靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)課件

1、靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)掌握靶向制劑的概念、分類和特點(diǎn)掌握脂質(zhì)體的概念、組成、結(jié)構(gòu)、特點(diǎn)和制備熟悉微球、納米球、乳劑的概念和特點(diǎn)熟悉主動(dòng)靶向制劑概念和特點(diǎn)學(xué)習(xí)目標(biāo)第十二章 靶向制劑2靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)學(xué)習(xí)目標(biāo)第十二章 靶向制劑2靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)第一節(jié) 概述第十二章 靶向制劑 靶向給藥系統(tǒng)(target-oriented drug delivery system,簡稱TODDS)又稱靶向制劑是借助載體、配體或抗體將藥物通過局部給藥、胃腸道或全身血液循環(huán)而選擇性地濃集于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的制劑。是本世紀(jì)后期醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)熱門課題；是一種安全高效的藥物傳遞途徑

2、和技術(shù)；是促進(jìn)藥物臨床應(yīng)用的關(guān)鍵,已取得了可喜的成果。 3靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)第一節(jié) 概述第十二章 靶向制劑 靶向給藥系統(tǒng)(ta一、靶向制劑的分類與作用特點(diǎn) 第十二章 靶向制劑(一) 靶向制劑的分類 1、按載體的不同，靶向制劑可分為脂質(zhì)體、毫微粒、毫微球、復(fù)合型乳劑等； 2、按給藥途徑的不同可分為口腔給藥系統(tǒng)、直腸給藥系統(tǒng)、結(jié)腸給藥系統(tǒng)、鼻腔給藥系統(tǒng)、皮膚給藥系統(tǒng)及眼用給藥系統(tǒng)等； 3、按靶向部位的不同可分為肝靶向制劑、肺靶向制劑、腦靶向制劑等。4靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)一、靶向制劑的分類與作用特點(diǎn)第十二章 靶向制劑(一) 靶向制4 、按靶向部位和作用方式分類 藥物的靶向從到達(dá)的部位講可分三級(jí)，即

3、： 第一級(jí)指到達(dá)特定的靶組織或靶器官； 第二級(jí)指到達(dá)特定的細(xì)胞； 第三級(jí)指到達(dá)細(xì)胞內(nèi)特定的部位。第十二章 靶向制劑5靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)4 、按靶向部位和作用方式分類 第十二章 靶向制劑5靶向制劑5、從方法上分類，靶向制劑可大體分為被動(dòng)、主動(dòng)、物理化學(xué)靶向制劑三種。 (1) 被動(dòng)靶向制劑(passive tageting preparation) 即自然靶向制劑。通常粒徑在2.5-10m時(shí)，大部分積集在巨噬細(xì)胞；小于7 m時(shí)，一般被肝、脾的巨噬細(xì)胞攝??；200-400nm的納米粒集中于肝后迅速被肝清除；小于10nm的納米粒則緩慢積集于骨髓；大于7 m的微粒通常被肺的最小毛細(xì)血管床以機(jī)械濾過的方

4、式截留，被單核白細(xì)胞攝取進(jìn)入肺組織或肺氣泡。第十二章 靶向制劑6靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)5、從方法上分類，靶向制劑可大體分為被動(dòng)、主動(dòng)、物理化學(xué)靶單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)對微粒的攝取主要由微粒吸附血液中的調(diào)理素(opsonin，包括IgG、補(bǔ)體C3b或纖維結(jié)合素fibronectin)和巨噬細(xì)胞上有關(guān)受體完成的：吸附調(diào)理素的微粒粘附在巨噬細(xì)胞表面，然后通過內(nèi)在的生化作用(內(nèi)吞、融合等)被巨噬細(xì)胞攝取被動(dòng)靶向制劑的載體：乳劑(有淋巴親和性)、脂質(zhì)體、微球和納米粒(nanoparticale，包括納米囊nanocapsule和納米球nanosphere，具有緩釋、靶向、保護(hù)藥物、提高療效和降低毒副作用的特點(diǎn))

5、等。 第十二章 靶向制劑7靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)對微粒的攝取主要由微粒吸附血液中的調(diào)(2) 主動(dòng)靶向制劑(active targeting preparation) 主動(dòng)靶向制劑是用修飾的藥物載體作“導(dǎo)彈”，將藥物定向地運(yùn)送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效，如連接特定的配體、單克隆抗體或前體藥物。 如果微粒要通過主動(dòng)靶向到達(dá)靶部位而不被毛細(xì)血管(直徑4-7m)截留，通常粒徑不應(yīng)大于 4m。第十二章 靶向制劑8靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)(2) 主動(dòng)靶向制劑(active targeting pr(3)物理化學(xué)靶向制劑(physical and chemical targeting preparatio

6、n) 物理化學(xué)靶向制劑是應(yīng)用某些物理化學(xué)方法使靶向制劑在特定部位發(fā)揮藥效。 物理化學(xué)靶向制劑：磁導(dǎo)向制劑(磁性微球、磁性納米囊)、熱敏感制劑(熱敏脂質(zhì)體、熱敏免疫脂質(zhì)體)、pH敏感制劑(pH敏感脂質(zhì)體、pH敏感的口服結(jié)腸定位給藥系統(tǒng))、栓塞靶向制劑等。第十二章 靶向制劑9靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)(3)物理化學(xué)靶向制劑(physical and chemi(二)靶向制劑的作用特點(diǎn) 靶向制劑應(yīng)具有以下作用特點(diǎn)：使藥物具有藥理活性的專一性增加藥物對靶組織的指向性和滯留性降低藥物對正常細(xì)胞的毒性減少劑量提高藥物制劑的生物利用度。 成功的靶向制劑應(yīng)具備定位濃集、控制釋藥以及無毒可生物降解三個(gè)要素。第十二章

7、靶向制劑10靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)(二)靶向制劑的作用特點(diǎn)第十二章 靶向制劑10靶向制劑主題醫(yī)(三)靶向性評價(jià) 藥物制劑的靶向性可由以下三個(gè)參數(shù)來衡量： (1)相對攝取率re re=(AUCi)p/(AUCi)s 式中，AUCi由濃度-時(shí)間曲線求得的第I個(gè)器官或組織的藥時(shí)曲線下面積；腳注p和s藥物制劑和藥物溶液。 re1，有靶向性； re1，無靶向性。第十二章 靶向制劑11靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)(三)靶向性評價(jià) 第十二章 靶向制劑11靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)(2)靶向效率te te=(AUC)靶/(AUC)非靶 式中，te表示藥物制劑和藥物溶液對靶器官的選擇性。 te1表示藥物制劑對靶器官比某非靶器官

8、有選擇性。 第十二章 靶向制劑12靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)(2)靶向效率te 第十二章 靶向制劑12靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知(3)峰濃度比Ce Ce=(Cmax )p /(Cmax )s 式中，Cmax峰濃度；腳注p和s藥物制劑和藥物溶液。 Ce愈大，表明改變藥物分布的效果愈明顯。第十二章 靶向制劑13靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)(3)峰濃度比Ce 第十二章 靶向制劑13靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知第十二章 靶向制劑 TDDS的研究是本世紀(jì)后期醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)熱門領(lǐng)域。將藥物通過與單克隆抗體交聯(lián)，或?qū)λ幬镞M(jìn)行不影響療效的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾等方法制成具有靶向作用的前體藥物是目前TDDS的重要研究思路?；蛑委熓墙陙戆l(fā)展起來的一

