藥物性肝損傷培訓(xùn)課件

1、藥物性肝損傷藥物性肝損傷定義在藥物使用過(guò)程中，因藥物本身或/及其代謝產(chǎn)物或由于特殊體質(zhì)對(duì)藥物的超敏感性或耐受性降低所導(dǎo)致的肝臟損傷稱(chēng)為藥物性肝損傷，亦稱(chēng)藥物性肝病，臨床上可表現(xiàn)為各種急慢性肝病，輕者停藥后可自行恢復(fù)，重者可能危及生命、需積極治療、搶救。 2藥物性肝損傷定義在藥物使用過(guò)程中，因藥物本身或/及其代謝產(chǎn)物或由于特殊體DILI（藥物性肝損傷）可以發(fā)生在以往沒(méi)有肝病史的健康者或原來(lái)就有嚴(yán)重疾病的患者身上；可發(fā)生在用藥超量時(shí)，也可發(fā)生在正常用量的情況下。目前我們?nèi)粘Ｉ钪薪佑|的藥物及保健品已超過(guò)30000種，明確可以引起DILI的藥物超過(guò)1000種，因此，DILI已成為一個(gè)不容忽視的嚴(yán)重公

2、共衛(wèi)生問(wèn)題3藥物性肝損傷DILI（藥物性肝損傷）可以發(fā)生在以往沒(méi)有肝病史的健康者或原流行病學(xué)由藥物引起的肝病占非病毒性肝病中的20%50%，暴發(fā)性肝衰竭的15%30%。據(jù)法國(guó)一項(xiàng)調(diào)查研究顯示，3年內(nèi)DILI的發(fā)病率約14人/10萬(wàn)居民/年，其中12%的患者住院，6%的患者死亡?？梢?jiàn)住院患者中的DILI只占全部DILI人群中的一小部分。 4藥物性肝損傷流行病學(xué)由藥物引起的肝病占非病毒性肝病中的20%50%，流行病學(xué)在我國(guó)肝病中，DILI的發(fā)生率僅次于病毒性肝炎及脂肪性肝?。òň凭约胺蔷凭裕l(fā)生率較高，但由于臨床表現(xiàn)不特異或較隱匿，常常不能被發(fā)現(xiàn)或不能被確診。 5藥物性肝損傷流行病學(xué)在我國(guó)

3、肝病中，DILI的發(fā)生率僅次于病毒性肝炎及脂發(fā)病機(jī)制及病理生理要了解藥物致肝損傷的機(jī)制，首先需了解藥物在肝臟中的代謝特點(diǎn)。通常經(jīng)消化道吸收的藥物，經(jīng)過(guò)門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟。肝臟是藥物聚集、轉(zhuǎn)化、代謝的重要器官，大多數(shù)藥物在肝內(nèi)的代謝過(guò)程包括轉(zhuǎn)化與結(jié)合兩個(gè)時(shí)相即相代謝及相代謝。 6藥物性肝損傷發(fā)病機(jī)制及病理生理要了解藥物致肝損傷的機(jī)制，首先需了解藥物發(fā)病機(jī)制及病理生理相代謝反應(yīng)主要包括氧化、還原和水解反應(yīng)，藥物經(jīng)過(guò)此相反應(yīng)后極性增高，即水溶性增大，易于排出體外，參與相代謝的酶主要是細(xì)胞色素P450(CYP); 7藥物性肝損傷發(fā)病機(jī)制及病理生理相代謝反應(yīng)主要包括氧化、還原和水解反應(yīng)發(fā)病機(jī)制及病理生理相代

