醫(yī)用PVC塑料中增塑劑的分析

1、 8/8醫(yī)用PVC塑料中增塑劑的分析 醫(yī)用PVC材料中DEHP增塑劑的分析 一、介紹 聚氯乙烯（PVC）類材料在醫(yī)療設(shè)備中有著廣泛的應(yīng)用，主要原因在于聚氯乙烯類材料本身具有良好的物理性質(zhì)。具體而言，這些物理性質(zhì)包括：PVC材料制造的方便性、以及這類材料與靜脈（intravenous，IV）注射液和血液之間良好的相容性。在醫(yī)療護(hù)理方面（例如：靜脈注射血液袋、靜脈注射管、人工腎結(jié)締組織導(dǎo)管、鼓泡型氧合器、以及灌腸劑引流袋和導(dǎo)尿引流袋）通常所使用的PVC類產(chǎn)品中都含有鄰苯二甲酸二己酯（DEHP）增塑劑。鄰苯二甲酸二己酯的作用在于增加了PVC產(chǎn)品的彈性。DEHP，作為最經(jīng)濟(jì)有效并且廣泛使用的增塑劑之一

2、，它的作用在于使PVC 具有柔軟性和易彎曲性。自從在1950年將DEHP增塑劑投放到醫(yī)藥應(yīng)用領(lǐng)域中以后，DEHP就成為了其他多種醫(yī)療設(shè)備中所主要使用的增塑劑。使用DEHP增塑劑的醫(yī)療設(shè)備包括：心導(dǎo)管、氣管插管、以及某些植入型心臟瓣膜及設(shè)備。 PVC袋以及PVC管的多種醫(yī)療用途 使用增塑聚氯乙烯（plasticizedPVC）所制成的醫(yī)療產(chǎn)品最初是用來替代天然橡膠和玻璃在醫(yī)療設(shè)備中的使用。替代的原因在于：增塑聚氯乙烯類材料具有更易殺菌、更加透明的特點，并且具有更好的化學(xué)穩(wěn)定性和經(jīng)濟(jì)有效性。增塑聚氯乙烯類產(chǎn)品使用方便，并且由于其自身具有柔軟性和彈性，因而可以避免對病人敏感的 組織造成損傷并避免使病

3、人產(chǎn)生不舒適感。更進(jìn)一步而言，增塑聚氯乙烯類產(chǎn)品可以通過有效防止血液凝結(jié)而改善全血的收集，并且擴(kuò)大了血液處理的可選擇范圍。 可消毒型增塑聚氯乙烯醫(yī)用管和導(dǎo)尿管不會發(fā)生“打結(jié)”現(xiàn)象，因此可以確保流體發(fā)生不間斷的流動。這一特點不論在嬰兒救治方面還是心內(nèi)手術(shù)病人救治方面都顯得非常重要。增塑聚氯乙烯（plasticizedPVC）的透明性還可以減少失誤的發(fā)生，當(dāng)流體流動減慢或者流動受阻時，醫(yī)護(hù)人員可以迅速發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行處理。與此同時，增塑聚氯乙烯管的內(nèi)表面光滑，可以防止血液凝結(jié)或者發(fā)生其他破壞。另外，標(biāo)簽也可以直接印刷在增塑聚氯乙烯表面而不會發(fā)生磨損，從而使增塑聚氯乙烯具有了額外的安全特色。 醫(yī)療用管和導(dǎo)

4、尿管 二、問題所在 增塑劑的作用在于：增加聚合物的柔性、伸長率或處理（加工）的方便性。純PVC 材料的硬度、柔性等固有性質(zhì)都可以通過增塑劑的添加而得到改進(jìn)。各種各樣的增塑劑都可以使PVC變得柔軟，然而最常用的增塑劑為鄰苯二甲酸酯。DEHP（也常常被稱作鄰苯二甲酸二己酯或DOP）是一種由2-乙基己醇和鄰苯二甲酸酐反應(yīng)生成的鄰苯二甲酸酯類化合物。 即使DEHP對健康的影響已經(jīng)受到了人們的懷疑，但是DEHP仍然是PVC類醫(yī)療和外科產(chǎn)品中所選擇使用的增塑劑之一，這主要是由于考慮到了DEHP本身的增塑性能和成本。由于在PVC中所使用的DEHP和其他鄰苯二甲酸酯類增塑劑并不是以共價鍵的形式與聚合物進(jìn)行連接

