從藥理學(xué)視角看短效支氣管舒張劑在哮喘急性發(fā)作中的合理應(yīng)用課件

1、從藥理學(xué)視角看短效支氣管舒張劑在哮喘急性發(fā)作中的合理應(yīng)用六安市人民醫(yī)院兒科 韋紅（僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考）從藥理學(xué)視角看短效支氣管舒張劑在哮喘急性發(fā)作中的合理應(yīng)用（僅支氣管舒張劑簡(jiǎn)介支氣管舒張劑是能夠松弛支氣管平滑肌，擴(kuò)張支氣管，減輕氣道阻力、緩解氣流受限的一類藥物。短效支氣管舒張劑是指作用時(shí)間較短的這類藥物，主要包括：12受體激動(dòng)劑特布他林、沙丁胺醇2抗膽堿能藥異丙托溴銨3茶堿類藥物氨茶堿、喘定支氣管舒張劑簡(jiǎn)介支氣管舒張劑是能夠松弛支氣管平滑肌，擴(kuò)張支氣支氣管舒張劑的歷史Mario Cazzola,et al. Pharmacology and Therapeutics of Bronchod

2、ilators. Pharmacol Rev.2012; 64:450504.腎上腺素（非選擇性-受體及2受體激動(dòng)劑）麻黃傳統(tǒng)中藥異丙腎上腺素（第一個(gè)2受體激動(dòng)劑)奧西那林（非選擇性及1及2受體激動(dòng)劑）非諾特羅，沙丁胺醇，特布他林（選擇性2受體激動(dòng)劑，短效)沙美特羅，福莫特羅（選擇性2受體激動(dòng)劑，長(zhǎng)效)左旋沙丁胺醇，阿福特羅（選擇性2受體激動(dòng)劑，長(zhǎng)效，R-手性異構(gòu)體)新型化合物（一天一次的超長(zhǎng)效2受體激動(dòng)劑)顛茄/曼佗羅(抗膽堿能生物堿：阿托品和曼佗羅)印度醫(yī)學(xué)17世紀(jì)使用含有曼佗羅或阿托品的卷煙治療(非選擇性M膽堿能受體拮抗劑)異丙托溴銨(非選擇性M膽堿能受體拮抗劑)氧托溴銨(比異丙托溴銨更

3、長(zhǎng)效)噻托溴銨(M1和M3受體選擇性，一天一次，長(zhǎng)效膽堿能受體拮抗劑)新型化合物（一天一次的長(zhǎng)效M膽堿能受體拮抗劑)濃縮咖啡（咖啡因）茶（茶堿）可可堿，氨茶堿新型化合物（芐胺茶堿，溴醋茶堿，多索茶堿)支氣管舒張劑的歷史Mario Cazzola,et al. 常用支氣管舒張劑作用機(jī)制簡(jiǎn)介G.E. PBkes,et al. Ipratropium Bromide: A Review of its Pharmacological Properties and Therapeutic Efficacy in Asthma and Chronic Bronchitis. Drugs. 1980;20:

4、 237-266 .糖皮質(zhì)激素抑制炎癥水腫粘液分泌支氣管收縮刺激遞質(zhì)的釋放肥大細(xì)胞脫顆粒I型變態(tài)反應(yīng)支氣管黏膜細(xì)胞支氣管肌細(xì)胞感染抗菌藥物體液性介質(zhì)組胺5-羥色胺慢反應(yīng)物質(zhì)嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子血小板活化因子激肽抑制肥大細(xì)胞釋放體液性介質(zhì)色甘酸鈉的保護(hù)2受體激動(dòng)劑、茶堿（甲基黃嘌呤）、抗膽堿能藥物對(duì)釋放的抑制糖皮質(zhì)激素收縮-受體激動(dòng)劑的刺激-腎上腺素受體腺苷酸環(huán)化酶磷酸二酯酶支氣管舒張支氣管收縮支氣管收縮磷酸二酯酶茶堿（甲基黃嘌呤）的抑制鳥苷酸環(huán)化酶膽堿能受體抗膽堿能藥物的抑制（如異丙托溴銨）增加胞漿內(nèi)Ca2+常用支氣管舒張劑作用機(jī)制簡(jiǎn)介G.E. PBkes,et al2014GINA對(duì)不同藥物