4、謝反應(yīng)主要為結(jié)合反應(yīng)，經(jīng)過(guò)此相反應(yīng)后，藥物可與葡萄糖醛酸、甲基、硫基、甘氨酸等基團(tuán)結(jié)合，形成極性更強(qiáng)的物質(zhì)，通過(guò)膽汁或尿液排出體外。 8藥物性肝損傷發(fā)病機(jī)制及病理生理相代謝反應(yīng)主要為結(jié)合反應(yīng)，經(jīng)過(guò)此相反應(yīng)發(fā)病機(jī)制及病理生理有些藥物僅需相代謝，有些藥物則需要相及相代謝才能完成。肝臟中相及相代謝酶的基因在人群中具有為多變性，因此，不同個(gè)體對(duì)藥物的耐受性及敏感性也有很大差異。 9藥物性肝損傷發(fā)病機(jī)制及病理生理有些藥物僅需相代謝，有些藥物則需要相發(fā)病機(jī)制及病理生理在有些個(gè)體，有些藥物在此代謝過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生有毒或致癌的物質(zhì)，進(jìn)一步造成肝損傷，或原本不具抗原性的藥物，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化后形成具有抗原性的代謝產(chǎn)物，引

5、起免疫性肝損傷。 10藥物性肝損傷發(fā)病機(jī)制及病理生理在有些個(gè)體，有些藥物在此代謝過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生發(fā)病機(jī)制及病理生理藥物主要通過(guò)兩種機(jī)制來(lái)造成肝損傷： 11藥物性肝損傷發(fā)病機(jī)制及病理生理藥物主要通過(guò)兩種機(jī)制來(lái)造成肝損傷： 11發(fā)病機(jī)制及病理生理 藥物及其中間代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的直接毒性作用機(jī)體對(duì)藥物的特異質(zhì)反應(yīng) 12藥物性肝損傷發(fā)病機(jī)制及病理生理 藥物及其中間代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的直接毒性藥物及其中間代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的直接毒性作用 藥物經(jīng)CYP代謝產(chǎn)生的親電子基、自由基等活性代謝產(chǎn)物，通常與谷胱甘肽(GSH)結(jié)臺(tái)而解毒并不產(chǎn)生肝損傷。但過(guò)量服藥或遺傳性藥物代謝異常時(shí)，親電子基、自由基等活性代謝產(chǎn)物大量生成，耗竭

6、了肝內(nèi)的GSH，并且通過(guò)與細(xì)胞膜磷脂質(zhì)的不飽和脂肪酸結(jié)臺(tái)發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)。 13藥物性肝損傷藥物及其中間代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的直接毒性作用 藥物經(jīng)CYP代謝產(chǎn)藥物及其中間代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的直接毒性作用造成膜的損害、鈣ATP的自穩(wěn)性受到破壞，使線粒體損傷、肝細(xì)胞壞死；親電子基團(tuán)還可通過(guò)與肝細(xì)胞蛋白半胱氨酸殘基的琉基、賴(lài)氨酸殘基的氨基等親核基團(tuán)共價(jià)結(jié)合，致肌動(dòng)蛋白凝聚而細(xì)胞骨架破壞，使細(xì)胞膜失去其化學(xué)及生理特性而產(chǎn)生細(xì)胞壞死。 14藥物性肝損傷藥物及其中間代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的直接毒性作用造成膜的損害、鈣A藥物及其中間代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的直接毒性作用藥物及其代謝產(chǎn)物亦可干擾細(xì)胞代謝的某個(gè)環(huán)節(jié)，影響蛋白的合成或膽汁

7、酸的正常分泌，使肝細(xì)胞損傷或/和膽汁淤積。這類(lèi)藥物性肝損傷是劑量依賴(lài)性的、可以預(yù)測(cè)的，并在動(dòng)物身上可以復(fù)制出來(lái)。 15藥物性肝損傷藥物及其中間代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的直接毒性作用藥物及其代謝產(chǎn)物亦可藥物及其中間代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的直接毒性作用 16藥物性肝損傷藥物及其中間代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的直接毒性作用 16藥物性肝損機(jī)體對(duì)藥物的特異質(zhì)反應(yīng) （1）過(guò)敏性(免疫特異質(zhì))（2）代謝性(代謝特異質(zhì))。 17藥物性肝損傷機(jī)體對(duì)藥物的特異質(zhì)反應(yīng) （1）過(guò)敏性(免疫特異質(zhì))17藥物性機(jī)體對(duì)藥物的特異質(zhì)反應(yīng)過(guò)敏性：主要是由于藥物或其活性代謝產(chǎn)物作為半抗原，與內(nèi)源性蛋白質(zhì)結(jié)合形成具有免疫原的自身抗體，可誘導(dǎo)肝細(xì)胞死亡或被破壞

