藥理學 第三十六章 β-內(nèi)酰胺類抗生素課件

1、-內(nèi)酰胺類抗生素-內(nèi)酰胺類抗生素(-lactm antibiotics) 指化學結(jié)構(gòu)中含有-內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素 特點：抗菌活性強，毒性低，構(gòu)效關(guān)系明確，品種多，抗菌范圍廣，臨床療效好-內(nèi)酰胺類抗生素抗菌機制抑制胞壁粘肽合成,造成細胞壁缺損 - 作用靶位 細菌細胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白（ penicillin binding protein, PBPs） - PBPs是轉(zhuǎn)肽酶、羧肽酶等,參與粘肽合成。 - -內(nèi)酰胺類抗生素可選擇性與PBPs結(jié)合，阻礙粘肽的交叉聯(lián)結(jié)，造成細胞壁缺損。觸發(fā)細菌自溶酶活性 - -內(nèi)酰胺類可取消自溶酶的抑制作用最終導致細菌破裂死亡細菌對-內(nèi)酰胺類耐藥機制細菌產(chǎn)生-內(nèi)酰

2、胺酶 - 水解-內(nèi)酰胺環(huán)與藥物結(jié)合（陷阱機制、牽制機制） - 藥物停留胞漿膜外不能到達作用靶位PBPs對藥物的親和力降低 - 如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin resistant staphylococcus aureus, MRSA) 改變菌膜通透性 - G-菌外膜對某些-內(nèi)酰胺類抗生素不易通過藥物不能在作用部位達到有效濃度 - 細菌外膜的通透性下降 - 細菌啟動主動泵出系統(tǒng)缺乏自溶酶-內(nèi)酰胺類抗生素青霉素類6-APA7-ACA頭孢菌素類其他-內(nèi)酰胺類-內(nèi)酰胺酶抑制藥-內(nèi)酰胺類抗生素的復方制劑 鈉鹽或鉀鹽晶粉，室溫中穩(wěn)定，易溶于水，但水溶液室溫中不穩(wěn)定易被酸、堿、醇、氧化劑

3、、金屬離子分解破壞，且可生成具抗原的降解產(chǎn)物，故需現(xiàn)用現(xiàn)配。 青霉素G（芐青霉素）主要優(yōu)點：殺菌作用強、毒性低。缺點：不耐酸、不耐酶，耐藥現(xiàn)象極為普遍，抗菌譜窄；可引起過敏反應甚至過敏性休克。 【體內(nèi)過程】 不耐酸，口服吸收少且不規(guī)則，肌注易吸收，有效血藥濃度可維持4-6h，透過腦脊液和房水但濃度低，但在炎癥時可達到有效濃度，幾乎以原型從腎排泄。與丙磺舒合用，可與青霉素G競爭腎小管分泌。 G-球菌：對腦膜炎球菌和淋球菌敏感，但易耐藥。 其他：如螺旋體（梅毒、鉤端、回歸熱），鼠咬熱螺菌、放線桿菌等高度敏感。對真菌、立克次氏體、病毒和原蟲無效。金葡菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌和淋球菌對該藥易產(chǎn)生耐藥。

4、青霉素G作用特點：1.對繁殖期細菌作用強，對靜止期細菌作 用弱；2.對G+菌作用強，對G-桿菌作用弱；3.對人和動物毒性小，對真菌無效；4.不宜與四環(huán)素、氯霉素及大環(huán)內(nèi)酯類等速效抑菌劑合用。 【不良反應】變態(tài)反應 為青霉素類最常見的不良反應，在各種藥物中居首位，發(fā)生率在3%10%。各種類型的變態(tài)反應都可以出現(xiàn)，以皮膚過敏和血清病樣反應較多但多不嚴重，停藥后可消失。最嚴重的是過敏性休克，發(fā)生率占用藥人數(shù)的0.41.5/萬，死亡率約為0.1/萬。赫氏反應 應用青霉素G治療梅毒、鉤端螺旋體、雅司、鼠咬熱和炭疽等感染，可有癥狀加劇現(xiàn)象，表現(xiàn)為全身不適，寒戰(zhàn)，發(fā)熱，咽痛，肌痛，心跳較快等癥狀。其他不良反

