2第二章藥動學(xué)

1、12021/9/13第二章 藥物代謝動力學(xué)Pharmacokinetics溫州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)教研室22021/9/13ISBN 978-7-308-07039-3定價：29.00元32021/9/13藥物代謝動力學(xué)，簡稱藥動學(xué)是研究藥物的吸收、分布、代謝、排泄過程，并運用數(shù)學(xué)原理和方法闡釋藥物在機(jī)體內(nèi)的動態(tài)變化規(guī)律的一門學(xué)科42021/9/13Drug AdministrationDrug Concentration in Systemic CirculationDrug in Tissues of DistributionDrug Metabolism or ExcretedDrug

2、Concentration at Site of ActionPharmacologic EffectClinical ResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDistributionElimination52021/9/13藥動學(xué)研究內(nèi)容（一）1藥物體內(nèi)過程(藥物處置）:ADME過程 包括轉(zhuǎn)運(吸收,分布,排泄)和轉(zhuǎn)化。 吸收 absorption 分布 distribution 代謝 metabolism (生物轉(zhuǎn)化 biotransformation) 排泄 excretion62021/9/13

3、吸收排泄生物轉(zhuǎn)化體循環(huán)游離藥物結(jié)合型藥代謝物組織庫結(jié)合游離結(jié)合作用部位“受體”結(jié)合游離分布72021/9/13藥動學(xué)研究內(nèi)容（二）2體內(nèi)藥量隨時間而變化的規(guī)律：藥量-時間關(guān)系(藥時關(guān)系) 速率過程*, 房室模型 藥動學(xué)參數(shù)* 多次給藥動力學(xué)* 82021/9/13Drug at absorption siteMetabolitesExcreted drugDrug in bodyTime% of dose20406080100用藥后藥物在體內(nèi)量的變化曲線92021/9/13第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運一、藥物通過細(xì)胞膜的方式簡單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運易化擴(kuò)散膜動轉(zhuǎn)運102021/9/13（一）濾過濾

4、過（filtration)借助于流體靜壓或滲透壓隨體液通過細(xì)胞膜得的水性通道（aqueous channel)由細(xì)胞膜的一側(cè)到達(dá)另一側(cè) 大多數(shù)細(xì)胞膜的水性通道直徑約48 分子量100150Da（道爾頓）的藥物允許通過；如Li+,甲醇、尿素。毛細(xì)血管細(xì)胞膜的水性通道直徑達(dá)60120,分子量大到2000030000Da者也能通過血腦屏障阻止水溶性藥物的濾過 (垂體、松果體、正中隆起、極后區(qū)、脈絡(luò)叢除外) 112021/9/13（二）簡單擴(kuò)散簡單擴(kuò)散（simple diffusion）非極性 藥物分子以其所具有的脂溶性溶解于 細(xì)胞膜的脂質(zhì)層，順濃度差通過細(xì)胞 膜,又稱脂溶性擴(kuò)散（ Lipid dif

5、fusion)，是被動轉(zhuǎn)運的主要方式。藥物的脂/水分配系數(shù)愈大，在脂質(zhì)層的濃度愈高，跨膜轉(zhuǎn)運速度愈快。但仍需具有一定的水溶性。被動轉(zhuǎn)運的特點 “四無” 無需載體，無需能量 無飽和性，無競爭性抑制現(xiàn)象122021/9/13（三）載體轉(zhuǎn)運載體轉(zhuǎn)運跨膜蛋白在細(xì)胞膜的 一側(cè)與藥物結(jié)合后，發(fā)生構(gòu)型改 變，在細(xì)胞膜的另一側(cè)將結(jié)合的 藥物釋出主動轉(zhuǎn)運：逆濃度差，需載體，耗能量 飽和現(xiàn)象，競爭抑制易化擴(kuò)散：順濃度差，需載體，飽和現(xiàn)象，競爭抑制132021/9/13（四）膜動轉(zhuǎn)運膜動轉(zhuǎn)運是指大分子物質(zhì)通過膜的運動而轉(zhuǎn)運，包括胞飲和胞吐。1.胞飲 液態(tài)蛋白質(zhì)或大分子物質(zhì)通過細(xì)胞膜的內(nèi)陷形成吞飲小泡而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。2