9、種補(bǔ)充人體缺失基因或關(guān)閉異?；虻男炉煼?，對于惡性腫瘤、先天性遺傳病、艾滋病、糖尿病及心血管疾病等的治療具有重大價(jià)值。研究攜帶治療基因片段或雜合體重組DNA質(zhì)粒，保持其不被核酸酶降解，順利地轉(zhuǎn)導(dǎo)入人體靶位的載體將是21世紀(jì)初靶向給藥制劑研究領(lǐng)域的重要課題。二、靶向制劑的研究動(dòng)態(tài) 14靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)第十二章 靶向制劑 TDDS的研究是本世紀(jì)后期醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域第十二章 靶向制劑 目前TDDS正在由器官水平向細(xì)胞水平和分子水平發(fā)展；由微粒給藥制劑向靶向前體藥物發(fā)展；由TDDS的構(gòu)建研究向功能研究、機(jī)理研究和體內(nèi)過程研究發(fā)展；由基礎(chǔ)研究和應(yīng)用基礎(chǔ)研究向應(yīng)用開發(fā)研究發(fā)展。 如肝靶向納米粒、單克隆抗體介

10、導(dǎo)前體藥物、腦靶向前體藥物、腎靶向前體藥物、肝靶向前體藥物和肺靶向前體藥物的功能、靶向機(jī)理和體內(nèi)分布代謝的研究正日益增多。 在不久的將來，靶向藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)一定會(huì)在世界上大部分國家內(nèi)廣泛應(yīng)用并占主導(dǎo)地位。15靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)第十二章 靶向制劑 目前15靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)第十二章 靶向制劑 TDDS的研究是本世紀(jì)后期醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)熱門領(lǐng)域。將藥物通過與單克隆抗體交聯(lián)，或?qū)λ幬镞M(jìn)行不影響療效的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾等方法制成具有靶向作用的前體藥物是目前TDDS的重要研究思路?；蛑委熓墙陙戆l(fā)展起來的一種補(bǔ)充人體缺失基因或關(guān)閉異?；虻男炉煼ǎ瑢τ趷盒阅[瘤、先天性遺傳病、艾滋病、糖尿病及心血管疾病等的

11、治療具有重大價(jià)值。研究攜帶治療基因片段或雜合體重組DNA質(zhì)粒，保持其不被核酸酶降解，順利地轉(zhuǎn)導(dǎo)入人體靶位的載體將是21世紀(jì)初靶向給藥制劑研究領(lǐng)域的重要課題。16靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)第十二章 靶向制劑 TDDS的研究是本世紀(jì)后期醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域第十二章 靶向制劑第二節(jié) 被動(dòng)靶向制劑被動(dòng)靶向制劑系利用藥物載體(drug carrier，即將藥物導(dǎo)向特定部位的生物惰性載體)，使藥物被生理過程自然吞噬而實(shí)現(xiàn)靶向的制劑。17靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)第十二章 靶向制劑第二節(jié) 被動(dòng)靶向制劑被動(dòng)靶向制劑系利用藥第十二章 靶向制劑一、脂質(zhì)體 (一) 脂質(zhì)體的定義及其結(jié)構(gòu)原理 脂質(zhì)體(liposomes，或稱類脂小球，液晶

12、微囊)是指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層形成的薄膜中間所制成的超微型球狀體，是一種類似微型膠囊的新劑型。 1971年英國萊門(Rymen)等人開始將脂質(zhì)體用藥物載體。18靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)第十二章 靶向制劑一、脂質(zhì)體 18靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)第十二章 靶向制劑脂質(zhì)體是以磷脂、膽固醇等類脂質(zhì)為膜材，具有類細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，故作為藥物的載體，能被單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬，增加藥物對淋巴組織的指向性和靶組織的滯留性。19靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)第十二章 靶向制劑脂質(zhì)體是以磷脂、膽固醇等類脂質(zhì)為膜材，具有第十二章 靶向制劑脂質(zhì)體透射電鏡圖 20靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)第十二章 靶向制劑脂質(zhì)體透射電鏡圖 20靶向制劑主題醫(yī)

13、學(xué)知識(shí)第十二章 靶向制劑21靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)第十二章 靶向制劑21靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)第十二章 靶向制劑 (二)根據(jù)結(jié)構(gòu)不同，脂質(zhì)體可分為三類大多孔脂質(zhì)體單室脂質(zhì)體多室脂質(zhì)體22靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)第十二章 靶向制劑 (二)根據(jù)結(jié)構(gòu)不同，脂質(zhì)體可分為三類第十二章 靶向制劑1、單室脂質(zhì)體( unilamellar vesicles, ULV) 球徑0.02-0.08m為小單室脂質(zhì)體(single unilamellar vesicles, SUV);0.1-1m為大單室脂質(zhì)體(large unilamellar vesicles, LUV) ，水溶性藥物的溶液只被一層類脂質(zhì)雙分子層所包封，脂

14、溶性藥物則分散于雙分子層中。 凡經(jīng)超聲波分散的脂質(zhì)體懸液，絕大部分為單室脂質(zhì)體。23靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)第十二章 靶向制劑1、單室脂質(zhì)體( unilamellar 第十二章 靶向制劑2、多室脂質(zhì)體(multilamellar vesicles, MLV) 球徑 1-5m， 有幾層脂質(zhì)雙分子層將包含的藥物(水溶性藥物)的水膜隔開，形成不均勻的聚合體，脂溶性藥物則分散于幾層分子層中。3、大多孔脂質(zhì)體(Multivesicular vesicles, MVV) 球徑約0.130.06m，單層狀，比單室質(zhì)體可多包封10倍的藥物24靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)第十二章 靶向制劑2、多室脂質(zhì)體(multilame

15、llar第十二章 靶向制劑(三)制備脂質(zhì)體的材料 膜材：由磷脂與膽固醇構(gòu)成（形成脂質(zhì)體雙分子層的基礎(chǔ)物質(zhì)）生理功能“人工生物膜”易被機(jī)體消化分解，不像合成微囊(如尼龍微型膠囊)那樣往往在機(jī)體中難以排除。 (1)巨噬細(xì)胞應(yīng)激性，即巨噬細(xì)胞數(shù)，吞噬功能； (2)血紅蛋白明顯； (3)紅細(xì)胞對抵抗力，使紅細(xì)胞在低滲液中避免溶血作用；(4)磷脂在血漿中起著乳化劑作用，影響膽固醇化脂肪的運(yùn)輸沉著，靜脈給予磷脂，可促進(jìn)粥樣硬化斑的消散，防止膽固醇引起的血管內(nèi)膜損傷； (5)纖毛運(yùn)動(dòng)，肌肉收縮，表皮愈合，胰島素功能、骨細(xì)胞功能及神經(jīng)細(xì)胞功能。 抗癌功能25靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)第十二章 靶向制劑(三)制備脂質(zhì)