5、的推薦級(jí)別 GINA 2014.SABA首選吸入型SABA的按需使用是緩解癥狀的首選措施。SABA可以極其有效地快速改善哮喘的癥狀（證據(jù)水平 A）SAMA重度發(fā)作時(shí)聯(lián)合使用SAMA僅作為重度急性發(fā)作的聯(lián)合用藥，或SABA療效不佳時(shí)的備選藥物茶堿不推薦由于療效和安全性都比較差，茶堿已不再被推薦2014GINA對(duì)不同藥物的推薦級(jí)別 GINA 2014.S為什么GINA指南對(duì)不同藥物的推薦級(jí)別不同？SABA vs SAMA受體分布起效時(shí)間作用強(qiáng)度劑量與配伍茶堿治療窗療效副作用為什么GINA指南對(duì)不同藥物的推薦級(jí)別不同？SABA vs 為什么GINA指南對(duì)不同藥物的推薦級(jí)別不同？SABA vs SAM

6、A受體分布起效時(shí)間作用強(qiáng)度劑量與配伍茶堿治療窗療效副作用為什么GINA指南對(duì)不同藥物的推薦級(jí)別不同？SABA vs SABA與SAMA的藥理作用比較1.從受體分布來(lái)看2.從藥物的支氣管舒張作用來(lái)看3.從劑量和配伍來(lái)看SABA與SAMA的藥理作用比較1.從受體分布來(lái)看2.從藥物受體和M受體在肺部的分布T Ikeda,et al. Br J Pharmacol.2012 Jul;166(6):1804-142受體的密度隨氣道級(jí)數(shù)的增大而增加，在肺泡水平有很高的分布。M受體中M3亞型的支氣管舒張作用最強(qiáng)， M3受體在大氣道的分布較小氣道密集。段支氣管段支氣管肺實(shí)質(zhì)亞段支氣管亞段支氣管肺實(shí)質(zhì)M膽堿能受

7、體受體受體分布（/mg蛋白）受體和M受體在肺部的分布T Ikeda,et al. BrM受體拮抗劑主要作用于大氣道， 受體激動(dòng)劑主要作用于小氣道在兩組支氣管舒張功能基本相同的條件下，阿托品比乙基異丙腎上腺素的解剖死腔(VD)增加更多(p0.01)；而乙基異丙腎上腺素比阿托品的閉合容積(CV)增加更多(p0.005) 。因而推測(cè)抗膽堿能藥對(duì)中央氣道的作用更大而受體激動(dòng)劑對(duì)周圍氣道的作用更大。Hensley MJ,et al. J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol.1978;45(5):778-82為研究M、 受體在氣道分布部位的不同，選取5例男性

8、健康志愿者（28-42歲），對(duì)解剖死腔和密閉容積采用修正的單次呼吸技術(shù)測(cè)定。測(cè)定基線數(shù)據(jù)后，分別在2個(gè)不同的日期隨機(jī)吸入1%的阿托品或異丙腎上腺素溶液，并使每次給藥產(chǎn)生相同的支氣管擴(kuò)張作用。（本研究使用乙基異丙腎上腺素是由于它比異丙腎上腺素對(duì)心臟的刺激更少）與基線相比的改變（%）受體激動(dòng)劑(乙基異丙腎上腺素)M受體拮抗劑(阿托品)注： VD 解剖死腔存在于大氣道，CV 閉合容積更多存在于小氣道 。M受體拮抗劑主要作用于大氣道， 受體激動(dòng)劑主要作用于小氣相對(duì)于大氣道，哮喘患者小氣道功能明顯受損，肺外周阻力是正常人的7-8倍健康人和哮喘患者的肺功能FEF25-75：用力呼氣中期平均流量（mean