6、.胞吐 又稱胞裂外排，胞內(nèi)大分子物質(zhì)以外泌囊泡的形式排出細(xì)胞142021/9/13二、影響藥物通透細(xì)胞膜的因素（一）藥物的解離度和體液的酸堿度 絕大多數(shù)藥物屬于弱酸性或弱堿性有機(jī)化合物，在體液中均不同程度地解離。非離子型即分子型，脂溶性好，藥物可自由穿透離子型（極性大），藥被限制在膜一側(cè)，這種現(xiàn)象稱為離子障（ion trapping, 離子捕獲）藥物解離程度取決于體液pH和藥物解離常數(shù)（ka）152021/9/13依據(jù)Handerson-Hasselbalch公式： 弱酸性藥物 弱堿性藥物 HA=H+A- BH+=H+BKa= Ka=pKa=pH-log pKa=pH-logpH-pKa=lo

7、g pKa-pH=log10pH-pKa= 10pKa-pH=當(dāng)pH=pKa,HA=A- 當(dāng)pH=pKa,B=BH+H+A- HA A- HA A- HA A- HA BH+ BH+BBHBBH+BH+B162021/9/13弱酸性藥物 阿司匹林pKa=3.5胃液pH1.5血液pH7.5腸黏膜屏障10pH-pKa=10pH-pKa=HA=H+A- HA=H+A- A-HAA-HA=101.5-3.5=10-2=0.01=107.5-3.5=104=10000總量1.0110.01總量1000111000172021/9/13182021/9/13弱酸性藥物 10pH-pKa=離子型/非離子型（

8、定量說明） pH-pKa 離子型% -3 0.1 例：胃液pH1.5, -2 1 阿斯匹林pKa 3.5 -1 10 離子型1% 0 50 （非離子型99%） 1 90 2 99 3 99.9 胃液pH為1.57.0192021/9/13轉(zhuǎn)運規(guī)律的應(yīng)用舉例 助記：“同性相斥，異性相吸”弱酸性藥在堿性尿重吸收少，排出多 （作為中毒解救措施）弱酸性藥物胃內(nèi)（酸性）易吸收弱堿性藥物易從乳汁（酸性）中排出酸性或堿性強(qiáng)藥物、季銨鹽胃腸難吸收 202021/9/13尿液pH為5.58.0胃液pH為1.57.0212021/9/13（二）藥物濃度差以及細(xì)胞膜通透性、面積和厚度多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運方式符合FICK定

9、律：生物系統(tǒng)中： 面積、膜厚度較恒定 C1-C2（濃度差）的影響見一級動力學(xué) 通透系數(shù)取決于油水分布系數(shù)，即脂溶性，脂溶性與藥物pKa、pH有關(guān)流量 (單位時間分子數(shù)) =（C1-C2） 面積 通透系數(shù) 厚度 222021/9/13（三）血流量 血流量豐富，流速快時，不含藥物的血液能迅速取代含藥較多的血液，從而得以維持較大的濃度差，加快藥物跨膜轉(zhuǎn)運。232021/9/13（四）細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運蛋白的量和功能營養(yǎng)狀態(tài)和蛋白質(zhì)的攝入影響細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運蛋白的數(shù)量，從而影響藥物的跨膜轉(zhuǎn)運；轉(zhuǎn)運蛋白的功能受基因型控制，基因多態(tài)性可引起p-糖蛋白功能的變異。242021/9/13第二節(jié).藥物的體內(nèi)過程 一.吸收從給

10、藥部位進(jìn)入全身循環(huán)。其吸收與藥物理化性質(zhì)有關(guān)，符合被動擴(kuò)散規(guī)律 給藥途徑（一般規(guī)律）： 靜 腹吸 舌直肌 皮下 口 皮 脈 注入 下腸注 注射 服 膚 速度 快 慢量 多 少252021/9/13（一）口服(Oral ingestion)口服最常用吸收量及速度滿足臨床多數(shù)需要，使用方便，安全，經(jīng)濟(jì)。但受食物、飲水量、蠕動度、藥物理化性質(zhì)等諸多因素影響；難吸收、刺激胃腸藥、危急、昏迷病人不宜用吸收部位主要在小腸停留時間長，經(jīng)絨毛吸收面積大毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富pH5-8，對藥物解離影響小262021/9/13 吸收面積和血流量 胃 1m2 150ml/min 小腸 200 m2 1L/min