16、體的材料 (1)巨噬細(xì)胞應(yīng)第十二章 靶向制劑1、磷脂類 磷脂類包括卵磷脂、腦磷脂、大豆磷脂以及其它合成磷脂等成本比卵磷脂低廉，乳化能力強(qiáng)，原料易得2、膽固醇 抗癌功能：在人體血液中的白細(xì)胞中有一種稱為“噬異變細(xì)胞的白血球”分泌出一種抗異變素來殺傷和吞噬異變癌細(xì)胞，從而使癌細(xì)胞去活力。血液中的膽固醇是維持這種噬異變細(xì)胞白血球生存必不可少的物質(zhì)。26靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)第十二章 靶向制劑1、磷脂類 成本比卵磷脂低廉，乳化能力強(qiáng)第十二章 靶向制劑(四)脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)原理 脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)原理與由表面活性劑構(gòu)成的膠團(tuán)不同，后者是由單分子層組成，而脂質(zhì)體是由雙分子層所組成。 27靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)第十二章 靶向

17、制劑(四)脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)原理 27靶向制劑主題醫(yī)學(xué)第十二章 靶向制劑磷脂結(jié)構(gòu)通式如下：式中：R1、R2 是疏水鏈，R由C12C18，可為飽和烴鏈或不飽和烴鏈；X為親水頭，X不同，則磷脂命名不同； 28靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)第十二章 靶向制劑磷脂結(jié)構(gòu)通式如下：28靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)第十二章 靶向制劑膽堿(choline)+磷脂酸磷脂酰膽堿(phosphati- dylcholine)又稱卵磷脂(lecithin)乙醇胺(ethanolamine)+磷脂酸磷脂酰乙醇胺(phosphati- dylethanolamine) （PE）又稱腦磷脂(cephain)絲氨酸(serine)+磷脂酸磷脂酰絲氨酸

18、(phosphatidylserine)甘油(glycerol)+磷脂酸磷脂酰甘油(phosphatidylglycerol)肌醇(inositol)+磷脂酸磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol)合成磷脂：二棕櫚酰-DL-磷脂酰膽堿（Synthetic dipalmitoyl-DL-phosphatidyl choline 簡稱DPPC）、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿（DMPC）等。29靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)第十二章 靶向制劑膽堿(choline)+磷脂酸磷脂酰膽堿第十二章 靶向制劑磷脂酰乙醇胺（PE）結(jié)構(gòu)圖腦磷脂30靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)第十二章 靶向制劑腦磷脂30靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)第

19、十二章 靶向制劑磷脂的分子組成圖卵磷脂31靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)第十二章 靶向制劑磷脂的分子組成圖卵磷脂31靶向制劑主題醫(yī)學(xué)第十二章 靶向制劑磷脂分子結(jié)構(gòu)圖具有親水和親油兩種基團(tuán)。若把磷脂的醇溶液倒入水面，醇很快地溶于水中，而磷脂分子則排列在空氣-水的界面上，極性部分在水內(nèi)，而非極性部分則伸向空氣中。隨著磷脂分子數(shù)量的增加，磷脂分子在空氣-水界面上布滿后，則開始轉(zhuǎn)入水中，被水完全包圍時(shí)，其極性基團(tuán)面向外側(cè)的水相，而非極性的烴基彼此面對面形成板狀雙分子層或球狀。 32靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)第十二章 靶向制劑磷脂分子結(jié)構(gòu)圖具有親水和親油兩種基團(tuán)。若把第十二章 靶向制劑33靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)第十二章

20、靶向制劑33靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)第十二章 靶向制劑膽固醇結(jié)構(gòu)：親油性較親水性強(qiáng)。 用磷脂與膽固醇作脂質(zhì)體的膜材時(shí)，必須先將類脂質(zhì)溶于有機(jī)溶劑中配成溶液，然后蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，在器壁上使成勻的類脂質(zhì)薄膜，此薄膜是由磷脂與膽固醇混合分子相互間隔定向排列的雙分子層所組成。34靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)第十二章 靶向制劑膽固醇結(jié)構(gòu)：34靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)第十二章 靶向制劑 磷脂和膽固醇分子排列示意圖35靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)第十二章 靶向制劑 磷脂和膽固醇分子排列示意圖3卵磷脂膜的相轉(zhuǎn)變： 隨著溫度的升高，磷脂膜從緊密排列的膠態(tài)轉(zhuǎn)變成液晶態(tài)，在轉(zhuǎn)變過程中，每個(gè)分子運(yùn)動(dòng)的自由度大大提高，引起膜的流動(dòng)性增加。磷

21、脂質(zhì)碳?xì)滏湹拈L度及不飽和度將影響相變溫度的高低，一般而言，碳?xì)滏溤介L和飽和度越高，相變溫度也越高。通常哺乳動(dòng)物來源的磷脂膜的相變溫度從O40不等，而蛋黃卵磷脂膜的相變溫度在-15-7范圍內(nèi)。 膜滲透性： 脂質(zhì)體膜具有半透膜的性質(zhì)。在有機(jī)溶劑和水性介質(zhì)中均具高溶解度的分子易于透過磷脂膜；一些極性分子如葡萄糖或分子量較大的分子通過膜的速率則很小。具中性電荷的小分子如水可以很快通過膜擴(kuò)散；而帶電離子則差異很大，質(zhì)子和氫氧根離子可很快通過膜，鈉離子和鉀離子都十分緩慢。隨著磷脂脂肪酸鏈不飽和度的增加，鈉離子的通透性反而下降，而葡萄糖分子稍有增加。若增加鏈長度則分子層膜厚度增加，所有物質(zhì)的通透性都將有所下

22、降。在相變溫度時(shí)，質(zhì)子的通透性增加，并隨溫度升高而進(jìn)一步提高。相反，鈉離子和大部分物質(zhì)在相變溫度時(shí)通透性最大。36靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)卵磷脂膜的相轉(zhuǎn)變： 36靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)第十二章 靶向制劑(五)脂質(zhì)體的制法 1、薄膜分散法 將膜材及脂溶性藥物溶于氯仿(或其他有機(jī)溶劑中)然后將氯仿溶液在茄形瓶中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，在瓶內(nèi)壁上形成一層薄膜；將水溶性藥物溶于磷酸鹽緩沖液中，加入燒瓶中不斷攪拌，即得脂質(zhì)體。特點(diǎn)：本法制得的脂質(zhì)體為多室脂質(zhì)體，其粒徑范圍多在15m。然后可用各種機(jī)械方法(如超聲波分散法、擠壓法)或化學(xué)方法(如表面活性劑處理法)將其制成粒徑更小的脂質(zhì)體。37靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)第十二章 靶向

23、制劑(五)脂質(zhì)體的制法 37靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知第十二章 靶向制劑2、注入法 特點(diǎn)：粒徑較大，不適宜靜脈注射。磷脂與膽固醇乙醚溶液有機(jī)相注入水相含表面活性劑的水溶液攪拌除去有機(jī)相后的脂質(zhì)體溶液38靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)第十二章 靶向制劑2、注入法 磷脂與膽固醇有機(jī)相注入水相含表第十二章 靶向制劑3、超聲波分散法 將水溶性藥物溶于磷酸鹽緩中，加入磷脂，膽固醇與脂溶性藥物共溶于有機(jī)溶劑的溶液，攪拌蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，殘液以超聲波處理，然后分離出脂質(zhì)體再混懸于磷酸鹽緩沖液中，制成脂質(zhì)體的混懸型注射劑。特點(diǎn)：經(jīng)超聲波處理大多為單室脂質(zhì)體39靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)第十二章 靶向制劑3、超聲波分散法 39靶向制劑

