Ⅰ期臨床試驗的要點與現(xiàn)場核查及相關(guān)注事項課件

1、期臨床試驗的要點與現(xiàn)場核查及相關(guān)注事項 呂媛 北京大學(xué)臨床藥理研究所1 醫(yī)學(xué)的進步是以研究為基礎(chǔ)的，這些研究在一定程度上最終有賴于以人作為受試者的試驗 。 赫爾辛基宣言 主要內(nèi)容一、 I期臨床研究的基本要點二、I 期臨床研究的軟件和硬件要求三、現(xiàn)場檢查注意事項3I期臨床研究定義 新藥試驗的起始期，包括耐受性試驗、藥代動力學(xué)研究、藥物相互作用、各種影響因素等。目的是確定可用于臨床新藥的安全有效劑量與合理給藥方案。根據(jù)藥物類別不同，I期臨床研究的內(nèi)容不同必須在SFDA規(guī)定的國家藥品臨床研究機構(gòu)（期）進行4 I期臨床試驗要點 新藥臨床研究的起始階段 健康人體 從絕對安全的初始劑量開始 目的： 1）考

2、察人體對該藥的耐受性； 2) 了解ADME 3) 確定臨床試驗的安全劑量 ； 4）確定合理給藥方案； 5）其他：依研究內(nèi)容而定5PK/PD（健康人、患者）；心臟QT間期影響；血生化影響；免疫系統(tǒng)影響；藥物相互作用；等等7新藥I期臨床研究的內(nèi)容I期臨床研究項目的時間順序第一階段（開始人體暴露）； 耐受性研究和藥代研究， PK/PD等 確定健康人體耐受劑量、吸收、性別、食物影響等第二階段（健康人體） 藥物相互作用、QTc/血生化/免疫影響、PK/PD、群體藥代、體內(nèi)過程、代謝產(chǎn)物、酶底物等第三階段（患者體內(nèi)） PK/PD、不同肝腎功能PK、患者藥代、患者的群體藥代等8第二部分試驗準(zhǔn)備工作招募志愿受

3、試者準(zhǔn)備知情同意書準(zhǔn)備記錄表格與試驗流程圖血藥濃度監(jiān)測方法標(biāo)準(zhǔn)化考核I期病房準(zhǔn)備（監(jiān)護、急救、觀察等）制定SOP，試驗 進度計劃10第三部分 試驗進行受試者簽署知情同意書篩選志愿受試者合格受試者隨機分組 按照試驗方案與進度計劃進行I期臨床試驗及時填寫CRF第四部分 試驗結(jié)束 數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計分析總結(jié)報告11方案 研究目的（主要、次要）研究設(shè)計志愿者選擇（入選、排除）劑量確定研究治療研究分配藥物供應(yīng)（劑型和包裝、準(zhǔn)備和發(fā)放、藥物服用、依從性）藥物儲存和清點伴隨用藥12質(zhì)量控制和保證數(shù)據(jù)處理分記錄保存（CRF/電子數(shù)據(jù)記錄、檔案）倫理（IRB/IEC）實驗研究的倫理指導(dǎo)IF參考文獻縮寫14I期臨床試

4、驗方案設(shè)計時的具體考慮1單次耐受性試驗?zāi)康?獲得藥物人體安全性的最基本信息，為后期的試驗提供相對安全的劑量范圍。受試者 一般為健康志愿者，男女各半。可能有特殊或其他毒性作用的藥物，或?qū)γ庖呦到y(tǒng)等有較強影響的藥物，可以根據(jù)藥物的具體情況，選擇適宜的志愿者。15分組 設(shè)若干劑量組（依藥效和毒性而定）。一般至少設(shè)5組，每組68人。各組應(yīng)另有若干名受試者接受安慰劑，特別是關(guān)鍵劑量組或可能產(chǎn)生毒性作用的劑量組。給藥由低向高劑量遞增進行。前一劑量組研究結(jié)束，且未顯示不能接受的AE時，方可進入下一劑量組試驗。每名受試者只能接受一個劑量的試驗，不得對同一受試者進行劑量遞增試驗或連續(xù)給藥，不得多個劑量組同時進行

