、結(jié)果5-Fu CIV vs S-1 vs IPRandomized Phase III Study of 5-fluorouracil (5-FU) Alone Versus Combination of Irinotecan and Cisplatin (CP) Versus S-1 Alone In Advanced Gastric Cancer (JCOG9912) 1Updated results of randomized phase III study of 5-fluorouracil (5-FU) Alone Versus Combination of Irinotecan a

6、nd Cisplatin (CP) Versus S-1 Alone In Advanced Gastric Cancer (JCOG9912) 21 Boku,et al. Lancet Oncol 2009;10(11): 1063-1069.2 J Clin Oncol 2009;27:15s (suppl;abstr 4514)日本JCOG9912研究更新分析結(jié)果Randomized P無法手術(shù)/復(fù)發(fā)胃癌/初治患者 (n=704)(2000.11-2006.1)5-Fu CIV (n=234)5-Fu 800mg/m2/day, CIV, d1-5 , q 4 weeks不合格0例，未

7、治療2例CPT-11+DDP (n=236)CPT-11 70 mg/m2, iv, d1,15DDP 80 mg/m2, iv, d1,q 4 weeks不合格0例，未治療2例S-1 (n=234)S-1 40 mg/m2, po, bid, d1-28,q 6 weeks 不合格1例R非劣效性研究優(yōu)效性研究主要終點：總生存 (OS)次要終點：到治療失敗的時間 (TTF) 非住院生存時間 (NHS) 不良事件 (AE) 客觀緩解率(ORR)Stratified by (minimization)研究中心PS 0/1/2不可切除 復(fù)發(fā) vs 輔助化療 復(fù)發(fā) vs 無輔助化療 Boku N ,e

8、t al.Lancet Oncol. 2009 Nov;10(11):1063-9. 無法手術(shù)/復(fù)發(fā)胃癌/初治患者 (n=704)5-Fu CIV RR(%) PFS (m) p value OS (m) p value5-Fu 9 2.9 10.8S-1 28 4.2 0.0027 11.4 0.0005 (non-inferiority) IP 38 4.8 0.0001 12.3 0.0552 (superiority) Boku N ,et al.Lancet Oncol. 2009 Nov;10(11):1063-9. 療效比較PFSOS2007年2月首次分析證實S-1總生存期非劣于

9、 5-Fu CIV (P0.001)IRI+DDP 總生存率的有效性驗證未見明顯差異 (P=0.055) RR(%) 更新分析2008年4月更新分析證實S-1 2年總生存率優(yōu)效于5-Fu CIV (P=0.023)IRI+DDP 2年總生存率優(yōu)效于5-Fu CIV (P=0.019) 2-year Survival(%) p value 5-Fu 14 S-1 21 0.0002(non-inferiority) 0.0233 (superiority) IP 18 0.0194 (superiority) Boku N ,et al.Lancet Oncol. 2009 Nov;10(11)

10、:1063-9. 更新分析2008年4月更新分析證實 2-不良反應(yīng)比較 6個月以內(nèi)3-4級不良反應(yīng)發(fā)生率(%)Boku N ,et al.Lancet Oncol. 2009 Nov;10(11):1063-9. 不良反應(yīng)比較 6個月以內(nèi)3-4級不良反應(yīng)發(fā)生率(%)BoJCOG 9912 研究結(jié)論在總生存期方面，更新分析顯示 2 年總生存率 S-1 優(yōu)于5-Fu CIV (21% vs 14%), IP優(yōu)于5-Fu CIV (18% vs 14%);在 RR, PFS 方面，S-1 優(yōu)于 5-Fu；不良反應(yīng) S-1與 5-Fu 均較輕，IP 較重；JCOG 9912 研究結(jié)論在總生存期方面，更

11、新分析顯示 2中國 SC-101 試驗 S-1 vs SP vs FP中國 SC-101 試驗初治晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌(n=230)S-15-FU+CDDPS-1+CDDP治療失敗后可轉(zhuǎn)至 S-1 隨機分組主要指標(biāo): ORR次要指標(biāo): TTF、OS、安全性Jin M, et al. ASCO 2008 初治晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌(n=230)S-15-FU+CDDPSORR 比較分組 n CR PR SD PD NE RR(%) p 值S-1 77 1 18 15 25 8 24.7 0.062SP 74 1 27 31 10 5 37.8 -FP 73 0 14 28 18 13 19.2 0.021