24、主題醫(yī)學(xué)知第十二章 靶向制劑4、冷凍干燥法 先按上述方法制成脂質(zhì)體懸液后分裝于小瓶中，冷凍干燥制成凍干燥制劑，惟全部操作應(yīng)在無條件菌條件下進(jìn)行。特點(diǎn)： 對遇熱不穩(wěn)定的藥物尤為適宜。5、其它方法，如逆相蒸發(fā)法、復(fù)乳法、熔融法、表面活性劑處理法、離心法、前體脂質(zhì)體法和鈣融合法等。特點(diǎn)：包封的藥物量大，體積包封率可大于超聲波分散法30倍，它適合于包封水溶性藥物及大分子生物活性物質(zhì)如各種抗生素、胰島素、免疫球蛋白、堿性磷脂酶、核酸等。40靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)第十二章 靶向制劑4、冷凍干燥法 特點(diǎn)：40靶向制劑主題醫(yī)學(xué)逆相蒸發(fā)法磷脂膽固醇脂溶性藥物有機(jī)溶劑水溶性藥物磷酸鹽緩沖液混合超 聲W/O乳劑蒸發(fā)有

25、機(jī)溶劑凝膠磷酸鹽緩沖液41靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)逆相蒸發(fā)法磷脂混合超 聲W第十二章 靶向制劑(六)脂質(zhì)體的作用特點(diǎn) 脂質(zhì)體的劑型特點(diǎn) 特點(diǎn) 體內(nèi)作用特點(diǎn) 42靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)第十二章 靶向制劑(六)脂質(zhì)體的作用特點(diǎn) 第十二章 靶向制劑 脂質(zhì)體膜材多用磷脂,其生物相容性好,可血管內(nèi)給藥；制備工藝簡單，易于大規(guī)模生產(chǎn)；同一脂質(zhì)體中可以包裹脂溶性和水溶性兩種類型的藥物，藥物的包封率主要取決于藥物本身的油水分配系數(shù)及膜材性質(zhì)；脂質(zhì)體以非共價(jià)結(jié)合方式包裹藥物，有利于藥物在體內(nèi)的釋放，有利于保持藥物本身的藥理效應(yīng)；物理和化學(xué)穩(wěn)定性較差，這主要是由于磷脂分子氧化所造成，可以通過改變磷脂分子的結(jié)構(gòu)或加入附加

26、劑來提高其穩(wěn)定性。 1、脂質(zhì)體的劑型特點(diǎn) 43靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)第十二章 靶向制劑 1、脂質(zhì)體的劑型特點(diǎn) 43靶向制劑主第十二章 靶向制劑2、脂質(zhì)體的體內(nèi)作用特點(diǎn) 脂質(zhì)被認(rèn)為是一種具有多種功能的定向藥物載體，藥物被脂質(zhì)體包封后在體內(nèi)可有以下一些主要作用特點(diǎn)：1脂質(zhì)體的體內(nèi)分布靶向性 2藥物作用延效性（脂質(zhì)體的長效作用） 3組織細(xì)胞相容性 4降低藥物毒性 5提高藥物穩(wěn)定性 44靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)第十二章 靶向制劑2、脂質(zhì)體的體內(nèi)作用特點(diǎn) 脂質(zhì)被認(rèn)為是一種第十二章 靶向制劑（1）天然靶向性 天然靶向性是脂質(zhì)體靜脈給藥的基本特征。 原因：脂質(zhì)體進(jìn)入體內(nèi)即被巨噬細(xì)胞作為外界異物吞噬。一般脂質(zhì)體主要

27、被肝和脾中的網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吞噬, 是治療肝腫瘤、肝寄生蟲病等疾病的理想藥物載體。如抗肝利什曼原蟲藥銻酸葡胺被脂質(zhì)體包封后，藥物在肝中的濃度提高200700倍。45靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)第十二章 靶向制劑（1）天然靶向性45靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)第十二章 靶向制劑（2）隔室靶向性 隔室靶向性是指脂質(zhì)體通過不同的給藥方式進(jìn)入體內(nèi)后可以對不同部位具有靶向性。 脂質(zhì)體給藥途徑有：靜脈、腹腔內(nèi)、肌肉、皮下或淋巴結(jié)注射；也可支氣管給藥、大腦內(nèi)、脊椎內(nèi)、關(guān)節(jié)腔內(nèi)給藥。例如：在關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射含2mg可的松棕櫚酸酯的大多層脂質(zhì)體，病人自我感覺改善，用藥后48h作用顯著，經(jīng)2周時(shí)間逐漸恢復(fù)到原來癥狀。原因：由于磷脂等材料

28、對細(xì)胞膜的親和性，即使禁用含1/25常規(guī)劑量甾體的脂質(zhì)體，也有可能暫時(shí)緩解風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人的滑膜炎癥。在組織間或腹膜間給予脂質(zhì)體時(shí)，由于隔室的特點(diǎn)，可增加對淋巴結(jié)的靶向性。46靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)第十二章 靶向制劑（2）隔室靶向性46靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)第十二章 靶向制劑（3）物理化學(xué)靶向性 在脂質(zhì)體的設(shè)計(jì)中，利用某種物理因素或化學(xué)因素(如用藥局部的pH、病變部位的溫度等)的改變可明顯改變脂質(zhì)體膜的通透性的原理，引起脂質(zhì)體選擇性地在該部為釋放藥物。目前物理化學(xué)靶向性脂質(zhì)體設(shè)計(jì)最成功的例子是溫度敏感脂質(zhì)體。如前所述，在相變溫度時(shí)，脂質(zhì)體的磷脂膜產(chǎn)生從膠態(tài)過渡到液晶態(tài)的物理轉(zhuǎn)變，大大增加脂質(zhì)體的通

29、透性，包封藥物釋放速度加快。 按一定比例混合含不同長鏈脂質(zhì)酸結(jié)構(gòu)的磷脂酰膽堿，可產(chǎn)生預(yù)期的相變溫度。47靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)第十二章 靶向制劑（3）物理化學(xué)靶向性47靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知第十二章 靶向制劑例如：若脂質(zhì)體的相變溫度約為42，可將治療區(qū)（腫瘤區(qū)）局部升溫至42，當(dāng)溫度敏感脂質(zhì)體進(jìn)入這一區(qū)域毛細(xì)血管床時(shí)，脂質(zhì)體發(fā)生相變，同時(shí)在某種血漿成分（主要是脂蛋白）的作用下，脂質(zhì)體迅速完全的釋放藥物，擴(kuò)散后使血管內(nèi)外的藥物濃度達(dá)到平衡。這種物理靶向性不需要直至體離開毛細(xì)血管。 48靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)第十二章 靶向制劑例如：若脂質(zhì)體的相變溫度約為42，可將治第十二章 靶向制劑（4）配體專一靶向性