8、；這種免疫原還可以被CD4+細(xì)胞識(shí)別，誘導(dǎo)產(chǎn)生一些細(xì)胞因子，進(jìn)一步激活CD8+T細(xì)胞，引起Fas或穿孔素介導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡、細(xì)胞損傷。 18藥物性肝損傷機(jī)體對(duì)藥物的特異質(zhì)反應(yīng)過(guò)敏性：主要是由于藥物或其活性代謝產(chǎn)物機(jī)體對(duì)藥物的特異質(zhì)反應(yīng)代謝性 ：主要與個(gè)體藥物代謝酶遺傳多態(tài)性，出現(xiàn)對(duì)藥物代謝能力降低，使藥物原型或/和中間代謝產(chǎn)物蓄積，產(chǎn)生對(duì)肝細(xì)胞的毒性。機(jī)體對(duì)藥物的特異質(zhì)反應(yīng)所誘導(dǎo)的DILI與用藥劑量和療程無(wú)相關(guān)性，此種肝臟損傷僅發(fā)生在個(gè)別或少數(shù)人身上，對(duì)大多數(shù)人是安全的，是不可預(yù)測(cè)的，在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型上也常無(wú)法復(fù)制出來(lái)。19藥物性肝損傷機(jī)體對(duì)藥物的特異質(zhì)反應(yīng)代謝性 ：主要與個(gè)體藥物代謝酶遺傳多態(tài)疾

9、病分類(lèi)按病程特征藥物性肝損傷：（1）為急性藥物性肝病(肝臟炎癥在6月內(nèi)消退).（2）慢性藥物性肝病( 6月或再次肝損傷)。 20藥物性肝損傷疾病分類(lèi)按病程特征藥物性肝損傷：20藥物性肝損傷疾病分類(lèi)急性藥物性肝病按照臨床表現(xiàn)特征（根據(jù)國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)理事會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)）：（1）肝細(xì)胞性藥物性肝?。ˋLT/ALP5）（2）膽汁淤積性藥物性肝病（ALT/ALPALT/ALP2）。 21藥物性肝損傷疾病分類(lèi)急性藥物性肝病按照臨床表現(xiàn)特征（根據(jù)國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)理事藥物性肝損傷培訓(xùn)課件臨床表現(xiàn)藥物性肝病可以表現(xiàn)為目前所知任何類(lèi)型急性或慢性肝臟疾病，其中急性肝損傷約占報(bào)告病例數(shù)的9O%以上，少數(shù)患者可發(fā)生威脅生命的暴發(fā)性

10、或重癥肝功能衰竭。 23藥物性肝損傷臨床表現(xiàn)藥物性肝病可以表現(xiàn)為目前所知任何類(lèi)型急性或慢性肝臟疾臨床表現(xiàn)急性藥物型肝病若為肝細(xì)胞型，可表現(xiàn)為肝炎型，在黃疸出現(xiàn)前12天有乏力、胃納減退、上腹不適、惡心、嘔吐、尿色深等前驅(qū)癥狀。嚴(yán)重病例可呈肝衰竭表現(xiàn)，可并發(fā)肝昏迷而死亡。生化檢查ALT、AST明顯增高，可伴有血清膽紅素升高；亦可表現(xiàn)為脂肪肝型，臨床特點(diǎn)為脂肪肝、氮質(zhì)血癥和胰腺炎。 24藥物性肝損傷臨床表現(xiàn)急性藥物型肝病若為肝細(xì)胞型，可表現(xiàn)為肝炎型，在黃疸出臨床表現(xiàn)一般在連續(xù)用藥35天以上，出現(xiàn)惡心、嘔吐、厭食、上腹痛、尿色深、肝腫大、黃疸、腎功能減退，有少尿、血尿素氮增高及代謝性酸中毒。生化檢查A