12、 S-1 二線治療nCRPRSDORR41151114.6%(6/41）FP組73 例患者中有 41例治療失敗后 轉(zhuǎn)到 S-1 單藥治療Jin M, et al. ASCO 2008 ORR 比較分組 n CR PR OS*截止2007年 1 月 15日,隨訪 224 例, 死亡 94 例 (42%),存活 115 例,失訪 15 例.*: Logrank test治療組n死亡MST (day)95%CIP-值*S-17741267202323 5-Fu小 結(jié)含S-1方案 vs. 含5-Fu 方案療效： S-1 聯(lián)合化療是否可提高療效？聯(lián)合化療是否可提高療效？SPIRITS 研究 SP vs.

13、 S-1 Koizumi W, et al. Lancet Oncol. 2008 Mar;9(3):215-21.SPIRITS 研究Koizumi W, et al. LaSPIRITS 研究 隨機主要終點 : 總生存期次要終點 : PFS / TTF / ORR / 安全性S-1S-1 40mg-60mg/m2,po, bid, days 1-28 q6wksS-1+CDDPS-1 40mg-60mg/m2, po, bid, days 1-21CDDP 60mg/m2, day 8 q5wksKoizumi W, et al. Lancet Oncol. 2008 Mar;9(3):2

14、15-21.SPIRITS 研究 隨機主要終點 : 總生存期S-1S-2418061230364248544.06.0MonthsHR=0.57 (95% CI: 0.440.73)Log-rank, p5-Fu civDPD 酶低表達(dá)者S-15-Fu civDPD酶高表達(dá)者，S-1的PFS優(yōu)于IPDPD酶低表達(dá)者，S-1的PFS劣于IPDPD含量可能是晚期胃癌一線治療方案IP、S-1、5-Fu的% 存活率1009080706050403020100隨機后時間（月）0246810121416182022242628303234Log-rank Test: p=0.1983相對危險度: 0.92

15、 (95% CI: 0.80, 1.05)中位總生存時間:CS: 8.6 months CF: 7.9 monthsCS（順鉑/S1）CF（順鉑/5-Fu）N at riskS-1:5-FU:52147940234127621217212490694836241464005084523853262501991561167956352619128310歐美 FLAGS 研究：CS vs. CF 總生存期相近Ajani, et al. J Clin Oncol. 2010 Mar 20;28(9):1547-53. % 存活率100隨機后時間（月）02468101214161替吉奧S臨床研究進(jìn)展課

16、件S1+DOCS-1 40mg/m2 po bid d1-14多西他賽 35mg/m2 iv d1,83周為一個周期注：S-1組分替加氟主要經(jīng)肝臟P450酶中的CYP2A6代謝為5-FuW/W(野生型/野生型) n=14, 28%W/V(野生型/突變型) n=26, 52%V/V(突變型/突變型) n=10, 20%W野生型 (CYP2A6*1)V 突變型 (CYP2A6*4,*7,*9,*10)n=50例初治轉(zhuǎn)移性胃癌根據(jù)CYP2A6基因分型(Kong,et al. Pharmacogenomics 2009;10(7): 1147-1155)韓國II期：S-1+多西他賽治療轉(zhuǎn)移性胃癌S1+

17、DOC注：S-1組分替加氟主要經(jīng)肝臟P450酶中的CYCYP2A6基因突變率越高預(yù)后越差CYP2A6基因型RR多變量P值mPFS(月)HR多變量P值W/W (n=14)79%8.11W/V (n=26)65%0.216.91.060.39V/V (n=10)30%0.043.14.50.0009野生型/野生型野生型/突變型突變型/突變型(Kong,et al. Pharmacogenomics 2009;10(7): 1147-1155)CYP2A6基因突變率越高預(yù)后越差CYP2A6基因型RR多變9080706050403020100人群發(fā)生率%北美裔非洲人高加索人中國人韓國人日本人正常75%