30、配體專一靶向性是指在脂質(zhì)體上連接一種被稱為配體的識(shí)別分子(如抗體、激素、植物凝集素、糖類等)，在體內(nèi)通過配體分子的特異性專一地與靶細(xì)胞表面的互補(bǔ)分子相互作用，而使脂質(zhì)體濃集在靶區(qū)釋放藥物。 不同類型的配體有：糖、植物凝血素、肽類激素、小半抗原、抗體和其他蛋白質(zhì)。49靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)第十二章 靶向制劑（4）配體專一靶向性49靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知第十二章 靶向制劑 例如：表面帶有半乳糖殘基的脂質(zhì)體，為肝實(shí)體細(xì)胞所攝??； 表面帶有甘露醇?xì)埢闹|(zhì)體，為枯颒氏細(xì)胞所攝??； 利用肝臟存在去唾液酸半乳糖受體，半乳糖分子一半露在外面的脂質(zhì)體，在肝臟的聚集程度比不含這種糖酯的脂質(zhì)體高。連接不同配體的脂質(zhì)體，

31、對不同的受體細(xì)胞具有專一的靶向性。因此，人們可以根據(jù)治療和給藥的需要，來選擇脂質(zhì)體的配體。 50靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)第十二章 靶向制劑 例如：表面帶有半乳糖殘基的脂質(zhì)體，為肝實(shí)第十二章 靶向制劑2脂質(zhì)體的長效作用如按6mgkg劑量靜注阿霉素和阿霉素脂質(zhì)體，兩者在體內(nèi)過程均符合三室模型，兩者的消除半衰期分別為17.3h和69.3h。 又如Assil等比較了鹽酸阿糖胞苷和鹽酸阿糖胞苷脂質(zhì)體在結(jié)膜下注射的眼內(nèi)動(dòng)力學(xué)，發(fā)現(xiàn)組織半衰期分別為0.2h和52.5h，鹽酸阿糖胞苷經(jīng)8h后剩余量不到1，而鹽酸阿糖胞苷脂質(zhì)體經(jīng)72h后還剩余30，這些結(jié)果均表明脂質(zhì)體的緩釋性好。 51靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)第十二章

32、靶向制劑2脂質(zhì)體的長效作用如按6mgkg劑量靜第十二章 靶向制劑3組織細(xì)胞相容性 因脂質(zhì)體是類似生物膜結(jié)構(gòu)的泡囊，具有很好的細(xì)胞親和性與組織相容性。它可長時(shí)間吸附于靶細(xì)胞周圍，使藥物能充分向靶細(xì)胞滲透。脂質(zhì)體也可通過融合進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)溶酶體消化釋放藥物，達(dá)到藥物細(xì)胞內(nèi)靶向的作用。如將抗結(jié)核藥物包封于脂質(zhì)體中，可將藥物載入細(xì)胞內(nèi)殺死結(jié)核菌，從而提高療效。 52靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)第十二章 靶向制劑3組織細(xì)胞相容性 因脂質(zhì)體是類似生物膜結(jié)第十二章 靶向制劑4降低藥物毒性 藥物被脂質(zhì)體包封后，主要被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞所吞噬而攝取，且在肝、脾和骨髓等單核-巨噬細(xì)胞較豐富的器官中

33、濃集，而使藥物在心、腎中累積量比游離藥物低得多。因此如果將對心、腎有毒性的藥物或?qū)φ＜?xì)胞有毒性的抗癌藥物包封成脂質(zhì)體，就可明顯降低藥物的毒性。例如：阿霉素脂質(zhì)體注射劑已于1995年獲美國FDA批準(zhǔn)。如兩性霉素B是有效的抗真菌藥物，它對多數(shù)哺乳動(dòng)物的毒性較大，制成兩性霉素B脂質(zhì)體，可使其毒性大大降低而不影響抗真菌活性。53靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)第十二章 靶向制劑4降低藥物毒性 藥物被脂質(zhì)體包封后，主要第十二章 靶向制劑5提高藥物穩(wěn)定性 一些不穩(wěn)定或易氧化的藥物被脂質(zhì)體包封后可受到脂質(zhì)體雙層膜的保護(hù)，可顯著提高穩(wěn)定性。同時(shí)增加藥物在體內(nèi)的穩(wěn)定性，因藥物進(jìn)入靶區(qū)前被抱在脂質(zhì)體內(nèi)，是藥物免受機(jī)體酶和免

34、疫系統(tǒng)的分解；但進(jìn)入靶區(qū)后，脂質(zhì)體和細(xì)胞相互作用或被細(xì)胞內(nèi)體吞噬，經(jīng)溶媒體的作用，脂質(zhì)體解體并釋放藥物。如青霉素G或V的鉀鹽是對酸不穩(wěn)定的抗生素，口服易被胃酸破壞，制成脂質(zhì)體則可減少胃酸對其的破壞，提高口服的吸收效果。 54靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)第十二章 靶向制劑5提高藥物穩(wěn)定性 一些不穩(wěn)定或易氧（七）脂質(zhì)體制劑的質(zhì)量評價(jià) 1形態(tài)、粒徑及其分布 脂質(zhì)體的形態(tài)為封閉的多層囊狀或多層圓球體。其粒徑大小可用顯微鏡法測定，小于2m時(shí)須用掃描電鏡或透射電鏡。也可用電感應(yīng)法、光感應(yīng)法(如粒度分布光度測定儀)、激光散射法或激光粒度測定儀測定脂質(zhì)體的粒徑及其分布。 2包封率 對處于液態(tài)介質(zhì)中的脂質(zhì)體制劑，可通過

35、適當(dāng)?shù)姆椒ǚ蛛x脂質(zhì)體，分別測定介質(zhì)和脂質(zhì)體中的藥量，按下式計(jì)算包封率： 第十二章 靶向制劑包封率脂質(zhì)體中的藥量介質(zhì)中的藥量+脂質(zhì)體中的藥量= 100%55靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)（七）脂質(zhì)體制劑的質(zhì)量評價(jià) 1形態(tài)、粒徑及其分 3滲漏率 脂質(zhì)體不穩(wěn)定的主要表現(xiàn)為滲漏。滲漏率表示脂質(zhì)體在液態(tài)介質(zhì)中貯存期間包封率的變化。 4藥物體內(nèi)分布 通?？梢孕∈鬄槭茉噷ο螅瑢⒅|(zhì)體靜注給藥，測定不同時(shí)間血藥濃度，并定時(shí)處死剖取臟器組織，搗碎分離取樣，以同劑量藥物作對照，比較各種組織的滯留量，進(jìn)行動(dòng)力學(xué)處理，以評價(jià)脂質(zhì)體在動(dòng)物體內(nèi)的分布 第十二章 靶向制劑56靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí) 3滲漏率 脂質(zhì)體不穩(wěn)定的主要表現(xiàn)為滲

36、漏。滲漏率表示脂實(shí)例1 環(huán)孢素脂質(zhì)體處方大豆磷脂 100mg 膽固醇 25mg 環(huán)孢素 5mg 0.9%氯化鈉 5mL 環(huán)孢素5mg置茄形瓶中，加入大豆磷脂100mg和膽固醇25mg，用氯仿10mL使溶解。利用水浴旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在不斷旋轉(zhuǎn)振搖下,減壓蒸發(fā)除去溶劑(水浴溫度351), 使脂質(zhì)混合物以薄膜狀均勻地沉積于瓶的內(nèi)壁形成。然后加入0.9%氯化鈉水溶液5ml，充分振搖5min，在水浴旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上旋轉(zhuǎn)水合1h，然后用探式超聲儀在冰水浴中超聲1min, 即得脂質(zhì)體混懸液。將環(huán)孢素脂質(zhì)體混懸液置冰箱中密封冷藏保存。57靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)實(shí)例1 環(huán)孢素脂質(zhì)體處方57靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)實(shí)例2 胰島素