11、Fick擴(kuò)散律 （Ficks Law of Diffusion）流量 (單位時間分子數(shù)) =（C1-C2） 面積 通透系數(shù) 厚度 272021/9/13首過消除 (First pass eliminaiton) 是指口服藥物在通過腸黏膜及肝臟時，部分可被代謝滅活而使進(jìn)入體循環(huán)的藥量明顯減少代謝代謝糞作用部位 檢測部位腸壁門靜脈藥物經(jīng)肝靜脈入全身循環(huán)上腔靜脈藥物經(jīng)肝門靜脈入肝臟小腸吸收藥物282021/9/13舌下給藥 經(jīng)頸內(nèi)靜脈吸收， 進(jìn)入循環(huán)，避免首關(guān)消除直腸給藥 經(jīng)中、下痔靜脈，進(jìn)入下腔靜脈，也可在一定程度上避免肺 也可成為首關(guān)消除器官292021/9/13(二) 吸入 氣態(tài)麻醉藥、易氣化

12、藥物、藥物極細(xì)粉末直接進(jìn)入肺泡，吸收迅速。 肺泡表面積很大（100-200m2） ，肺血流量豐富(肺毛細(xì)血管面積80 m2 ) ， 氣道本身是抗哮喘的靶器官，以氣霧劑解除支氣管痙攣是一種局部用藥。302021/9/13 (三) 局部用藥 產(chǎn)生局部作用經(jīng)皮吸收 脂溶性藥物可通過皮膚進(jìn)入血液。 硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油。(四) 舌下給藥 口服硝酸甘油肝代謝失活達(dá)90%(五) 注射給藥 靜脈注射、肌內(nèi)注射、皮下注射、動脈內(nèi)注射及鞘內(nèi)注射312021/9/13靜脈注射藥物直接入血，作用發(fā)揮快肌肉注射和皮下注射， 被動擴(kuò)散過濾，吸收快而完全322021/9/13藥物從血循環(huán)到達(dá)作用、儲存、代謝、排泄等部

13、位Free drug Bound Drug MetabolitesReceptor FreeboundTissue FreeboundExcretionBlood 二、分布 (Distribution)2021/9/1333可逆性平衡 飽和性 DP: 非通透性 非特異性和競爭性DPPTKD +DDDP DP KD血漿蛋白 白蛋白：與弱酸性藥物結(jié)合 1-酸性糖蛋白：與弱堿性藥物結(jié)合Effects of plasma protein binding Free fraction: active, excreted, metabolized the more binding, the less act

14、ive drug the more binding, the less excreted and metabolized: “l(fā)onger half-life” （一） 血漿蛋白結(jié)合率342021/9/13暫時失去藥理活性，作用持久，形成貯庫有利于進(jìn)一步吸收不利于分布及濾過排泄（不影響載體轉(zhuǎn)運及 轉(zhuǎn)化）血漿蛋白結(jié)合的效應(yīng)：352021/9/13競爭置換濃度增加，毒性可增加 保泰松 + 雙香豆素 出血不止 磺胺類置換體內(nèi)膽紅素，使新生兒產(chǎn)生核黃疸血漿蛋白過少或變質(zhì), 蛋白結(jié)合率, 易中毒一般認(rèn)為：血漿蛋白結(jié)合率高、分布容積小、消除慢以及治療指數(shù)低的藥物才發(fā)生這種相互作用。362021/9/13(

15、二) 器官血流量與再分布藥物分布的快慢與器官血流量有關(guān)；（以肝、腎、腦，肺，心血流量多）藥物分布的多少與組織的親和力有關(guān)。兩者構(gòu)成藥物的再分布現(xiàn)象IV 硫賁妥鈉：先到血量多、類脂質(zhì)高的腦，迅速麻醉（起效快）, 后到血量少的脂肪組織，迅速清醒（維持時間短）372021/9/13(三) 組織細(xì)胞結(jié)合分布在脂肪等無生理活性組織為貯存分布在藥物的作用部位則為高選擇性的原因碘甲狀腺 氯喹肝 四環(huán)素骨,牙 慶大霉素皮膚，毛發(fā)，指甲382021/9/13 (胞內(nèi)pH7,胞外pH7.4) 弱酸性藥在胞外稍高，弱堿性藥胞內(nèi)稍多 堿化血液，弱酸性藥從腦血，再腎排出(四) 體液的pH和藥物的解離度392021/9/