18、50% 無CYP2A6活性亞裔人種和歐美人種CYP2A6酶活性比較(Kong,et al. Pharmacogenomics 2009;10(7): 1147-1155)90人群發(fā)生率%北美裔非洲人高加索人中國人韓國人日本人正常小結(jié)彌漫型胃癌的 DPD mRNA 水平明顯高于腸型胃癌;對彌漫型胃癌、DPD 高表達(dá)者 S-1 更有優(yōu)勢；S-1 療效還與 CYP2A6 基因突變有關(guān)；CYP2A6活性存在人種差異。小結(jié)彌漫型胃癌的 DPD mRNA 水平明顯高于腸型胃癌;S-1 用于胃癌的術(shù)后輔助治療ACTS-GC - S-1 vs. 單純手術(shù) -S-1 用于胃癌的術(shù)后輔助治療ACTS-GC Stu

19、dy DesignSurgery alonen=529S-1 (n=530)S-1: 40-60 mg bid for 28 days Q6wks for 1 yearStratified by : Institute Stage II / IIIA / IIIB*50% AJCC Stage II40% Stage III45% T3-4，90% N+*Japanese Classification of Gastric Carcinoma, 13th edtion,1999 Primary Endpoint Overall Survival Secondary Endpoints Rela

20、pse-free survival SafetyS Sakuramoto : N Engl J Med 357, 1810-20, 2007D2根治術(shù)D2(94%), D3(6%)N=1059RStudy DesignSurgery aloneS-1 ( 分組 3年 RFS (%)* 5年 RFS (%)* 3年OS (%) * 5年OS (%)*Surgery 59.6 53.1 70.1 61.1 Surgery + S1 72.2 65.4 80.1 71.7P 值 0.001 - 0.003 -* Sakuramoto S, et al. N Engl J Med, 2007, 357

21、: 1810-20 * 2010 ESMO2010年ESMO 5年結(jié)果證實：S-1明顯提高5年生存率, 降低復(fù)發(fā)率 分組 3年 RFS (%)* SiteS-1(n=529)單純手術(shù)(n=530)復(fù)發(fā)患者數(shù)目162 (30.6%)221 (41.7%)局部11 (2.1%)17 (3.2%)淋巴結(jié)30 (5.7%)54 (10.2%)腹膜77 (14.6%)100 (18.9%)血行轉(zhuǎn)移61 (11.5%)71 (13.4%)ACTS-GC 5年更新結(jié)果復(fù)發(fā)部位S-1似乎主要減少淋巴結(jié)和腹膜復(fù)發(fā)SiteS-1單純手術(shù)復(fù)發(fā)患者數(shù)目162 (30.6%)22替吉奧S臨床研究進(jìn)展課件ACTC-GC結(jié)

22、論End the argument that “better surgery” negates a benefit of adjuvant therapyS-1單藥與歐洲MAGIC (ECF)和美國INT-0116 (5-FU/LV+RT)生存獲益相似(10%)胃癌患者術(shù)后采用S-1進(jìn)行輔助化療是安全有效的，少見3-4度毒性。 ACTC-GC結(jié)論End the argument that替吉奧S臨床研究進(jìn)展課件S-1 用于其它腫瘤肺癌腸癌胰腺癌膽道腫瘤S-1 用于其它腫瘤肺癌 S-1 用于非小細(xì)胞肺癌 S-1 用于非小細(xì)胞肺癌對照組Carboplatin: AUC6 d1Paclitaxel

23、: 200mg/m2 d1 repeated every 3 weeks試驗組Carboplatin: AUC5 d1S-1: 80-120mg*/body d1-14repeated every 3 weeksStage IIIB/ 非小細(xì)胞肺癌年齡 20-74歳,PS 0-1,未接受過化療H. Yoshioka, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7530) 主要終點:OS（非劣性）次要終點:PFS、RR、safety、QOL隨機PC vs. SC: LETS 研究對照組試驗組Stage IIIB/ 非小細(xì)胞肺癌H. Yo02040