37、脂質(zhì)體 大豆磷脂 150mg 膽固醇 25mg 胰島素 4mg 0.01M HCl 0.5mL pH7.4磷酸鹽緩沖液 4.5mL 取膽固醇20mg置茄形瓶中，加入大豆磷脂150mg，用乙醚10mL溶解。另精確稱量取胰島素4mg，溶于0.5mL的0.01M HCl中，再加入4.5mL pH 7.4的PBS，然后與乙醚液混合，振搖，浴式超聲乳化，所得乳液在20水浴旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓除去有機(jī)溶劑，直至得到乳狀脂質(zhì)體混懸液。將該脂質(zhì)體混懸液渦旋振搖15min，然后用探式超聲儀在冰水浴中超聲1min, 即得。 將胰島素脂質(zhì)體混懸液置冰箱中密封冷藏保存。58靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)實(shí)例2 胰島素脂質(zhì)體 大豆磷

38、脂 1二、乳劑 (一)概述 乳劑(emulsions)是由一種或一種以上的液體以液滴狀態(tài)分散在另一種與之不相混溶的液體連續(xù)相中所構(gòu)成的一種不均勻液體分散體系。 乳劑的靶向特征是對淋巴的親和性。第十二章 靶向制劑59靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)二、乳劑 第十二章 靶向制劑59靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)(二)淋巴定向性 藥物經(jīng)淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)的可能途徑： 1 、由血液循環(huán)向淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)（肌肉或皮下注射） 2 、由消化道向淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)（口服） 乳劑口服小腸淋巴胸淋巴管（而不是進(jìn)入肝門靜脈） 3 、由組織向淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)。小分子擴(kuò)散平衡-血液-組織液-淋巴液；大分子組織液 淋巴液第十二章 靶向制劑60靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)(二)淋巴定向性

39、 第十二章 靶向制劑60靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)(三)乳劑的釋藥機(jī)制 1 、透過油膜擴(kuò)散； 2 、載體傳遞轉(zhuǎn)運(yùn)； 3 、膠束轉(zhuǎn)運(yùn)； 第十二章 靶向制劑61靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)(三)乳劑的釋藥機(jī)制 第十二章 靶向制劑61靶向制劑主題醫(yī)學(xué)(四)影響乳劑釋藥特性與靶向性的因素 1 、乳滴粒徑； 靜注乳劑乳滴在0.1-0.5m時(shí)，則為肝、脾、肺和骨髓的單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞清除； 在2-12m時(shí)，可被毛細(xì)血管攝取，其中7-12m的乳滴可被肺機(jī)械性濾取。2 、油相的影響 量釋放v；黏度釋放；長鏈釋放3 、乳化劑的種類和用量；普通 量肝；復(fù)乳 量肝4 、乳劑的類型。外相為O淋巴定向第十二章 靶向制劑62

40、靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)(四)影響乳劑釋藥特性與靶向性的因素 第十二章 靶向制劑62三、納米乳與亞納米乳 (一)概述 納米乳(nanoemulsion，亦稱膠束乳)是粒徑為10100nm的乳滴分散在另一種液體中形成的膠體分散體系，乳滴多為球形，大小比較均勻，透明或半透明，經(jīng)熱壓滅菌或離心也不能使之分層，屬于為熱力學(xué)穩(wěn)定系統(tǒng)。 納米乳可自動(dòng)形成或輕度振蕩即可形成。第十二章 靶向制劑63靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)三、納米乳與亞納米乳 第十二章 靶向制劑63靶向制劑主題醫(yī)學(xué)亞納米乳(subnanoemulsion)粒徑在100-500nm之間，外觀不透明，呈渾濁或乳狀，穩(wěn)定性不及納米乳，雖可加熱滅菌，但加熱的

41、時(shí)間太長或數(shù)次加熱，也會(huì)分層。 亞納米乳的制備須提供較強(qiáng)的機(jī)械分散力。 第十二章 靶向制劑64靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)亞納米乳(subnanoemulsion)粒徑在100-50第十二章 靶向制劑（二）常用乳化劑與助乳化劑1、天然乳化劑：親水性強(qiáng)，在水中粘度大，對乳化液有較強(qiáng)的穩(wěn)定作用，易需變質(zhì)而失去乳化作用，宜新鮮配制使用。 如阿拉伯膠、西黃蓍膠及明膠、白蛋白和酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及膽固醇等。 65靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)第十二章 靶向制劑（二）常用乳化劑與助乳化劑1、天然乳化劑：2 、 合成乳化劑 可分為離子型和非離子型兩大類，納米乳常用非離子型乳化劑。 非離子型乳化劑有脂肪酸山梨坦(span

42、類，親油性)、聚山梨酯(tween類，親水性)、聚氧乙烯脂肪酸酯(Myij，賣澤類，親水性)、聚氧乙烯脂肪醇醚(Myij，賣澤類，親水性)、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物類(聚醚型，泊洛沙姆poloxamer或普流羅尼克pluronic)、蔗糖脂肪酸酯和單硬脂酸甘油酯等 。 硬脂酸單甘油酯可作為O/W型或W/O型的乳化劑或穩(wěn)定劑。第十二章 靶向制劑66靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)2 、 合成乳化劑 第十二章 靶向制劑66靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知表面活性劑一般都有輕微的溶血作用，其溶血作用的順序?yàn)椋?聚氧乙烯脂肪醇醚類聚氧乙烯脂肪酸酯類聚山梨酯類； 聚山梨酯類中，聚山梨酯20聚山梨酯60聚山梨酯40聚山梨酯80。第十

43、二章 靶向制劑67靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)表面活性劑一般都有輕微的溶血作用，其溶血作用的順序?yàn)椋?第十3、助乳化劑(auxilialy emulsifying agents) 可調(diào)節(jié)乳化劑的HLB值，并形成更小的乳滴。 助乳化劑應(yīng)為藥用短鏈醇或適宜HLB值的非離子型表面活性劑。 常用的有正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯等。第十二章 靶向制劑68靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)3、助乳化劑(auxilialy emulsifying a（三）納米乳的制備1、納米乳的形成條件 (1)需要大量乳化劑 因納米乳乳滴小，界面積大，需更多乳化劑才能乳化。 納米乳化劑的用量一般為油量的20-30%，而普通乳中乳

44、化劑多低于油量的10%。第十二章 靶向制劑69靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)（三）納米乳的制備1、納米乳的形成條件 第十二章 靶向制劑2)需要加入助乳化劑 助乳化劑可插入到乳化劑界面膜中，形成復(fù)合凝聚膜，提高膜的牢固性和柔順性，又可增大乳化劑的溶解度，進(jìn)一步降低界面張力，有利于納米乳的穩(wěn)定。 納米乳的超低界面張力對穩(wěn)定性起著重要作用，通常10-2mN/m(大于此值則成普通乳，該值稱為臨界值)。 第十二章 靶向制劑70靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)2)需要加入助乳化劑 第十二章 靶向制劑70靶向制劑主題醫(yī)學(xué)助乳化劑可調(diào)節(jié)乳化劑的HLB值，使之符合油相要求。 一般制備W/O型納米乳時(shí)，大體要求乳化劑的HLB值為3-6