16、131、血腦屏障 (Blood-brain barrier, BBB) 由毛細(xì)血管壁和N膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成 (五) 體內(nèi)屏障藥物 難通過，季銨鹽無中樞作用及不良反應(yīng)脂溶性高藥物可通過，腦膜炎選SD（蛋白結(jié)合低）402021/9/13 2. 胎盤屏障胎盤將母體與胎兒血液分開，也起屏障作用，故稱胎盤屏障。 藥物通過胎盤的轉(zhuǎn)運方式主要是簡單擴(kuò)散。 大多數(shù)藥物均能進(jìn)入胎兒。 與一般毛細(xì)血管似，但藥物進(jìn)入胎兒較慢，母藥，到胎兒平衡時間：硫賁妥鈉15，磺胺2小時多數(shù)藥可入胎兒，而胎兒的肝藥酶未完善，妊娠期慎用藥412021/9/133.血眼屏障血與視網(wǎng)膜、血與房水、血與玻璃體屏障的總稱全身給藥時藥物在眼內(nèi)難以達(dá)

17、到有效濃度必要時可采用局部滴眼或眼周邊給藥包括結(jié)膜下注射、球后注射及結(jié)膜囊給藥422021/9/13三 代謝(一)藥物代謝意義 藥物作為外源性物質(zhì)（xenobiotics)在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變。與藥物的滅活、活化、消除有關(guān) 對乙酰氨基酚代謝途徑葡萄糖醛酸結(jié)合硫酸結(jié)合巰基尿酸鹽過量使用毒性代謝產(chǎn)物5%432021/9/13（二）藥物代謝部位發(fā)生藥物代謝的器官：最主要是肝臟，其次是胃腸道、肺、皮膚、腎。代謝酶可能位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、胞質(zhì)液、溶酶體、核膜和質(zhì)膜上442021/9/13（三）藥物代謝步驟主要在肝臟分兩步進(jìn)行 相反應(yīng) 氧化、還原或水解 主要酶：微粒體細(xì)胞色素P-450 相反應(yīng) 結(jié)合

18、主要酶：葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、硫酸轉(zhuǎn)移酶、乙酰化酶、甲基轉(zhuǎn)移酶、甘氨酸轉(zhuǎn)移酶2021/9/1345Phase I藥物結(jié)合藥物無活性 活性或 藥物親脂 親水 排 泄 氧化、還原、水解引入或脫去基團(tuán)(-OH、-CH3、-NH2、-SH)Phase II結(jié)合結(jié)合內(nèi)源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸與藥物或I期反應(yīng)代謝物結(jié)合 代謝步驟和方式462021/9/13（四）細(xì)胞色素P450單氧化酶系(肝藥酶)在人類有功能意義的約50余種，根據(jù)氨基酸序列的同一性分家族、亞家族、酶3級 CYP3和CYP2C常與藥物代謝有關(guān) CYP2D6和CYP2C個體差異大 1/3的藥物可被CYP3A4代謝472021/9/132021/9

19、/1348CYP1A1/2CYP1B1 CYP2A6 CYP2B6 CYP2E1 CYP3A4/5/7CYP2C19 CYP2C9 CYP2C8 Non-CYP enzymes CYP 2D6細(xì)胞色素P450單氧化酶系 492021/9/13(五）藥物代謝酶的誘導(dǎo)與抑制肝藥酶誘導(dǎo)（酶促）使合用的藥濃度 療效 苯巴比妥雙香豆素血濃（停藥敏化 ，也與自身耐受性有關(guān)肝藥酶抑制（酶抑）使合用的藥濃度，中毒 氯霉素苯妥英鈉血濃，毒性502021/9/13苯巴比妥使雙香豆素血濃（上曲線） 凝血酶原時間（下曲線）512021/9/13522021/9/13四 排泄 排泄是指藥物的原形及其代謝產(chǎn)物經(jīng)機(jī)體的排泄