9、forced expiratory flow during the middle half of the FVC）；Rp：肺外周阻力（ Peripheral lung resistance）。（研究設(shè)計(jì)：6例健康志愿者和9例哮喘患者，測(cè)定FEF25-75及Rp等指標(biāo)）結(jié)論：哮喘患者的小氣道功能比健康志愿者明顯下降(p0.05)，肺外周阻力是健康志愿者的7.7倍(p0.05)。Wagner EM,et al. Am Rev Respir Dis.1990 Mar;141(3):584-8相對(duì)于大氣道，哮喘患者小氣道功能明顯受損，肺外周阻力是正常人相對(duì)于大氣道，哮喘患者小氣道阻力明顯增加哮喘患者的

10、氣道阻力與健康志愿者的比較健康志愿者哮喘組肺總阻力中央氣道阻力外周氣道阻力吸入阻力(cmH2O/L/s)呼出阻力(cmH2O/L/s)*：p0.015例健康志愿者，10例哮喘患者(在12個(gè)月內(nèi)持續(xù)FEV170%預(yù)計(jì)值)，分別使用導(dǎo)管頭微壓計(jì)測(cè)定肺總阻力、中央氣道阻力和外周氣道阻力。結(jié)論：哮喘患者的大氣道阻力在呼氣時(shí)明顯增加（p0.01） ，而小氣道阻力在吸入和呼出時(shí)均大幅增加（p0.01）。Yanai M,et al. J Appl Physiol .1992 Mar;72(3):1016-23.相對(duì)于大氣道，哮喘患者小氣道阻力明顯增加哮喘患者的氣道阻力小氣道炎癥在哮喘患者中廣泛存在， 而且影

11、響影響哮喘的嚴(yán)重程度Marco Contoli,et al. Curr Opin Pulm Med. 2015 Jan;21(1):68-73.在內(nèi)徑小于2mm的周圍支氣管（小氣道）發(fā)生的病變?cè)诟骷?jí)哮喘患者都是十分常見的：臨床表現(xiàn)從輕度到極危重。有趣的是，哮喘不僅出現(xiàn)小氣道異常，而且小氣道的病變程度與疾病嚴(yán)重程度成正比。小氣道炎癥在哮喘患者中廣泛存在， 而且影響影響哮喘的嚴(yán)受體激動(dòng)劑(特布他林)對(duì)小氣道病變有改善作用， M受體拮抗劑(異丙托溴銨)對(duì)小氣道病變的改善不明顯van Haren EH,et al. Eur Respir J.1991 Mar;4(3):301-7.MEF50：50%肺

12、活量時(shí)的最大呼氣流速(maximal expiratory flow when 50% TLC remains in the lung）, 是反應(yīng)小氣道功能的指標(biāo)*：P0.001。（研究設(shè)計(jì)：分別在2個(gè)不同日期，20例氣流受限的囊胞性纖維癥患者（平均26歲）吸入1-2mg特布他林或40 -80g異丙托溴銨，觀察 特布他林給藥后20分鐘、異丙托溴銨40分鐘的MEF50 變化等。）MEF50的改變（%）基線1mg特布他林2mg特布他林基線40 g異丙托溴銨80 g異丙托溴銨結(jié)論：特布他林1mg及2mg的MEF50較基線明顯升高（ P0.001 ）；異丙托溴銨40 g及80 g的MEF50較基線無(wú)明

13、顯改變。受體激動(dòng)劑(特布他林)對(duì)小氣道病變有改善作用， M受體拮SABA與SAMA的藥理作用比較1.從受體分布來(lái)看2.從藥物的支氣管舒張作用來(lái)看3.從劑量和配伍來(lái)看SABA與SAMA的藥理作用比較1.從受體分布來(lái)看2.從藥物異丙托溴銨的低穿透性導(dǎo)致起效時(shí)間長(zhǎng)異丙托溴銨是阿托品的季胺衍生物，具有高度的電離性且不能很好地穿透脂質(zhì)膜，限制了它在肺部的沉積率11.Douglas S. Gardenhire. Focus Journal. 2008; May/Jun:68-69. 2.http:/www.drugbank.ca/drugs/DB008713. http:/www.drugbank.ca/