11、LT及AST明顯增高，血清膽紅素一般低17.1mol/L，亦可高達(dá)51.3mol/L。凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，偶有血糖過(guò)低，本病預(yù)后差，如不及時(shí)停藥，病死率很高。 25藥物性肝損傷臨床表現(xiàn)一般在連續(xù)用藥35天以上，出現(xiàn)惡心、嘔吐、厭食、上臨床表現(xiàn)急性藥物型肝病還可表現(xiàn)為肝內(nèi)膽淤型藥物性肝炎，包括單純淤膽型，臨床表現(xiàn)為起病隱襲，常無(wú)前驅(qū)癥狀，發(fā)病時(shí)無(wú)發(fā)熱、皮痛或嗜酸粒細(xì)胞增多。黃疸輕，于停藥后很快消失。 26藥物性肝損傷臨床表現(xiàn)急性藥物型肝病還可表現(xiàn)為肝內(nèi)膽淤型藥物性肝炎，包括單臨床表現(xiàn)生化檢查AST增高，堿性磷酸酶和膽固醇大多正常；淤膽伴炎癥型肝炎可有發(fā)熱、畏寒、惡心、腹脹、乏力、皮疹，隨后出現(xiàn)黃疸

12、，皮膚瘙癢，大便色淺，肝大并壓痛，嗜酸細(xì)胞增加。生化檢查膽紅素、ALT、AST、膽固醇及堿性磷酸酶均中高度升高。混合型藥物性肝炎既有肝炎型的表現(xiàn)亦有膽汁淤積的表現(xiàn)。 27藥物性肝損傷臨床表現(xiàn)生化檢查AST增高，堿性磷酸酶和膽固醇大多正常；淤膽臨床表現(xiàn)根據(jù)臨床類(lèi)型不同，慢性藥物性肝病可以有慢性活動(dòng)性肝炎或脂肪性肝病、膽汁淤積性肝病等表現(xiàn)，如為血管病變包括肝靜脈血栓、肝小靜脈閉塞癥(VOD)、非肝硬化性門(mén)脈高壓（特發(fā)性門(mén)脈高壓），臨床上主要為門(mén)脈高壓的表現(xiàn)。如出現(xiàn)腹水、肝臟腫大、腹部膨隆及黃疸等， VOD患者可出現(xiàn)肝衰竭，表現(xiàn)為血清膽紅素迅速升高、體重明顯增加，示V0D病情嚴(yán)重，病死率近100%。

13、28藥物性肝損傷臨床表現(xiàn)根據(jù)臨床類(lèi)型不同，慢性藥物性肝病可以有慢性活動(dòng)性肝炎疾病治療治療原則包括立即停用有關(guān)或可疑藥物（治療關(guān)鍵）、促進(jìn)致肝損藥物清除和應(yīng)用解毒劑、應(yīng)用肝細(xì)胞保護(hù)劑、治療肝功能衰竭。 29藥物性肝損傷疾病治療治療原則包括立即停用有關(guān)或可疑藥物（治療關(guān)鍵）、促疾病治療立即停藥：一旦確診或懷疑與藥有關(guān)，應(yīng)立即停用一切可疑的損肝藥物，多數(shù)病例在停藥后能恢復(fù) 30藥物性肝損傷疾病治療立即停藥：一旦確診或懷疑與藥有關(guān)，應(yīng)立即停用一切疾病治療支持治療： 注意休息，對(duì)重癥患者應(yīng)絕對(duì)臥床休息。 補(bǔ)充足量熱量、足量的蛋白質(zhì)、多種維生素如維生素C、E、B等以利肝細(xì)胞修復(fù)和再生。 31藥物性肝損傷疾