20、器官或分泌器官排出體外的過程 排泄途徑： 腎、膽汁、腸道、乳汁、肺、唾液、汗腺 排泄 消血藥濃度 生物轉(zhuǎn)化 除 (處置) 分布532021/9/13主動分泌(Active Secretion) 被動重吸收(Passive reabsorption) 濾過(Filtration) (一）腎臟排泄(主要排泄途徑):腎小球濾過率 (GFR)125ml/min血漿流量650ml/min542021/9/13腎小球濾過 除結(jié)合型藥物外，均可濾過小球濾過率和藥物濾過速度密切相關(guān)腎小管分泌兩個主動分泌通道 弱酸類； 弱堿類。 有載體，有競爭性抑制 腎小管重吸收極性低、脂溶性大：可被重吸收極性大、水溶性：易排

21、除pKa、pH對重吸收的影響552021/9/13562021/9/13LiverGutFeces excretionPortal vein膽汁排泄 (Biliary excretion) & 肝腸循環(huán)(Enterohepatic recycling)Bile duct（二）消化道排泄：572021/9/13許多藥物如洋地黃毒堿甙或其它代謝物從肝細(xì)胞經(jīng)膽汁排入小腸中，結(jié)合型藥物在腸中受細(xì)菌或酶的水解后可被重吸收，形成肝腸循環(huán)。（三）其它途徑的排泄乳汁排泄：某些藥物如嗎啡經(jīng)乳汁排泄，故哺乳期用藥時應(yīng)注意。唾液、汗液、淚液排泄等582021/9/13第三節(jié)房室模型視身體為一系統(tǒng)，按動力學(xué)特點分若干

22、房室為假設(shè)空間，與解剖部位或生理功能無關(guān)轉(zhuǎn)運速率相同的部位均視為同一房室因藥物可進(jìn)、出房室，故稱開放性房室系統(tǒng)開放性一室模型和開放性二室模型為常見592021/9/131.一室模型 瞬時分布全身(各部位濃度不同） IV logC-t呈直線（消除相） 計算簡便，尤多次給藥及血管外給藥 時用此法計算基本符合臨床要求602021/9/13612021/9/13二種速率分布 血流快組織+血液 中央室 血流慢組織 外周室中央室: 血，肝，腎，心，肺，腎上腺.外周室：脂肪，骨，靜態(tài)肌肉.IV logC-t陡 分布相(相,中央室外周室) 緩 消除相（相）2二室模型622021/9/13632021/9/13

23、642021/9/13第四節(jié) 藥物消除動力學(xué)藥物在體內(nèi)隨時間變化可用下列基本通式表達(dá)：dC/dt=kCn。 C為血藥濃度，常用血漿藥物濃度。k為常數(shù)，t為時間。由于C為單位血漿容積中的藥量（A），故C也可用A代替： dA/dt=kAn， 式中n=0時為零級動力學(xué)(zero-order kinetics),n=1時為一級動力學(xué)(first-order kinetics) 652021/9/13一級消除動力學(xué)（線性動力學(xué)） first-order kinetics662021/9/13672021/9/13 一級動力學(xué)特點 1. 消除速度（單位時間消除藥量）與當(dāng)時藥量 （濃度）一次方成正比（先快后

24、慢） 2. 恒比消除 3. C-t為指數(shù)衰減曲線，logC-t為直線 4. t1/2恒定 5. 單次給藥經(jīng)5t1/2基本消除，每增加一倍劑量 ，只能延長一個t1/2藥效，定時定量多次給藥經(jīng)5t1/2達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度 6. 單次給藥藥濃、AUC、多次給藥穩(wěn)態(tài)濃度與劑量成正比多數(shù)藥治療量呈一級動力學(xué)（簡單擴(kuò)散，消除能力有余）682021/9/13二、零級消除動力學(xué)-dc/dt=keCo=ke Ct=Co - ket t1/2=0.5Co/ke Y= a + bx特點：1. 消除速度與藥濃無關(guān) 2. 恒量消除 3. C-t為直線 4. t1/2依賴劑量 5.多次給藥時，劑量增加可超比例增加濃度，理論上無C