5、應 肌內(nèi)注射青霉素G可產(chǎn)生局部疼痛，紅腫和硬結(jié)。劑量過大或靜脈給藥過快時可對大腦皮層產(chǎn)生直接刺激作用。鞘內(nèi)注射可引起腦膜或神經(jīng)刺激癥狀。耐酶青霉素 藥物 - 甲氧西林 （methicillin） - 苯唑青霉素類 苯唑西林（Oxacillin)，氯唑西林(cloxaciliin)，雙氯西林（dicloxacillin） - 萘夫西林（乙氧萘青霉素）特點 - 耐酸、耐酶（對產(chǎn)酶耐藥菌有效） - 抗菌譜與青霉素G相似，但抗菌作用較弱。應用 對G+菌不及青霉素G，對G-腸道菌無明顯作用。 耐酶主要用于耐青霉素G的金葡菌感染,雙氯西林最強。 耐酸口服吸收好，食物影響其吸收，宜空腹服。 不良反應 除過敏

6、反應外，少數(shù)患者口服后可出現(xiàn)胃腸道反應。耐甲氧西林葡萄球菌的的機制 耐酶青霉素對耐甲氧西林(methicillin) 葡萄球菌感染無效。這種甲氧西林耐藥金葡菌(methicillin resistant staphylococcus aureus,MRSA)不僅對耐酶青霉素類耐藥，而且對頭孢菌素類、氨基糖苷類、四環(huán)素、紅霉素及克林霉素也耐藥，其機制為耐甲氧西林金葡菌產(chǎn)生有一額外的高分子量、低親和力的PBP（PBP2）。當-內(nèi)酰胺類使MRSA中的正常PBPs失活后， PBP2可替代必需高親和力PBPs完成細胞壁合成功能.抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素 藥物 羧芐西林(carbenicillin) 、替

7、卡西林(ticarcillin) 、呋芐西林(furbenicillin) 、哌拉西林(piperacillin)特點 - 不耐酸，不耐酶 - 抗菌譜廣，對G+菌、G-菌均有效，對銅綠甲單胞菌和變形桿菌作用強 。應用 主要用于全身性綠膿桿菌感染，亦可用于其他敏感菌引起的嚴重感染。不良反應 偶見過敏反應 、少數(shù)病人的血清轉(zhuǎn)氨酶升高 抗革蘭陰性菌青霉素藥物 美西林、替莫西林特點 對G-桿菌作用強，對銅綠假單胞菌無效，對G+桿菌作用弱應用 主要用于G-性菌感染的治療（如尿路感染），對 某些腸球菌有較好作用。 頭孢菌素類第一代第二代第三代第四代投保噻吩、 頭孢乙腈 、頭孢匹林頭孢孟多、 頭孢尼西 、頭

8、孢替安 、頭孢雷特頭孢曲松、 頭孢地嗪 、頭孢他啶頭孢匹羅、頭孢唑南第二節(jié)【作用機制】 與青霉素相似。早期認為唯一的作用是抑制轉(zhuǎn)肽酶而干擾細菌細胞壁質(zhì)的合成?，F(xiàn)已證明，-內(nèi)酰胺化合物還可與某些蛋白質(zhì)(-內(nèi)酰胺結(jié)合蛋白)結(jié)合，這些蛋白質(zhì)的本質(zhì)可能是細胞膜上的一些酶。由此改變細菌細胞膜的通透性，抑制蛋白質(zhì)合成，并釋放自溶素，因此有溶菌作用，或使之不分裂而成長纖維狀頭孢菌素類 (cephalosporins) 特點 抗菌譜廣、殺菌力強、耐酸及對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，過敏反應少等優(yōu)點。分類 根據(jù)其抗菌作用特點及臨床應用不同，可分為4代頭孢菌素 第一代頭孢菌素藥物： 頭孢噻吩、頭孢唑啉、頭孢氨芐、頭孢拉定。特

9、點： - 抗菌譜：對G+菌有效，包括產(chǎn)青霉素酶的金葡菌，作用弱于青霉素G；對部分G-菌有效。 - 對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，但穩(wěn)定性較差 - 對腎臟有一定毒性 應用 - 口服用于輕中度呼吸道，尿路感染 - 耐藥金葡菌感染第三代頭孢菌素藥物： - 頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他定、頭孢哌酮特點： - 抗菌譜：對G+菌作用第2代，G-菌作用強，包括銅綠假單胞菌，對厭氧菌有效。 - 對-內(nèi)酰胺穩(wěn)定性高。 - 基本無腎毒性，但有出血傾向。應用 新生兒腦膜炎，腸桿菌所致腦膜炎，G+/ G-菌所致敗血癥，腦膜炎，骨髓炎、肺炎、尿路感染等嚴重感染。第四代頭孢菌素藥物： 頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢克定特點： 對G+菌作用增