14、病治療支持治療： 31藥物性肝損傷疾病治療解毒治療：急性中毒的患者可采取洗胃、導(dǎo)瀉、活性炭吸附等措施消除胃腸殘留的藥物，采用血液透析、腹腔透析、血液灌流、血漿置換等方法快速去除體內(nèi)的藥物；解毒劑的應(yīng)用:包括非特異性如谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、硫代硫酸納、甾體類(lèi)激素、UDCA 、S-腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰膽堿等及特異性螯合劑如二巰丙醇、青霉胺、 巰丁二 酸、巰乙胺、依地酸鈣鈉等。 32藥物性肝損傷疾病治療解毒治療：急性中毒的患者可采取洗胃、導(dǎo)瀉、活性炭疾病治療抗炎保肝治療：根據(jù)患者的臨床情況可適當(dāng)選擇抗炎保肝藥物治療，包括以抗炎保肝為主的甘草酸制劑類(lèi)、抗自由基損傷為主的硫普羅寧、還原型谷胱甘肽

15、、N-乙酰半胱氨酸、保護(hù)肝細(xì)胞膜為主的多烯磷脂酰膽堿 、促進(jìn)肝細(xì)胞代謝：腺苷蛋氨酸、葡醛內(nèi)酯、復(fù)合輔酶、門(mén)冬氨酸鉀鎂、促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)、再生的促肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、促進(jìn)膽紅素及膽汁酸代謝的腺苷蛋氨酸、門(mén)冬氨酸鉀鎂、熊去氧膽酸等。一些中藥制劑如護(hù)肝寧、護(hù)肝片、雙環(huán)醇、五酯膠囊等也可選擇。癥狀嚴(yán)重者、重度黃疸在沒(méi)有禁忌癥的情況下可短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療。原則上要盡可能的精簡(jiǎn)用藥。 33藥物性肝損傷疾病治療抗炎保肝治療：根據(jù)患者的臨床情況可適當(dāng)選擇抗炎保疾病治療肝衰竭的治療：包括內(nèi)科支持治療、必要時(shí)可考慮人工肝支持療法。對(duì)病情嚴(yán)重，進(jìn)展較快者，肝移植可能是唯一有效的治療措施。 34藥物性肝損傷疾病治療肝衰

16、竭的治療：包括內(nèi)科支持治療、必要時(shí)可考慮人工疾病預(yù)后一般來(lái)說(shuō)，急性藥物性肝損害如能及時(shí)診斷、及時(shí)停藥，預(yù)后多數(shù)良好。經(jīng)適當(dāng)治療后，大多數(shù)于13個(gè)月內(nèi)肝功能逐漸恢復(fù)正常。少數(shù)發(fā)生急性重型肝炎、急性脂肪肝者，需人工肝支持或肝移植治療，病死率較高；慢性藥物性肝損害，臨床表現(xiàn)隱匿，常常不能及時(shí)診斷和停藥而預(yù)后不好。慢性肝內(nèi)膽汁淤積，輕者預(yù)后較好，重者黃疸遷延而發(fā)展到膽汁淤積性肝硬化后，預(yù)后較差。 35藥物性肝損傷疾病預(yù)后一般來(lái)說(shuō)，急性藥物性肝損害如能及時(shí)診斷、及時(shí)停藥，預(yù)疾病預(yù)防要了解藥物性肝病的最新信息，盡量避免應(yīng)用有肝損傷的藥物，如必須使用，應(yīng)從小劑量開(kāi)始，密切監(jiān)測(cè),合用保肝藥（抗腫瘤藥等）；避免超劑量服藥和療程過(guò)長(zhǎng)，避免頻繁用