25、ss 。 阿斯匹林、苯妥英鈉、酒精以零級消除（機(jī)體消 除能力不足，主動轉(zhuǎn)運），任何藥過大量均可 呈零級消除。藥濃降至某點轉(zhuǎn)一級消除692021/9/13702021/9/13一些藥物在體內(nèi)可表現(xiàn)為混合消除動力學(xué)，即在低濃度時，按一級動力學(xué)消除，達(dá)到一定高濃度時，因消除能力飽和，單位時間內(nèi)消除的藥物量不再改變，按零級動力學(xué)消除，如苯妥英、水楊酸、乙醇等?；旌舷齽恿W(xué)過程可用米-曼( MichaehS-Menten )方程式表述： = (Km為米氏常數(shù)） C Km, = C 一級 C Km, = Vmax 零級dcdtdcdcdtdtVmaxC Km+C VmaxKm712021/9/13第五節(jié)

26、 體內(nèi)藥物的時量關(guān)系一、一次給藥的藥一時曲線下面積血漿藥物濃度隨時間的變化過程稱藥時關(guān)系(time-concentration relationship)。以濃度或?qū)?shù)濃度為縱坐標(biāo)和以時間為橫坐標(biāo)作圖,即為藥時曲線(time-concentration curve)，來表達(dá)藥時關(guān)系。722021/9/13CmaxTmax732021/9/13hrs Plasma concentration AUC Area under curve 峰濃度（Cmax） 一次給藥后的最高濃度 此時吸收和消除達(dá)平衡 曲線下面積（AUC） 單位：ngh/mL 反映藥物體內(nèi)總量達(dá)峰時間（Tmax） 給藥后達(dá)峰濃度的時間

27、,多為2（1-3）hrs742021/9/13藥-時曲線下面積（AUC）藥-時曲線下所覆蓋的面積稱曲線下面積(area under curve , AUC ) AUC0 指藥物從零時間至所有原形藥物全部消除這一段時間的藥-時曲線下總面積，其大小反映藥物進(jìn)入血循環(huán)的總量。752021/9/13方法一：根據(jù) A、B、各值計算方法二：梯形面積法（trapezoidal rule）計 算 方 法762021/9/13TimeBlood Drug Concentration (mg/L)Area 1Area 2CiCi-1ti-1ti772021/9/13AUC0：以最小二乘法先求，再按下式算出AUC0

28、= AUC0n+ Cn/ AUC0n=(1/2)(C1+C2)(t2-t1)+ (1/2)(C2+C3)(t3-t2) + + (1/2)(Cn-1+Cn)(tn-tn-1)總面積各間隔時間內(nèi)梯形面積和782021/9/13二.多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度口服多次給藥( multiple-dose ) ，其體內(nèi)藥物總量隨著不斷給藥而逐步增多，直至從體內(nèi)消除的藥物量和進(jìn)人體內(nèi)的藥物量相等時，體內(nèi)藥物總量不再增加而達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，此時的血漿藥物濃度稱為穩(wěn)態(tài)濃度（steady-state plasma concentration, Css ，坪值，有 Cssmax, Cssmin, Css）2021/9/1

29、379 穩(wěn)態(tài)血藥濃度 (Steady-state concentration) 多次給藥旨在穩(wěn)態(tài)血藥濃度達(dá)有效濃度范圍: MTCCssMECCss-max MEC需4-5 half-life802021/9/13多次給藥, 經(jīng) 4-5 個半衰期可分別達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度的 94%和 97 %。血漿濃度時間T1/212345612DDDDDD注：D=110.51.50.751.750.8751.8750.9381.9380.9691.9690.985Css,maxCss,min812021/9/13提高給藥頻率或增加給藥劑量,只能改變體內(nèi)藥物總量或Css.max與Css.min之差。在劑量不變時，加快給

30、藥頻率使峰谷濃度之差縮??；延長給藥間隔時間則使峰谷濃度差加大822021/9/13長期慢性給藥，給藥間隔時間長于 2 個半衰期，較為安全，大多不會出現(xiàn)有重要臨床意義的毒性反應(yīng)。832021/9/13平均穩(wěn)態(tài)濃度(Css) 的計算Css不是穩(wěn)態(tài)時 Css.max和Css.min的算術(shù)平均值，而是兩次給藥間隔內(nèi)的 AUC 除以給藥間隔時間所得:842021/9/13穩(wěn)態(tài)時的峰濃度、谷濃度（Css.max,Css.min)852021/9/13(4)累積系數(shù)Rc Rc= Cssmax /C1max=1/(1- e-ke)=或Rc=Assmax /A1max 小，Rc大；t1/2長，Rc大可見:?。l