14、drugs/DB01001. 4. Nials AT,et al. Br J Pharmacol. 1993 ;110(3):1112-6短效2激動(dòng)劑擁有脂溶性，可以穿透脂質(zhì)膜，迅速作用于受體特布他林沙丁胺醇脂溶性2,3LogP=0.55LogP=0.44Ot50起效時(shí)間 (min )43.0 （0.4）3.3（0.3）異丙托溴銨的低穿透性導(dǎo)致起效時(shí)間長(zhǎng)異丙托溴銨1.DouglaSABA比SAMA起效更快，作用更強(qiáng)Pakes GE,et al. Ipratropiumbromide: areviewof itspharmacologicalpropertiesandtherapeuticeff

15、icacyinasthmaandchronicbronchitis.Drugs.1980 ;20(4):237-66，短效2受體激動(dòng)劑的起效時(shí)間為數(shù)分鐘，達(dá)峰時(shí)間僅為30分鐘，而異丙托溴銨的起效時(shí)間為半小時(shí)，達(dá)峰時(shí)間需1.5小時(shí)，因此在支氣管哮喘急性發(fā)作早期起支氣管舒張作用的主要是SABA*表示兩組間P0.05吸入40g的異丙托溴銨或200g沙丁胺醇對(duì)FEV1的作用SABA比SAMA起效更快，作用更強(qiáng)Pakes GE,et特布他林較沙丁胺醇支氣管擴(kuò)張作用更持久1.Bo G. Sirnonsson,et al. Acta med. scand. 1972;192:371-376 2.FREEDM

16、AN BJ. Br J Dis Chest. 1972;66(3):222-229在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究中，可逆性氣道阻塞的患者(n=12)隨機(jī)吸入增加劑量的沙丁胺醇(先給0.1mg+30分鐘后再給0.2mg)或特布他林(先給0.25mg+30分鐘后再給0.5mg)氣霧劑，通過(guò)動(dòng)態(tài)肺量測(cè)定法和最大呼氣流速（PEFR）以及FEV1等觀察藥物療效特布他林與沙丁胺醇2次給藥后 PEFR變化1結(jié)論：在開始5分鐘內(nèi)特布他林和沙丁胺醇的支氣管擴(kuò)張作用即可顯著(significant)增加。特布他林有一個(gè)更顯著增大的持續(xù)效應(yīng)：在第2次吸入后的第3、4尤其是第5小時(shí)PEFR值顯著(significantly)

17、大于沙丁胺醇。特布他林與沙丁胺醇給藥后 FEV1變化2FEV1變化（L)時(shí)間（分鐘）結(jié)論： 第3、4小時(shí)的FEV1值特布他林比沙丁胺醇更顯著增大在一項(xiàng)自身對(duì)照研究中，12例哮喘患者先后給予250g的特布他林和100g的沙丁胺醇吸入，觀察給藥后4小時(shí)內(nèi)的FEV1變化P=0.02P=0.05特布他林沙丁胺醇特布他林沙丁胺醇小時(shí) 30MIN第1次吸入單倍劑量第2次吸入單倍劑量PEFR的改變（L/min)(n=12)(n=12)特布他林較沙丁胺醇支氣管擴(kuò)張作用更持久1.Bo G. SirSABA對(duì)支氣管舒張的作用強(qiáng)度取決于對(duì)2受體的激動(dòng)作用結(jié)論：特布他林產(chǎn)生的支氣管舒張效應(yīng)與異丙腎上腺素等效時(shí)其濃度只

18、有異丙腎上腺素濃度的5.4倍，而沙丁胺醇的等效濃度高達(dá)9倍，因此特布他林對(duì)2受體的作用（支氣管擴(kuò)張作用）比沙丁胺醇強(qiáng)Nials AT,et al. Br J Pharmacol. 1993 ;110(3):1112-6.受體激動(dòng)劑對(duì)游離人體支氣管擴(kuò)張效應(yīng)的比較激動(dòng)劑等效濃度（異丙腎上腺素=1）起效時(shí)間（Ot50min）恢復(fù)時(shí)間（Rt50min）例數(shù)SABA對(duì)支氣管舒張的作用強(qiáng)度取決于對(duì)2受體的激動(dòng)作用結(jié)SAMA對(duì)支氣管舒張的作用強(qiáng)度受到兩個(gè)因素的影響異丙托溴銨的使用將導(dǎo)致ACh的增加，從而減弱對(duì)支氣管的舒張作用4異丙托溴銨的M受體選擇性差影響療效的發(fā)揮1,2,3Barnes PJ. Physi