5、的，因而在一定的媒介接觸條件下增塑劑可以發(fā)生浸出現(xiàn)象。鄰苯二甲酸酯增塑劑在水中是不溶的，但是可以很容易地與血漿、唾液等有機(jī)溶劑混合；這就可能導(dǎo)致病人在常規(guī)的醫(yī)療步驟中（例如輸血、使用呼吸管或者導(dǎo)尿管的過程中）攝入或者吸收一定量的鄰苯二甲酸酯增塑劑。然而一旦產(chǎn)生鄰苯二甲酸酯增塑劑的吸收，通常認(rèn)為這些增塑劑會被貯藏在脂肪組織中并且會產(chǎn)生畸形。機(jī)體代謝已攝取或吸收的鄰苯二甲酸酯的能力還沒有被很好地了解。人們懷疑DEHP 會造成內(nèi)分泌的紊亂，影響生殖系統(tǒng)的健康，并且與男性生殖道異常具有一定的關(guān)系。 IV醫(yī)療用管中可能含有鄰苯二甲酸酯 近來，關(guān)于鄰苯二甲酸酯向PVC表面浸出并且進(jìn)入人體的風(fēng)險已經(jīng)引起了人

6、們越來越多的爭論。盡管這些化學(xué)物質(zhì)對人體的傷害還不明確，但是其他多種增塑劑的相關(guān)研究已經(jīng)顯示出了多種不同的結(jié)果。DEHP是一種使用最為廣泛的鄰苯二甲酸酯類化合物，會對實驗動物產(chǎn)生包括活性有機(jī)體的致癌效應(yīng)在內(nèi)的一系列消極的影響。與生殖風(fēng)險相關(guān)的安全問題已經(jīng)在高度直接或間接暴露在這類材料中的病人群中表 現(xiàn)出來。這些病人群體具體而言包括：接觸DEHP的嬰兒、幼兒、孕婦以及哺乳期婦女。 新生嬰兒護(hù)理中所用的無鄰苯二甲酸酯管和手套 三、法規(guī) 上個月加利福尼亞簽署了兩條在所有州適用的、使用范圍最廣泛的法律，目的在于評估、標(biāo)注、以及禁止?jié)撛诘呐c癌癥、荷爾蒙紊亂相關(guān)以及會對人類健康產(chǎn)生其他毒性作用的工業(yè)化學(xué)物

7、質(zhì)。這些新的法律取代了原有的產(chǎn)品副產(chǎn)品方法，覆蓋了現(xiàn)在所使用的80，000種化學(xué)物質(zhì)，并且首先主要集中在最具危險性并且最廣泛使用的物質(zhì)上，在這些物質(zhì)浸出到大氣、水或者人類皮膚之前的生產(chǎn)階段就對其進(jìn)行控制。AB1879法案要求：在2011年1月1日前所采用的規(guī)章要建立對產(chǎn)品材料識別并將其作為化學(xué)物進(jìn)行排序的過程。SB509法案要求建立起一個毒物信息交流中心，用來在2011年1月1日以前收集、保存和發(fā)送詳細(xì)而準(zhǔn)確的有害化學(xué)物質(zhì)的特性信息以及環(huán)境和毒物學(xué)的終端數(shù)據(jù)。 去年，歐盟新興及新鑒定健康風(fēng)險科學(xué)委員會（ScientificCommitteeonEmergingandNewly-Identifi