24、6080100（%）051015202530觀察期間（月） Carboplatin/S-1 Carboplatin/Paclitaxel所有病例 282 281事件數(shù) 134 134mOS (m) 15.3 13.3Hazard比(99.2% CI)=0.928(0.671-1.283)非劣效性的單側(cè)p值: 0.002生存率OS 相近H. Yoshioka, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7530) 020406080100（%）051015202530觀察期020406080100051015202530 Carboplatin/

25、S-1 Carboplatin/Paclitaxel所有病例 282 281事件數(shù) 248 251Hazard Ratio(95% CI) = 0.998 (0.837-1.190)PFS中位值 4.1個月 4.7個月（%）無進(jìn)展生存率觀察期間（月）PFS 相近H. Yoshioka, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7530) 020406080100051015202530 血液學(xué)毒性（Grade3/4）(CTCAE Ver.3.0)Carboplatin/S-1(n = 279)Carboplatin/Paclitaxel(n

26、= 279)例數(shù)%例數(shù)%P白細(xì)胞減少155.49132.6 .001嗜中性粒細(xì)胞減少5921.121476.7 .001貧血5319.04716.8.68血小板減少9132.6269.3 .001H. Yoshioka, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7530) 血液學(xué)毒性（Grade3/4）(CTCAE Ver非血液學(xué)毒性（全Grade）Carboplatin/S-1(n = 279)Carboplatin/Paclitaxel(n = 279)例數(shù)%例數(shù)%P發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少（Grade3/4)31.1207.2 .001惡心

27、17462.413749.1.002嘔吐9534.16623.7.007腹瀉9132.65820.8.002神經(jīng)系統(tǒng)障礙（感覺性）4415.822681.0 .001關(guān)節(jié)痛227.918867.4 .001脫發(fā)269.321476.7 .001(CTCAE Ver.3.0)H. Yoshioka, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7530) 非血液學(xué)毒性（全Grade）Carboplatin/S-1C肺癌二線以上 n RR(%) DCR(%) PFS OS二線 50 12.5 39.6 2.5m 8.2m2. 三/四線 35 5.7

28、40.0 208d1. Totani Y, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2009 Nov;64(6):1181-5. 2. Ono A, et al. Int J Clin Oncol. 2010 Apr;15(2):161-5. 肺癌二線以上 n 研究結(jié)論CBPS-1 方案與 CBPPTX 方案療效相當(dāng)，毒副反應(yīng)有所差異。CBPS-1 在便利性和依從性方面有優(yōu)勢。H. Yoshioka, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7530) 研究結(jié)論CBPS-1 方案與 CBPPTX 方案療效相當(dāng) S

29、-1 用于腸癌 S-1 用于腸癌 Regimen n RR(%) PFS(m) OS(m) p value一線： 1. S-1+LV 56 57.0 6.7 24.3 2. S-1+Oxa 52 47.1 6.4 3. S-1+ Iri 38 63.2 10.0 29.1二線: FIRIS III期 4. IRIS 213 5.8 19.5 P=0.039 FOLFIRI 213 5.1 18.2 (non-inferiority) 1.Koizumi W ,et al. Ann Oncol. 2010 Apr;21(4):766-71. 2. Hong J, et al. Cancer Ch

30、emother Pharmacol. 2010 Aug 24. 3.Shiozawa M, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2010 Oct;66(5):987-924. Muro K, et al. Lancet Oncol. 2010 Sep;11(9):853-60. S-1 用于晚期腸癌一、二線治療的研究 Regimen n RR(5-Fu 失敗后 S-1 是否還有效？ - S-1 單藥用于二、三線 過去化療 n RR(%) DCR PFS(m) OS(m)1. 5-Fu/Iri 27 7 2.8 10.5 5-Fu/Iri/Oxa 23 0 2.7 4.72. 5-Fu based 19 13.3 60 5.4 13.9 (12 二線，7三線）1.Yasui H, Jpn J Clin Oncol. 2009 May;39(5):315-20.2. Yokoyama T, Gan To Kagaku Ryoho. 2009 Oct;36(10):1667-70.5-Fu 失敗后 S-1 是否還有效？ 胰腺癌 Regimen n RR(%) TTP