19、ol Rev. 1992;72(3):699-729.Ruben D Restrepo. RESPIRATORY CARE .2007; 52(7): 833-851Ayala LE,etal. Chest. 1989 Dec;96(6):1285-91.Loenders B,et al. J Pharmacol Exp Ther. 1992;263(2):773-9.SAMA對(duì)支氣管舒張的作用強(qiáng)度受到兩個(gè)因素的影響異丙托溴銨不同的M受體亞型在氣道的作用不同M1的作用：促進(jìn)ACh的釋放，收縮氣道平滑肌M2的作用：抑制ACh的釋放，舒張氣道平滑肌M3的作用：收縮氣道平滑肌Barnes PJ. P

20、hysiol Rev. 1992;72(3):699-729.氣道平滑肌節(jié)前神經(jīng)副交感神經(jīng)節(jié)節(jié)后神經(jīng)不同的M受體亞型在氣道的作用不同M1的作用：促進(jìn)ACh的釋放異丙托溴銨對(duì)M受體無(wú)選擇性，對(duì)M1、M2、M3受體均有作用Ruben D Restrepo. RESPIRATORY CARE .2007; 52(7): 833-851異丙托溴銨對(duì)M受體無(wú)選擇性，對(duì)M1、M2、M3受體均有作用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：異丙托溴銨的支氣管舒張作用因M2的拮抗作用而延緩及減弱Groeben H,et al. Anesthesiology.1996 Oct;85(4):867-73.結(jié)論：直接吸入異丙托溴銨組，低濃度(0.

21、01、0.1mg/ml)異丙托溴銨氣霧劑收縮支氣管(P0.01)，高濃度的異丙托溴銨氣霧劑(10mg/ml)舒張支氣管。而預(yù)先靜脈給予加拉明阻滯M2受體后，低濃度(0.01、0.1mg/ml)異丙托溴銨氣霧劑也可以舒張支氣管(P0.01)，提示低劑量的異丙托溴銨通過(guò)初始的、更偏向M2受體的阻滯來(lái)收縮支氣管，而大劑量異丙托溴銨阻滯M3受體產(chǎn)生支氣管舒張作用。支氣管舒張的比例(%)*:p0.01;#: p0.01對(duì)照加拉明異丙托溴銨劑量加拉明預(yù)處理后再吸入異丙托溴銨(n=2)直接吸入異丙托溴銨(n=6)直接吸入異丙托溴銨與靜脈給予M2受體拮抗劑(加拉明)后再吸入異丙托溴銨對(duì)支氣管舒張效果的對(duì)比（一

22、個(gè)自身對(duì)照的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，6條狗分別在不同日期依次給予不同濃度的異丙托溴銨氣霧劑吸入(1ml)，2條狗靜脈給予10mg/kg的加拉明后再吸入低濃度的異丙托溴銨(1ml)，使用高分辨率CT觀察支氣管對(duì)藥物的反應(yīng)）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：異丙托溴銨的支氣管舒張作用因M2的拮抗作用而延緩異丙托溴銨是一把“雙刃劍”大劑量在舒張氣道平滑肌的同時(shí)導(dǎo)致ACh的增加，將減弱支氣管舒張作用Loenders B,et al. J Pharmacol Exp Ther. 1992;263(2):773-9.（兔的游離支氣管，采用電刺激使支氣管收縮，并釋放ACh，觀察不同濃度的異丙托溴銨產(chǎn)生支氣管收縮和ACh釋放的效應(yīng)）結(jié)論：3 10

23、-8M異丙托溴銨可以使支氣管收縮明顯受到抑制，同時(shí)明顯增加ACh的釋放異丙托溴銨濃度（M)支氣管平滑肌收縮(g/g組織)ACh的釋放(pmol/g組織)不含異丙托溴銨含異丙托溴銨*,P0.05異丙托溴銨是一把“雙刃劍”大劑量在舒張氣道平滑肌的同時(shí)導(dǎo)對(duì)哮喘急性發(fā)作：沙丁胺醇/異丙托溴銨復(fù)方制劑與沙丁胺醇單藥相比，治療后FEV1并無(wú)顯著差異FitzGerald JM,et al. Theclinical efficacy of combinationnebulized anticholinergicand adrenergicbronchodilators vsnebulizedadrenergi