31、繁給藥）或t1/2長， 易累積中毒 /t1/22，Rc?。ɡ鄯e不明顯） 11-0.5/t1/2 /t1/2 Rc100 50 10 5 1 .01 .02 .05 .1 .2 .5 1 2 5 862021/9/13第六節(jié) 藥物代謝動力學(xué)重要參數(shù)一、消除半衰期(half-life time,t1/2)一般是指血漿半衰期，即血漿藥物濃度下降一半所需的時間。一般未加說明的t1/2 ,是指按一室模型計算的半衰期?；虬炊夷Ｐ陀嬎愕南胨テ?t1/2)。872021/9/13t1/2的計算882021/9/13892021/9/13根據(jù) t1/2可確定給藥間隔時間T1/2 長，給藥間隔時間長； t1

32、/2 短，給藥間隔時間短。通常給藥間隔時間約為一個 t1/2。T1/2過短的藥物若其毒性小，可加大劑量并使給藥間隔時間t1/2 ，這樣，既可避免給藥過頻，又可在兩次給藥間隔內(nèi)仍保持較高血藥濃度；若毒性大，治療指數(shù)小，則可采用靜脈滴注。 902021/9/13 體內(nèi)藥量超過最小有效量時，每增加一倍藥量，只延長一個t1/2藥效912021/9/13藥物的體內(nèi)蓄積和消除半衰期的關(guān)系922021/9/13經(jīng)n個t1/2 的體內(nèi)留存率R=e-kt=(1/2)n 經(jīng)5 個t1/2基本消除(消除96.6%)定時定量多次給藥經(jīng)5t1/2達(dá)坪值932021/9/13At=A0e-ket=A0e-0.693t/t

33、1/2=A0(e-0.693)n=A0(1/2)n942021/9/13零級動力學(xué)消除的藥物的 t1/2計算上式表明，零級動力學(xué)的血漿消除半衰期和血漿藥物初始濃度成正比，即給藥劑量越大， t1/2 越長。 952021/9/13二、(血漿)清除率（Clearance，CL）是機(jī)體消除器官在單位時間內(nèi)清除藥物的血漿容積，也就是單位時間內(nèi)有多少毫升血漿中所含藥物被機(jī)體清除。 CL = CLh + CLr + CLo 肝清除率 腎清除率 其他器官清除率 單位: 容積.時間-1 或：L.h-1.kg-1962021/9/13CL 臨床意義CL反映藥物消除，肝、腎功時CL肝清除率大，首關(guān)消除多，生物利用

34、度小, 肝清除率很高，接近肝流量(CLh最高為其血流量），為“灌流限制性清除”，受肝血流量影響。 肝清除率小，首關(guān)消除少，生物利用度大，易受肝功、酶促、酶抑影響。自腎排泄多的藥物易受腎功能影響 自腎排泄少的藥物易受肝功能影響972021/9/13當(dāng)血漿和組織內(nèi)藥物分布達(dá)到平衡后，體內(nèi)藥物按此時的血漿藥物濃度在體內(nèi)分布時所需體液容積稱表觀分布容積 體重校正：L=Lkg-170 三.表觀分布容積 Vd（apparent Volume of distribution）2021/9/1398DrugVolume (L/70kg)阿的平（Mepacrine）40000氯喹（Chloroquine）地高辛

35、（Digoxin)17000641苯丙胺（Amphetamine）300普萘洛爾（Propranolol）250氨茶堿（Theophylline）30甲苯磺丁脲（Tolbutamide）6血漿 3 L細(xì)胞間液 12 L細(xì)胞內(nèi)液 27 L體液總量、組成和藥物Vd的關(guān)系A(chǔ)cidic drugsBasic drugsAmphoteric drugs Neutral drugs堿性藥物因在組織內(nèi)蓄積而致高Vd值部分常用藥物的Vd總體液：42 L992021/9/13臨床意義1表明藥物分布廣窄程度（或與組織蛋白結(jié)合程度）Vd小，C0大，進(jìn)入組織少，分布窄Vd大，C0小，進(jìn)入組織多，分布廣Vd=3L 血漿