10、強，對G-菌作用較3代強。對-內(nèi)酰胺穩(wěn)定性更高。應用 作為第三代頭孢菌素耐藥時使用其他-內(nèi)酰胺類抗生素 碳青霉烯類：硫霉素及其衍生物亞胺培南、美羅培南頭霉素類：頭孢西丁氧頭孢烯類 ：拉氧頭孢、氟氧頭孢單環(huán)菌素類（單環(huán)-內(nèi)酰胺）：氨曲南第三節(jié) 這一類藥物為化學結(jié)構(gòu)改造后發(fā)展的一類既非青霉素類，也非頭孢菌素類的非典型類，但都為具有-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)的藥物。碳青霉烯類藥物 亞胺培南（亞胺硫霉素）特點 - 抗菌譜廣，G+菌，G-菌（包括銅綠假單胞菌，軍團菌等），厭氧菌均有效。 - 抗菌活性高，殺菌劑。 - 對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性極高 - 不耐酸，口服無效 在體內(nèi)受腎脫氫肽酶I（DHP-I）水解滅活，降解物有腎

11、毒性，合用該酶抑制劑西司他丁，延長其體內(nèi)作用時間，抵消其毒性。 制劑：泰寧(tienam）亞胺培南+西司他?。?：1) 不良反應 惡心、嘔吐氧頭孢烯類藥物 拉氧頭孢(latamoxef)羥羧氧酰胺菌素(moxalactam)應用 為頭孢烯核中1位硫被氧取代，7位碳上有甲氧基的衍生物。抗菌譜廣，抗菌活性與第三代頭孢菌素中共孢噻肟相似。對多種革蘭氏陰性細菌及厭氧菌有較強作用，耐-內(nèi)酰胺酶。由于用藥后可致明顯的出血(有時是致命的)，預防使用維生素K每周10mg可防止凝血酶原減少。由于這種毒性，臨床上寧可選用其他的第三代頭孢菌素。單環(huán)-內(nèi)酰胺類藥物 氨曲南 （aztreonam）應用 對革蘭氏陰性細菌

12、產(chǎn)生的許多-內(nèi)酰胺酶有耐受性?？咕盍Σ煌谄渌?內(nèi)酰胺類，而與氨基甙類相似。對革蘭氏陽性細菌和厭氧菌耐藥，但對腸桿菌科、綠膿桿菌、流感嗜血桿菌及淋球菌作用極好。盡管一直成功地被用于各種感染的治療，其他位仍有待確定。可作為氨基甙類替代藥選用。低毒，與青霉素類及頭孢菌素類似無交叉地敏。-內(nèi)酰胺酶抑制劑及其復方制劑-內(nèi)酰胺酶抑制劑藥物 克拉維酸（棒酸）, 舒巴坦, 三唑巴坦 特點 抗菌譜廣，但抗菌活性低。應用 抑制多種-內(nèi)酰胺酶 保護不耐酶的-內(nèi)酰胺類抗生素，與青霉素類，頭孢菌素類合用有協(xié)同作用。第四節(jié)克拉維酸 clavulanic acid 為氧青霉烷類。抗菌活性極低，但是一種由廣泛的革蘭氏陽性

13、和革蘭氏陰性細菌所產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶的“自殺”抑制劑(不可逆結(jié)合者)。口服吸收好，也可注射。與多種-內(nèi)酰胺類合用時，抗菌作用明顯增強。與阿莫西林合用的口服制劑即奧格門汀(augmentin，氨菌靈)，與替卡西林合用的注射劑稱替門汀(timentin)。舒巴坦 sulbactml 為化學結(jié)構(gòu)與克拉維酸相似的另一種-內(nèi)酰胺酶抑制劑，屬青霉烷砜類。與-內(nèi)酰胺類合用有明顯抗菌協(xié)同作用，可口服也可注射。舒巴坦與氨芐西林(12)合用供注射制劑稱舒他西林(suhamicillin，優(yōu)立新，unasyn)。舒巴坦與頭孢哌酮(11)混合物可供靜脈滴注用。復方制劑 絕大部分-內(nèi)酰胺酶抑制藥劑都是單獨應用，為了加強 -內(nèi)酰胺類抗生素的療效和克服某些缺點，組成復方制劑。 - 奧格門丁(augmentin )：阿莫西林+克拉維酸 - 替門汀(timentin ) 克拉維酸+替卡西林 - 舒他西林(unasyn ) 氨芐西