5、。如在遞增至設(shè)定的最大劑量時無臨床不能接受的任何不良反應(yīng)發(fā)生，則可結(jié)束耐受性試驗。 17如尚未達到設(shè)定的最大劑量時已出現(xiàn)不能接受的不良反應(yīng)時，則應(yīng)中止耐受性試驗。此時，前一組劑量即為耐受劑量。觀察指標(biāo) 常規(guī)項目，依藥物特點而定觀察時間受試前1日，給藥后一定時間內(nèi)的時間點。當(dāng)出現(xiàn)AE或Lab檢查等異常時，需追蹤至AE消失以及Lab檢查等恢復(fù)正常為止。182.PK目的 闡明藥物在人體的吸收、分布、代謝和排泄規(guī)律， 為制訂合理的臨床方案提供依據(jù)。受試者 8-12例，男女各半。選擇條件類似耐藥性研究劑量確定 耐受性試驗中全組受試者均能耐受的若干個劑量. 中間的劑量應(yīng)與臨床單次劑量相同或相近.幾個劑量間

6、應(yīng)呈等比或等差關(guān)系19隨機方法 拉丁方等采血點 據(jù)半衰期等確定。一般為：分布相或吸收相取34點，平衡相取23點，消除相46點，共計913點。樣本測定方法學(xué)要求 精確度、重復(fù)性、靈敏度、回收率、特異性、穩(wěn)定性等數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計3. 其他研究（略）20 總結(jié)報告應(yīng)提供：研究設(shè)計與研究方法測試方法及條件儀器與試劑方法學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)化考核結(jié)果血濃度，尿濃度與尿累積排出百分率藥代動力學(xué)參數(shù)值。對所得藥代動力學(xué)參數(shù)進行分析，說明其臨床意義，對II期臨床試驗方案提出建議。 方法學(xué)報告 樣品分析報告 統(tǒng)計報告21I 期臨床研究的軟件和硬件要求22一期病房24硬件條件儀器設(shè)備病房：基本搶救設(shè)備：呼吸機、轉(zhuǎn)運呼吸機、氧氣

7、、除顫儀、心電監(jiān)護儀、負壓裝置或吸引器等基本儀器設(shè)備：血壓計、心電圖機、輸液泵、冰箱、冰柜、離心機、同步時鐘、電腦、備用電源、溫度記錄儀等其他儀器設(shè)備：搶救車、藥品柜、文件柜、治療車、身高體重儀等急救藥品27病房29硬件條件儀器設(shè)備PK 實驗室LC-MS/MSHPLC GC樣本測定所需其他儀器設(shè)備：冰箱、低溫冰柜、天枰、離心機、低溫離心機進樣器、氮吹儀、溫度記錄儀等安全防護設(shè)施、應(yīng)急設(shè)施和急救設(shè)施：生物安全柜、通風(fēng)櫥、噴淋設(shè)備等軟件要求人員一支領(lǐng)會GCP精神、掌握I期臨床試驗研究技術(shù)規(guī)范的分析人員和臨床醫(yī)師的專業(yè)隊伍。QA: 獨立于病房、實驗室、試驗；試驗病房：病房負責(zé)人、醫(yī)生、護士及其他工作

8、人員。所有人員應(yīng)具備與承擔(dān)工作相適應(yīng)的專業(yè)特長、資格和能力，并經(jīng)過臨床藥理學(xué)專業(yè)知識和技能、GCP培訓(xùn)。32軟件要求病房人員（一）病房負責(zé)人：執(zhí)業(yè)醫(yī)師，醫(yī)學(xué)本科或以上學(xué)歷、高級技術(shù)職稱、五年以上臨床試驗實踐和管理經(jīng)驗，組織過藥物期臨床試驗。（二）醫(yī)生：執(zhí)業(yè)醫(yī)師，醫(yī)學(xué)本科或以上學(xué)歷、一年以上的臨床工作經(jīng)驗，接受過急診和急救方面的培訓(xùn)。（三）護士：執(zhí)業(yè)護士，中?；蛞陨蠈W(xué)歷、一年以上臨床工作經(jīng)驗，接受過急診和急救方面的培訓(xùn)；至少一名護士應(yīng)具有重癥監(jiān)護室工作的經(jīng)驗。33實驗室：負責(zé)人、分析負責(zé)人及其他實驗人員。具備與承擔(dān)工作相適應(yīng)的專業(yè)特長、資格和能力，并經(jīng)過臨床藥理學(xué)專業(yè)知識和技能、GCP培訓(xùn)。（一