24、c bronchodilatoraloneinacute asthma. Canadian Combivent Study Group. Chest. 1997;111(2):311-5.一項(xiàng)多中心、雙盲隨機(jī)對(duì)照研究，哮喘急性發(fā)作患者(年齡18-55歲，F(xiàn)EV10.05P0.05沙丁胺醇/異丙托溴銨沙丁胺醇對(duì)哮喘急性發(fā)作：沙丁胺醇/異丙托溴銨復(fù)方制劑與沙丁胺醇單藥SABA+SAMA較SABA單藥在急性哮喘的輕中度發(fā)作無(wú)明顯獲益，僅限在重度時(shí)才有效果Plotnick L,et al. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(4):CD000060.結(jié)論： SAMA的添

25、加治療比SABA單藥在輕-中度哮喘急性發(fā)作中入院率無(wú)明顯下降；只有在重度哮喘急性發(fā)作中，才能顯著降低患兒的入院率(RR 0.71; 95%CI 0.58 to 0.89)。相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（RR） 輕度中度中-重度重度RR（95%CI）1.46（0.40,5.31）0.77(0.48,1.22)0.75(0.45,1.25)0.71(0.58,0.89)研究數(shù)1225統(tǒng)計(jì)學(xué)意義無(wú)無(wú)無(wú)有Cochrane Collaboration薈萃分析: SAMA+SABA與SABA單藥的入院率比較輕度中度中-重度重度501212 Trials (N=1498)SABA+SAMA較SABA單藥在急性哮喘的輕中度發(fā)作無(wú)

26、明SABA和SAMA藥理作用的總結(jié)藥物受體分布起效時(shí)間達(dá)峰時(shí)間維持時(shí)間其它SABA在大小氣道廣泛分布1，以小氣道為主2數(shù)分鐘330分鐘36-8小時(shí)3可穿透脂質(zhì)膜，肺部沉積率較高SAMA作用以大氣道為主230分鐘31.5小時(shí)36-8小時(shí)3不易穿透脂質(zhì)膜，肺部沉積率低41.Mario Cazzola,et al. Pharmacology and Therapeutics of Bronchodilators. Pharmacol Rev.2012; 64:450504.2.Hensley MJ,et al. Distribution of bronchodilatation in normal

27、subjects: beta agonist versus atropine. J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol.1978;45(5):778-823.Pakes GE,et al. Ipratropiumbromide: areviewof itspharmacologicalpropertiesandtherapeuticefficacyinasthmaandchronicbronchitis.Drugs.1980 ;20(4):237-664.Douglas S. Gardenhire. Focus Journal. 2008; Ma

28、y/Jun:68-69.因此，GINA推薦：吸入型SABA的按需使用是緩解癥狀的首選措施。SABA可以極其有效地快速改善哮喘的癥狀SAMA僅作為重度急性發(fā)作的聯(lián)合用藥，或SABA療效不佳時(shí)的備選藥物SABA和SAMA藥理作用的總結(jié)藥物受體分布起效時(shí)間達(dá)峰時(shí)間SABA與SAMA的藥理作用比較1.從受體分布來(lái)看2.從藥物的支氣管舒張作用來(lái)看3.從劑量和配伍來(lái)看SABA與SAMA的藥理作用比較1.從受體分布來(lái)看2.從藥物SABA的劑量與療效存在線性關(guān)系結(jié)論：沙丁胺醇產(chǎn)生的FEV1變化與劑量呈明顯的線性關(guān)系。44例哮喘患者依次使用MDI吸入1.25mg、2.5mg、5mg、10mg、15mg的沙丁胺醇