45、；制備 O/W 型納米則需用HLB值為8-18的乳化劑。 助乳化劑對界面能和乳滴徑亦有影響。第十二章 靶向制劑71靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)助乳化劑可調(diào)節(jié)乳化劑的HLB值，使之符合油相要求。 第十二2、制備納米乳的步驟 (1)確定處方 必需成分：油、 水、乳化劑和助乳化劑。 通常固定乳化劑及其用量，通過三元相圖確定油、 水和助乳化劑用量。 (2)配制納米乳 制W/O型比O/W型容易第十二章 靶向制劑72靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)2、制備納米乳的步驟 第十二章 靶向制劑72靶向制劑主題醫(yī)學(xué)3、自乳化 自乳化藥物傳遞系統(tǒng)(self-emulsifying drug delivery systems, SEDD

46、Ss)自20世紀(jì)80年代出現(xiàn)第十二章 靶向制劑73靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)3、自乳化 第十二章 靶向制劑73靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)環(huán)孢素自乳化納米乳處方 環(huán)孢素 100mg 主藥 無水乙醇 100mg 溶劑 1，2-丙二醇 320mg 助乳化劑 聚氧乙烯(40)蓖麻油 380mg 乳化劑 精制植物油 320mg 油相 第十二章 靶向制劑74靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)環(huán)孢素自乳化納米乳處方 第十二章 靶向制劑74靶向制劑主（四）亞納米乳的制備亞納米乳常作為胃腸外給藥的載體，其特點(diǎn)包括：提高藥物的穩(wěn)定性；降低毒副作用；提高體內(nèi)及經(jīng)皮吸收；使藥物緩釋；控釋或具有靶向性。第十二章 靶向制劑75靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)

47、（四）亞納米乳的制備亞納米乳常作為胃腸外給藥的載體，其特點(diǎn)包1、亞納米乳的制備和影響因素 一般亞納米乳要使用兩步高壓乳勻機(jī)將粗乳搗碎，并濾去粗乳滴和碎片。第十二章 靶向制劑影響亞納米乳制備的因素： (1)穩(wěn)定劑的影響 膜的強(qiáng)度、電位等。 (2)混合乳化劑的影響 穩(wěn)定劑可增大膜的強(qiáng)度、增大藥物的溶解度增大、使亞納米乳的 電位絕對值升高，有利于亞納米乳的穩(wěn)定。使用兩種或兩種以上的乳化劑可在油-水界面形成復(fù)合凝聚膜，進(jìn)而提高乳劑的穩(wěn)定性76靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)1、亞納米乳的制備和影響因素 第十二章 靶向制劑影響亞納米乳2、常用的附加劑 pH調(diào)節(jié)劑：鹽酸或氫氧化鈉 等張調(diào)節(jié)劑：甘油 穩(wěn)定劑：維生素E或

48、抗壞血酸 膜穩(wěn)定劑：油酸或其鈉鹽、膽酸、脫氧膽酸及其鹽。 防腐劑 增稠劑第十二章 靶向制劑77靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)2、常用的附加劑 第十二章 靶向制劑77靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)3、制備靜脈注射用脂肪亞納米乳 處方 注射用大豆油 100g 油相 中鏈甘油三酯 100g 油相 注射用卵磷脂 12g 乳化劑 注射用甘油 22g 助乳化劑 注射用水 加至 1000ml 水相第十二章 靶向制劑78靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)3、制備靜脈注射用脂肪亞納米乳 第十二章 靶向制劑78靶向制（五）質(zhì)量評價(jià)1、乳滴的粒徑及其分布 乳滴粒徑是靜注亞納米乳的質(zhì)量指標(biāo)之一。 乳滴的粒徑的測定方法有： 透射電鏡法(TEM) 掃描電

49、鏡法(SEM) TEM冷凍碎裂法 光子相關(guān)光譜法 計(jì)算機(jī)調(diào)控的激光測定法等。 第十二章 靶向制劑已報(bào)道的靜脈注射用納米粒亞納米粒產(chǎn)品的平均粒徑小于1m，無聚集合并現(xiàn)象；在1滴乳液中（0.05ml），10-15 m的乳滴不多于2粒，無大于15 m的 乳滴。79靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)（五）質(zhì)量評價(jià)1、乳滴的粒徑及其分布 第十二章 靶向制劑已2、藥物含量測定 納米乳和亞納米乳中藥物含量一般采用溶劑提取法。 溶劑的選擇原則是：應(yīng)最大限度地溶解藥物，而最小限度地溶解其它材料，溶劑本身也不干擾測定。第十二章 靶向制劑80靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)2、藥物含量測定 第十二章 靶向制劑80靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)3、穩(wěn)定

50、性 納米乳通常是熱力學(xué)穩(wěn)定系統(tǒng)，而亞納米乳在熱力學(xué)上仍是不穩(wěn)定的，兩者在貯存過程中可能發(fā)生粒徑變大、分層等。第十二章 靶向制劑81靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)3、穩(wěn)定性 第十二章 靶向制劑81靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)(1)穩(wěn)定性影響因素試驗(yàn)(取樣時(shí)間0、5、10天)強(qiáng)光照射試驗(yàn)(2000-4000lx) 高溫試驗(yàn)(40、60、80) 高濕度試驗(yàn)(25，75%RH和92.5%RH) (2)加速試驗(yàn)(302，605%RH，取樣時(shí)間0、1、2、3、6個(gè)月) (3)常溫留樣考察(252，75%RH，取樣時(shí)間0、1、2、3、6、12、18、24、36個(gè)月)第十二章 靶向制劑82靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)(1)穩(wěn)定性影響因

51、素試驗(yàn)(取樣時(shí)間0、5、10天)第十二章 四、微球 (一)概述 微球(microsphere)系指藥物溶解或分散在輔料中形成的微小球狀實(shí)體，亦即基質(zhì)骨架微粒。 微球的粒徑通常在1-250m之間，?；鞈矣谟椭?。 藥物制成微球后主要特點(diǎn)是緩釋長效和起靶向作用。第十二章 靶向制劑83靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)四、微球 第十二章 靶向制劑83靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)微球掃描電鏡圖第十二章 靶向制劑84靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)微球掃描電鏡圖第十二章 靶向制劑84靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)(二)靶向微球的材料 大多采用生物降解材料，如蛋白類(明膠、白蛋白等)、糖類(瓊脂糖、淀粉、葡聚糖、殼聚糖等)、合成聚酯類(聚乳酸、丙交酯

52、乙交酯共聚物等)。 第十二章 靶向制劑85靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)(二)靶向微球的材料 第十二章 靶向制劑85靶向制劑主題醫(yī)學(xué)（三)微球的靶向特性 一般微球是被動(dòng)靶向，小于7m時(shí)一般被肝、脾中巨噬細(xì)胞攝取，大于7-10m的微球通常被肺的最小毛細(xì)管床以機(jī)械濾過的方式截留，被巨噬細(xì)胞攝取進(jìn)入肺組織或肺氣泡中。第十二章 靶向制劑86靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)（三)微球的靶向特性 第十二章 靶向制劑86靶向制劑主題醫(yī)學(xué)2、微球的釋藥特性 微球的釋藥機(jī)制有擴(kuò)散、材料溶解和材料的降解三種。第十二章 靶向制劑87靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)2、微球的釋藥特性 第十二章 靶向制劑87靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知溶蝕溶蝕降解第十二章 靶向