9、）實驗室負責(zé)人：相應(yīng)專業(yè)本科或以上學(xué)歷、高級技術(shù)職稱，能有效組織、指導(dǎo)和開展臨床試驗生物樣本分析工作，并對分析結(jié)果和分析報告負責(zé)。（二）分析負責(zé)人具體負責(zé)某項臨床試驗生物樣本的分析工作，具備相應(yīng)專業(yè)本科或以上學(xué)歷，兩年以上臨床生物樣本分析工作經(jīng)驗，能夠獨立進行臨床生物樣本分析方法的建立和驗證。34軟件要求實驗室人員軟件要求QC與QA質(zhì)量保證部門-內(nèi)部質(zhì)控質(zhì)量保證部門應(yīng)制定完善的工作制度，獨立進行質(zhì)量保證工作，并做好監(jiān)控記錄。質(zhì)量保證部門應(yīng)針對人員資質(zhì)、儀器設(shè)備狀態(tài)、試驗設(shè)施和環(huán)境、管理制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程等進行定期或不定期的系統(tǒng)稽查，針對試驗項目或關(guān)鍵操作進行有計劃或臨時性稽查。發(fā)現(xiàn)問題及時提出

10、改進措施，并做好記錄。35軟件要求管理制度藥物期臨床試驗研究室應(yīng)在遵循所在機構(gòu)臨床試驗有關(guān)管理制度的前提下，完善和細化專業(yè)內(nèi)部的管理制度。期臨床試驗運行管理制度質(zhì)量管理制度人員培訓(xùn)制度儀器設(shè)備管理制度試驗病房管理制度實驗室管理制度。36軟件要求SOP根據(jù)自身專業(yè)特點制定一系列標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程或技術(shù)規(guī)范。標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程或技術(shù)規(guī)范涉及的內(nèi)容包括（但不限于）：管理制度、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程或技術(shù)規(guī)范的起草、修改、審核、批準(zhǔn)、保存，各類期臨床試驗的設(shè)計，知情同意書的設(shè)計，病例報告表的設(shè)計，給藥劑量和方案的確定，受試者的招募、篩選、臨床監(jiān)護，急診、急救，重要和常用的臨床操作，不良事件或嚴重不良事件的觀察、記錄、處理和

11、報告，儀器設(shè)備的操作，生物樣本的采集、保存和處理，分析方法的建立和驗證，數(shù)據(jù)的管理和統(tǒng)計分析，試驗結(jié)果的總結(jié)和報告，試驗資料的保存和歸檔等。37I期臨床試驗質(zhì)量保證臨床試驗前（QA對SOP執(zhí)行情況進行確認并簽字）申辦方提供有關(guān)文件SOP研究者和申辦方制定給藥方案CRF表的SOP申請倫理委員會的SOP試驗啟動前培訓(xùn)的SOP接待監(jiān)查員的SOP受試者招募的SOP受試者知情同意的SOP分析方法建立的SOP試驗用品準(zhǔn)備的SOP I期臨床試驗質(zhì)量保證臨床試驗中（QA對SOP執(zhí)行情況進行確認并簽字）受試者入住I期病房的SOP護士給藥的SOP受試者監(jiān)護的SOP樣品采集的SOP樣品處理的SOPADR上報的SOP

12、 I期臨床試驗質(zhì)量保證3. 臨床試驗后（QA對SOP執(zhí)行情況進行確認并簽字）試驗總結(jié)報告書寫的SOP試驗材料交付申辦方的SOP試驗文件歸檔的SOP樣品保存的SOP 現(xiàn)場核查和相關(guān)注意事項軟件組織機構(gòu)人員組成資質(zhì)SOP和制度儀器管理和維修記錄檔案41硬件病房基本設(shè)施搶救、監(jiān)護設(shè)備PK室條件具體項目情況文件IF、CRF等等1.機構(gòu)核查認證中心；2.項目核查：SFDA現(xiàn)場核查和相關(guān)注意事項房間：基本房屋是否有，設(shè)備如何人員：資質(zhì)、GCP培訓(xùn)證書、問答等儀器：基本設(shè)備是否有、使用、維護和維修記錄、冰箱/柜溫度測定儀器顯示和記錄、年檢證明等SOP和管理制度： 是否有、定期更新、更新計劃； SOP和管理制度不僅裝訂成冊，還要把不同的SOP放在相應(yīng)的地方，隨時可以閱讀批件（SFDA、EC）試驗藥/對照藥的檢驗合格報告臨床試驗申請表IB、IB更新EC成員表 申辦方的企業(yè)資質(zhì)證明方案、IF、CRF和原始病例表樣表/修訂案/最終版完成的 IF、CRF和原始病例表（含淘汰部分）GCP培訓(xùn)證書/記錄參加人員的簡歷、資質(zhì)和證書、簽字樣張、PI授權(quán)表試驗用藥品的標(biāo)簽藥品：接收、保存、分發(fā)、領(lǐng)取、銷毀、運單篩選/入選、采血、體檢、隨機表