29、氣霧劑，以觀察增加劑量對(duì)FEV1變化的影響。Nelson HS et al. J Allergy Clin Immunol. 1983 ;72(4):371-5.FEV1的變化(L)均值標(biāo)準(zhǔn)差沙丁胺醇的給藥劑量(mg)109845671231.25mg2.5mg5mg10mg15mg0SABA的劑量與療效存在線性關(guān)系結(jié)論：沙丁胺醇產(chǎn)生的FEV1沙丁胺醇/異丙托溴銨復(fù)方制劑中沙丁胺醇的劑量只有3mg，為正常劑量的60%以常見的一款沙丁胺醇/異丙托溴銨復(fù)方制劑為例：其中沙丁胺醇含量相當(dāng)于2.5mg成分相當(dāng)于硫酸沙丁胺醇3.0mg沙丁胺醇?jí)A2.5mg異丙托溴銨0.5mg異丙托溴銨水合物0.522mg

30、可必特(吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液）說(shuō)明書沙丁胺醇/異丙托溴銨復(fù)方制劑中沙丁胺醇的劑量只有3mg，為小劑量SABA改善肺功能存在個(gè)體差異較大，療效不確定時(shí)間（分鐘）第1劑SABA產(chǎn)生的FEV1變化Schuh S,etal. Pediatrics.1989 Apr;83(4):513-8.大劑量大劑量小劑量小劑量第2劑SABA產(chǎn)生的FEV1變化32例重度急性哮喘兒童(5-17歲)隨機(jī)分成2組，使用霧化沙丁胺醇每20分鐘一次，共使用6次，分為大劑量組0.15mg/kg體重(n=16)，小劑量組0.05mg/kg體重(n=16)，測(cè)定治療前后的FEV1等肺功能的改變。結(jié)論：60分鐘后大劑量組的FEV1

31、比小劑量組顯著升高(p0.05)(除了第120分鐘時(shí)）。兩組震顫、興奮、嘔吐等副作用無(wú)明顯差異。（第2劑的小劑量組產(chǎn)生的FEV1每個(gè)患兒個(gè)體差異很大，存在療效不確定問(wèn)題）FEV1的變化（%）Low dose: 20kg兒童按0.05mg/kg使用沙丁胺醇劑量為1.0 mg(異丙托溴胺復(fù)方制劑0.5支) High dose:20kg兒童按0.15mg/kg使用沙丁胺醇劑量為3.0mg (沙丁胺醇0.6支)小劑量SABA改善肺功能存在個(gè)體差異較大，療效不確定時(shí)間（沙丁胺醇/異丙托溴銨復(fù)方制劑不可與其他霧化吸入藥物聯(lián)合使用洪建國(guó), 等. 兒童常見呼吸道疾病霧化吸入治療專家共識(shí). 中國(guó)實(shí)用兒科雜志,

32、2012, 27(4): 265-269.注：1）異丙托溴銨和沙丁胺醇有用于霧化吸入的復(fù)方溶液，其藥品說(shuō)明書中指出，不要把本品與其他任何藥品混在同一霧化器中使用；2）鹽酸氨溴索產(chǎn)品說(shuō)明書未推薦霧化吸入使用，臨床上常用，但目前尚無(wú)配伍的藥理學(xué)研究以及明確的療效證據(jù)；字母C綠色陰影部分表示臨床研究中有證據(jù)證實(shí)此種配伍的穩(wěn)定性和相容性，但需注意盡量即刻使用；字母NI黃色陰影表示沒(méi)有足夠的證據(jù)評(píng)價(jià)相容性，除非將來(lái)獲得進(jìn)一步的證據(jù)，否則應(yīng)避免使用此種配伍沙丁胺醇/異丙托溴銨復(fù)方制劑不可與其他霧化吸入藥物聯(lián)合使用洪霧化需要使用霧化液：靜脈注射液可能具有刺激性，不宜用于霧化靜脈制劑并不完全適用于霧化給藥，