53、制劑88靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)溶蝕溶蝕降解第十二章 靶向制劑88靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)第十二章 靶向制劑 1、明膠微球的制備 含藥明膠液 含乳化劑的蓖麻油 乳化 W/O型乳狀液 飽和戊二醛甲苯溶液 固化乳 離心 沉降球 異丙醇脫水+乙醚洗、干燥 粉狀含藥明膠微球(四)微球的制備89靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)第十二章 靶向制劑 (四)微球的制備89靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)2、白蛋白微球的制備 血清白蛋白的磷酸鹽緩沖液 0.2ml+分散劑(如聚山梨酯20) 油相(橄欖油25ml) 攪拌 W/O型乳狀液 25%戊二醛溶液 交聯(lián)微球 甘氨酸除去剩余戊二醛，洗滌，過篩 微球第十二章 靶向制劑90靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)2

54、、白蛋白微球的制備第十二章 靶向制劑90靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知五、毫微粒 (一)定義 納米粒(nanoparticles)由高分子物質(zhì)組成的骨架實(shí)體，藥物可以溶解、包裹于其中或吸附在實(shí)體上，粒徑在1-1000nm，50-250nm。第十二章 靶向制劑91靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)五、毫微粒 第十二章 靶向制劑91靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)(二)分類 納米?？煞譃楣羌軐?shí)體型的納米球和膜殼藥庫型的納米囊。 (1)nanospheres：藥物吸附、嵌入或溶解在載體中； (2)nanocapsules：藥物吸附、包裹在載體中第十二章 靶向制劑92靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)(二)分類第十二章 靶向制劑92靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)

55、(三)特性1、特性 藥物與納米粒載體結(jié)合后，可隱藏藥物的理化特性，其體內(nèi)過程依賴于載體的理化特性。 具有緩釋、靶向、保護(hù)藥物、提高療效和降低毒副作用的特點(diǎn)。 納米囊和納米球可經(jīng)靜脈注射，一般被單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)攝取，主要分布于肝(60-90%)、脾(2-10%)、肺(3-10%)，少量進(jìn)入骨髓。第十二章 靶向制劑93靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)(三)特性第十二章 靶向制劑93靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)2、應(yīng)用 (1)作為抗腫瘤藥物的載體； (2)提高抗生素和抗真菌、抗病毒藥物治療細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞感染的功效； (3)作為口服制劑，可防止多肽、疫苗類等藥物在消化道失活，提高藥物口服穩(wěn)定性，提高生物利用度； (4)作為

56、粘膜給藥載體。 第十二章 靶向制劑94靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)2、應(yīng)用 第十二章 靶向制劑94靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)(四)納米粒與納米囊的制備方法 1、乳化聚合法 以水作連續(xù)相的乳化聚合法是目前制備納米球(囊)的主要方法之一，一個(gè)固態(tài)的納米球(囊)通常由103105個(gè)聚合物分子組成。第十二章 靶向制劑95靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)(四)納米粒與納米囊的制備方法 第十二章 靶向制劑95靶向制(1)聚氰基丙烯酸烷酯(polyalkylcyano-acrylate,PACA)納米球(囊) 聚合引發(fā)劑：水中OH-離子。 通常制得的聚合物平均分子量低，納米球也軟且易粘連，需應(yīng)用穩(wěn)定劑，如右旋糖酐。 影響粒徑的重要因

57、素：溶液的pH值和單體的濃度。 所制納米囊或納米球中藥物的收率在15%-90%范圍內(nèi)，親脂性藥物收率較高。第十二章 靶向制劑96靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)(1)聚氰基丙烯酸烷酯(polyalkylcyano-acr(2)聚甲基丙烯酸甲酯(polymethyl methacrylate,PMMA)納米球(囊) 聚合反應(yīng)引發(fā)：射線輻射或化學(xué)引發(fā)劑(如過硫酸鉀)。 聚合物的平均分子量及納米囊或納米球的粒徑均隨單體濃度的增大、引發(fā)劑濃度的降低及溫度的降低而增大。 制備PMMA納米球時(shí)一般不加乳化劑，但加入高分子保護(hù)膠如蛋白質(zhì)可使粒徑分布變窄。第十二章 靶向制劑97靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)(2)聚甲基丙烯酸甲酯(

58、polymethyl methacr2、天然高分子凝聚法 天然高分子材料可由化學(xué)交聯(lián)、加熱變性或鹽析脫水法凝聚成納米囊或納米球。第十二章 靶向制劑98靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)2、天然高分子凝聚法 第十二章 靶向制劑98靶向制劑主題醫(yī)學(xué)(1)白蛋白納米球 水相(白蛋白和藥物)+油相乳化乳狀液滴加到熱油(100-180)中白蛋白變性型成納米球乙醚分離、洗滌。 常用油相有液體石蠟或棉籽油。 白蛋白納米球的粒徑及其分布，基本上不受白蛋白濃度、乳化時(shí)間、超聲波的強(qiáng)度、水/油兩相體積比等因素的影響。第十二章 靶向制劑99靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)(1)白蛋白納米球 第十二章 靶向制劑99靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知(2)明膠

59、納米球 制備明膠納米球時(shí)，先膠凝后化學(xué)交聯(lián)。 (3)多糖納米球 0.2mol/L磷酸鹽緩沖液(多糖+藥物水相)+丙烯酸環(huán)氧丙酯(或加有偶聯(lián)劑) 室溫?cái)嚢?，反?yīng)10天 離心，分離，即得。第十二章 靶向制劑100靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)(2)明膠納米球 第十二章 靶向制劑100靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知3、液中干燥法 納米球或納米囊的粒徑取決于溶劑蒸發(fā)之前形成的乳滴的粒徑，可以通過攪拌速率、分散劑的種類和用量、有機(jī)相及水相的比例、粘度、容器及攪拌器的形狀和溫度等因素調(diào)節(jié)第十二章 靶向制劑101靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)3、液中干燥法 第十二章 靶向制劑101靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)4、自動(dòng)乳化法 自動(dòng)乳化的基本原理是：

60、在特定性條件下，乳狀液中的乳滴由于界面能降低和界面騷動(dòng)，而形成更小的納米級(jí)乳滴，接著再固化、分離，即得到納米球。第十二章 靶向制劑102靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)4、自動(dòng)乳化法 第十二章 靶向制劑102靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)(五)固體脂質(zhì)體納米粒的制備 1、定義 固體脂質(zhì)體納米粒(solid lipid nanospheres, SLN )系指以生物相容的高熔點(diǎn)脂質(zhì)為骨架材料制成的納米球。 常用的高熔點(diǎn)脂質(zhì)有飽和脂肪酸甘油酯、硬脂酸、混合脂質(zhì)等。第十二章 靶向制劑103靶向制劑主題醫(yī)學(xué)知識(shí)(五)固體脂質(zhì)體納米粒的制備 第十二章 靶向制劑103靶向制2、 SLN的特點(diǎn) SLN既具有聚合物納米球的物理穩(wěn)定