8、edHealthRisks，SCENIHR）發(fā)表了一篇題為“含有DEHP增塑聚氯乙烯或其他增塑劑的醫(yī)療設(shè)備對于新生嬰兒的安全性及其他潛在風(fēng)險”的報道。MHRA（英國藥品和健康產(chǎn)品管理局）對SCENIHR 的報告進(jìn)行了調(diào)查，并且得出結(jié)論：在關(guān)于醫(yī)療設(shè)備中DEHP的規(guī)章方面不需要使用額外的控制措施來協(xié)助弱化含DEHP的增塑聚氯乙烯在醫(yī)療設(shè)備中的使用。醫(yī)療設(shè)備指令提供了足夠多的替代選擇材料，因此一旦任意一種材料被證實具有毒性危害時，就可以盡快地用可選的具有更好的風(fēng)險-優(yōu)點平衡的替代材料進(jìn)行取代。由于尚無新的證據(jù)表明含有DEHP增塑劑的醫(yī)療設(shè)備會對人類產(chǎn)生不可接受的健康風(fēng)險，并且考 慮到含有DEHP增

9、塑劑的PVC類醫(yī)療設(shè)備所具有的已經(jīng)證明的臨床優(yōu)勢，將DEHP增塑劑用別的增塑劑進(jìn)行替代的考慮還為時尚早。 四、替代增塑劑 在醫(yī)療設(shè)備領(lǐng)域中，最廣泛使用的DEHP的替代增塑劑包括：偏苯三甲酸三異辛酯（trioctyltrimellitate，TOTM）、己二酸二辛（di(2-ethylhexyl)adipate，DEHA）、丁酰檸檬酸三正己酯（butyryltrihexylcitrate，BTHC）。二（異壬基）環(huán)己胺-1，2-乙二酸酯（Di(isononyl)cyclohexane-1,2-dicarboxylate，DINCH)和鄰苯二甲酸二異壬酯（diisononylphthalate，D

10、INP）也有可能作為DEHP增塑劑的替代品。 針對板材、袋子和管材應(yīng)用的重要技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)包括：低溫條件下的柔性，與PVC 的相容性，可消毒性，以及增塑劑在加工或使用過程中的損失量。另外，彈性恢復(fù)力是管材應(yīng)用領(lǐng)域中的一個重要參數(shù)。表5表示了一些使用天然纖維增強(qiáng)的日用熱塑性塑料和熱固性化合物的例子。我們注意到在測試實驗中由于成分的不同，因而材料相應(yīng)地具有一定的拉伸強(qiáng)度和彎曲強(qiáng)度以及數(shù)據(jù)分布。 TOTM：在醫(yī)療設(shè)備行業(yè)中，TOTM主要用在血液和袋裝輸液裝置中。TOTM在低溫條件下的柔性不及DEHP。 DEHA:是一種用在貯存冷凍藥液的材料中的有用的增塑劑。然而DEHA與PVC的相容性要次于DEHP，并且

11、在加工處理方面也稍稍難于DEHP。 BTHC:這種增塑劑是特別為醫(yī)用物品而設(shè)計的，尤其是將其應(yīng)用在血液貯藏袋中。然而無法對其進(jìn)行蒸汽消毒。 DINP:現(xiàn)在主要用作醫(yī)療管制設(shè)備中的增塑劑，在耐蒸汽消毒方面優(yōu)于DEHP。 DINCH:是鄰苯二甲酸二異壬酯（DINP）相應(yīng)的氫化產(chǎn)物。 盡管DINP和DEHA存在一些問題，但是這些材料在致癌性和生殖毒性方面的表現(xiàn)均優(yōu)于DEHP。然而，這些物質(zhì)在健康護(hù)理行業(yè)被接受的程度卻是緩慢的，部分原因在于缺乏這些替代增塑劑和其代謝產(chǎn)物在健康作用方面的實際信息。 “Superkleen”專業(yè)乙烯基類化合物是在技術(shù)方面獲得改進(jìn)的新一代特殊材料。這類“Superkleen