33、靜脈制劑中含有添加劑，如酚、亞硫酸鹽等，可誘發(fā)支氣管哮喘對(duì)呼吸道刺激性較強(qiáng)的藥物不宜作霧化吸入。堿性藥液、高滲鹽水以及蒸餾水可引起氣道高反應(yīng)性，導(dǎo)致支氣管痙攣，應(yīng)避免用于霧化吸入油性制劑也不能以吸入方式給藥，否則可引起脂質(zhì)性肺炎 成人慢性氣道疾病霧化吸入治療專家共識(shí).中國(guó)呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志.2012 ;11 (2): 105-110霧化需要使用霧化液：靜脈注射液可能具有刺激性，不宜用于霧化靜蘇順中特布他林含量只有博利康尼的5%蘇順規(guī)格:1ml:0.25mg/支（博利康尼的1/20）蘇順中特布他林含量只有博利康尼的5%蘇順規(guī)格:特布他林霧化治療的常規(guī)劑量的選擇Weber RW,et al. J

34、Allergy Clin Immunol. 1979 Feb;63(2):116-21.結(jié)果：特布他林霧化給藥累積劑量在1.5-9mg之間藥效呈線性關(guān)系，沒(méi)有明顯的藥效平臺(tái)期；因?yàn)槲闯霈F(xiàn)心血管不良反應(yīng)，所以震顫和緊張足以成為限制患者的接受度和順應(yīng)性的指標(biāo)；因此特布他林作為霧化劑做常規(guī)治療的最佳劑量為4-5mg。特布他林霧化治療的累積劑量與FEV1改善的關(guān)系特布他林吸入的累積劑量（mg）FEV1的改善（%）特布他林霧化治療的累積劑量與不良反應(yīng)的關(guān)系不良反應(yīng)發(fā)生率心血管不良反應(yīng)無(wú)震顫、緊張1例在6mg后明顯震顫，1/3的患者在7.5mg后出現(xiàn)震顫（8例哮喘患者，每次通過(guò)驅(qū)動(dòng)霧化給予特布他林1.5m

35、g，持續(xù)4-5分鐘/次,間隔25分鐘/次，直到最大累積劑量9mg為止）特布他林霧化治療的常規(guī)劑量的選擇Weber RW,et al為什么GINA指南對(duì)不同藥物的推薦級(jí)別不同？SABA Vs SAMA受體分布起效時(shí)間作用強(qiáng)度劑量與配伍茶堿治療窗療效副作用為什么GINA指南對(duì)不同藥物的推薦級(jí)別不同？SABA Vs 茶堿是非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，不同磷酸二酯酶亞型在體內(nèi)所起的作用不同茶堿主要通過(guò)非選擇性抑制磷酸二酯酶（ PDE3、PDE4 ），減少cAMP向AMP的轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致支氣管舒張1分類分布副作用代表藥物PDE3的抑制心血管和氣管平滑肌、大部分的免疫炎癥細(xì)胞等。心悸、心律失常氨力農(nóng)、米力農(nóng)PD

36、E4的抑制主要分布于氣管平滑肌、各種炎性細(xì)胞（如肥大細(xì)胞等）內(nèi)惡心、嘔吐、頭痛咯利普蘭、吡拉米特Peter J. Barnes. Pharmaceuticals. 2010, 3, 725-747.李小明，等.安 徽 醫(yī) 藥.2006,10(6):464-466PDE有11個(gè)亞型，與支氣管舒張作用相關(guān)亞型的分布及作用1,2茶堿是非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，不同磷酸二酯酶亞型在體內(nèi)所起茶堿的效果與血藥濃度密切相關(guān)S. Makino,et al. Clinical and Experimental Allergy. 1996; 26(Suppl 2) : 47-54.茶堿的最佳治療窗20g/ml容易

37、中毒茶堿的效果與血藥濃度密切相關(guān)S. Makino,et al.茶堿的支氣管舒張效果與血藥濃度密切相關(guān)Mitenko PA, et al. N Engl J Med 1973; 289: 600603.茶堿的FEV1與血藥濃度關(guān)系血清茶堿濃度 (mg/L)FEV1的改善(%)結(jié)論：茶堿的FEV1改善與血藥濃度呈正相關(guān)。觀察6例哮喘患者對(duì)靜脈使用茶堿的FEV1的變化，給予5.6mg靜脈茶堿茶堿的支氣管舒張效果與血藥濃度密切相關(guān)Mitenko PA,血藥濃度低，茶堿解除支氣管痙攣的療效不足TURNER-WARWICK M. Br Med J.1957 ;2(5036):67-9.10g/ml，茶堿的療效不佳