36、容積，Vd=3-40L 向組織分布 Vd=40L 分布全身，Vd40L 組織大量分布 極性大，Vd小；高脂溶性，Vd大 還與pka、血漿蛋白結(jié)合等有關(guān)2給藥方案：劑量與Vd成正比 給藥間隔時間與Vd成反比1002021/9/13 相對生物利用度：不同制劑AUC比較 F = (AUC受試制劑 AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑) 100%四、生物利用度(Bioavailability)是指經(jīng)過肝臟首關(guān)消除過程后能被吸收進(jìn)入體循環(huán)的藥物相對量和速度(1) 吸收相對量： 絕對生物利用度： (2) 吸收速度： TmaxF = 100% AUC血管外AUC靜注1012021/9/13某藥劑量相等的三種制劑的生物利用度比較F

37、（AUC）相等，但Tpeak及 Cmax不等1022021/9/13生物利用度的速度用Tpeak(達(dá)峰時間)、Cmax（峰值濃度）表示制藥工藝、顆粒大小，賦形劑、崩解度等明顯影響生物利用度、時量曲線形狀、療效快慢、強(qiáng)弱、久暫、毒性1032021/9/131042021/9/13生物等效性( bioequivalence )如果藥品含有同一有效成分，而且劑量、劑型和給藥途徑相同，則它們在藥學(xué)方面應(yīng)是等同的。兩個藥學(xué)等同的藥品，若它們所含的有效成分的生物利用度無顯著差別，則稱為生物等效。因為生物利用度表示藥物進(jìn)人人體大循環(huán)內(nèi)的速度和數(shù)量，所以它是含量相同的不同制劑能否產(chǎn)生相同的治療效應(yīng)，亦即是否具

38、有生物等效性的依據(jù)。1052021/9/13第七節(jié)藥物劑量的設(shè)計和優(yōu)化一、維持量 計算藥物維持劑量 ( maintenance dose ，Dm)。使進(jìn)人體內(nèi)的藥物速度等于體內(nèi)消除藥物的速度,以維持選定的穩(wěn)態(tài)濃度或靶濃度。這種關(guān)系可用下述公式表示：如以靶濃度表示，則為： 給藥速度即Dm/1062021/9/13藥濃波動= Cssmax/Cssmin =1/ e-ke=eke=eIn2/t1/2 = 2/t1/2 給藥間隔與藥濃波動n=/t1/2 Cssmax/Cssmin 0 1 可見 藥濃波動取決于/t1/2， 0.25 1.198 /t1/2大，波動大 0.5 1.414 當(dāng) /t1/2

39、1，藥濃波動=2n 3 81072021/9/13二、負(fù)荷量維持量給藥通常需要 4 5 個 t1/2 才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)治療濃度，增加劑量或者縮短給藥間隔時間均不能提前達(dá)到穩(wěn)態(tài)，只能提高藥物濃度如果病人急需達(dá)到穩(wěn)態(tài)治療濃度以迅速控制病情時，可用負(fù)荷量( loading dose ,Dl)給藥法。負(fù)荷量是首次劑量加大，然后再給予維持劑量，使穩(wěn)態(tài)治療濃度(即事先為該病人設(shè)定的靶濃度)提前產(chǎn)生。 1082021/9/13TimeTimeLog Concentration負(fù)荷量 （Loading dose）1092021/9/131102021/9/13靜脈恒速滴注給藥血藥濃度沒有波動地逐漸上升，經(jīng)5個t1/2達(dá)到Css，此時體內(nèi)總藥量（Ass）為Css與Vd的乘積可將第一個t1/2內(nèi)靜脈滴注量的1.44倍在靜脈滴注開始時推注入靜脈，即可立即達(dá)到Css，同時以Dm（即RA）維持Css。如藥物效應(yīng)較強(qiáng)，以策安全，亦可采用1.44倍滴注速度滴注，到1個t1/2末時達(dá)到Css，然后以Dm維持。1112021/9/13給藥方案 從ke,Vd及Cssmin（或稍高于MEC），Cssmax（或稍小于MTC）, 可估算Dm , DL , 維持劑量Dm=(MTC-MEC)Vd負(fù)荷劑量（DL,突擊劑量） 當(dāng)= t1/2，DL=2Dm給藥間隔時間 MEC=MTCe-ke =3.