12、”專業(yè)乙烯基化合物配方是由經(jīng)過FDA認(rèn)證的不含DEHP、不含鄰苯二甲酸酯的增塑劑體系形成的。這類化合物使用了檸檬酸鹽類增塑劑。這類 ATC-IVAlpha添加劑包裝采用的是一類天然生成的三元單羥基酸類衍生物。據(jù)生產(chǎn)廠商講，這類增塑劑可以用在醫(yī)療設(shè)備成型、嬰兒玩具成型以及其他需要對成型進(jìn)行控制的產(chǎn)品中。這些無嗅無味，具有生物相容性且具有伽馬輻射穩(wěn)定性的化合物滿足了USPClassVI和WI-38生物測試的要求。該類化合物的硬度在55-95A之間，功能性與傳統(tǒng)的乙烯基類產(chǎn)品相當(dāng)，并具有相似的成型加工過程。 今年年初，GeonHC乙烯基類化合物被引進(jìn)了健康護(hù)理行業(yè)。這類乙烯基類材料不含鄰苯二甲酸酯，

13、具有耐伽馬輻射和耐環(huán)氧乙烷（EtO）消毒性，在較寬的硬度范圍內(nèi)具有靈活的注射成型和擠出成型特性。這些化合物的邵爾硬度值較低，僅為60。這一幾近嚴(yán)格的級別使得大部分化合物滿足了USPClass6標(biāo)準(zhǔn)和FDA的相關(guān)要求。 用于健康護(hù)理行業(yè)的乙烯基類化合物 五、替代材料 現(xiàn)在，不但可以得到本身具有彈性的材料，還可以得到不經(jīng)過增塑就可具有和DEHP/PVC類材料相同功能的材料。新近引入的VersaflexCLE95，不含鄰苯二甲酸酯，并且滿足了透明性、可消毒性和低提取性的市場設(shè)計要求。 VersaflexCLE95是一種熱塑性彈性體（thermoplasticelastomer，TPE），目的在于消除

14、材料對于增塑劑的需要。新近經(jīng)過FDA認(rèn)證的TPE材料具有伽馬輻射穩(wěn)定性和高壓消毒穩(wěn)定性，并且與競爭性產(chǎn)品相比，具有出眾的透明性、較低的硬度以及優(yōu)異的低溫彈性方面 之間獨特的平衡。這類材料的目標(biāo)應(yīng)用領(lǐng)域包括：醫(yī)療用管、藥品貯藏和傳輸、面罩、以及嬰兒護(hù)理產(chǎn)品。 用在醫(yī)療設(shè)備中的不含鄰苯二甲酸酯的TPE材料 其他可以在醫(yī)療設(shè)備中替代DEHP/PVC的材料包括：乙烯醋酸乙烯酯共聚物（ethylvinylacetate，EVA）、聚烯烴（PE、PP）、聚氨酯、硅樹脂、TPU以及這些材料的共混物和多層復(fù)合材料。針對這些材料，關(guān)鍵需要考慮到的是它們在醫(yī)用條件下的保質(zhì)期，即這些材料在保持柔韌性且不浸出有害化學(xué)

15、物質(zhì)的能力。用在醫(yī)用管材中的材料必須能夠多種要求，具體而言包括：具有薄的內(nèi)壁、堅固耐用且摩擦系數(shù)低、具有高的耐化學(xué)腐蝕性和耐溫度變化性。它們還必須具有與醫(yī)療設(shè)備中的其他組成部分的可焊性。 乙烯醋酸乙烯酯共聚物（ethylvinylacetate，EVA）：是一種多年來在醫(yī)用膜領(lǐng)域中所使用的共聚混合物。具體的應(yīng)用包括：用在腸外和腸內(nèi)溶液用膜以及將藥品按照一定要求混合的應(yīng)用中。 聚乙烯：是一種在醫(yī)療設(shè)備中廣泛使用的穩(wěn)定聚合物。由于聚乙烯具有柔性、透明性和韌性，在醫(yī)療管材中有著尤其廣泛的應(yīng)用。PE質(zhì)量小于PVC，并且也相對便宜和易于成型。然而PE的透明性和柔性要低于PVC材料。 硅樹脂：是一種本身具

16、有半透明性、無嗅無味的合成橡膠。硅樹脂具有生物惰性，而其本身所具有的光滑性和彈性使得其在醫(yī)療方面的應(yīng)用變得簡單易行。傳統(tǒng)的硅橡膠可以具有相當(dāng)高的極限伸長率，但是拉伸強(qiáng)度卻比較低或者只能達(dá)到一般水平。因此，絕大多數(shù)醫(yī)用硅橡膠的韌性都不是特別高。 熱塑性聚氨酯（Thermoplasticpolyurethane，TPU）：通過將乙醇和二異氰酸酯或聚異氰酸酯反應(yīng)而制得。傳統(tǒng)的TPU材料具有優(yōu)異的物理性能，不但具有高的伸長率還具有高的拉伸強(qiáng)度，因而可以形成韌性彈性體。 一般而言，這些材料表現(xiàn)出了與DEHP/PVC相當(dāng)?shù)幕蛘吒哂贒EHP/PVC材料的性能、環(huán)境以及人類健康方面的優(yōu)點。然而，這些材料的成本

17、有高于DEHP/PVC材料的成本的趨勢。另外，EVA和聚烯烴的氣體滲透性以及硅樹脂和TPU的可制造性要差于DEHP/PVC材料。TPU材料的生產(chǎn)引起了人們對于環(huán)境和人類健康的關(guān)注，從這個角度考慮，將不利于TPU材料用作DEHP/PVC材料的替代物。 相關(guān)供應(yīng)商和貿(mào)易機(jī)構(gòu) 六、結(jié)論 PVC在各種各樣的醫(yī)療產(chǎn)品中有著悠久的使用歷史。PVC在醫(yī)療產(chǎn)品中的應(yīng)用包括輸液袋和導(dǎo)尿管等等。這些醫(yī)療設(shè)備經(jīng)過了世界范圍內(nèi)包括FDA在內(nèi)的無數(shù)政府機(jī)構(gòu)和獨立健康機(jī)構(gòu)的嚴(yán)格的監(jiān)管審查。在過去40多年的使用過程當(dāng)中，這些材料的安全性已經(jīng)經(jīng)過了50億到70億急性接觸住院天數(shù)以及10億到20億慢性接觸住院天數(shù)的證明，并沒有

18、發(fā)現(xiàn)PVC類材料具有任何反作用?？商娲牧夏軌蛴行〈鶧EHP（或含DEHP的PVC）的程度還需要在當(dāng)今使用的廣泛的范圍內(nèi)進(jìn)行測試。這些可替代材料還必須進(jìn)行毒物學(xué)和具體特定的使用領(lǐng)域可接受的安全標(biāo)準(zhǔn)的評估，并且要具有與原來使用材料相當(dāng)?shù)陌踩潭?。病人的安全性、功能的有效性、成本的?jīng)濟(jì)性以及規(guī)章的遵從性將會對未來醫(yī)療設(shè)備材料的選擇及其優(yōu)先性產(chǎn)生指導(dǎo)性作用。 增塑劑毒性的相關(guān)風(fēng)險評估 鄰苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP)作為聚氯乙烯(PVC)等塑料制品的增塑劑,可增加塑料的彈性和韌性,被廣泛應(yīng)用于塑料工業(yè)。DEHP在塑料中是以游離的形式存在的,在重量上可達(dá)30%50%,很容易進(jìn)入環(huán)境。作為環(huán)

19、境污染物,可以在地表水、地下水、飲用水、空氣、土壤及動、植物體內(nèi)廣泛檢測到。目前的研究發(fā)現(xiàn)其毒性作用主要是作為內(nèi)分泌干擾物,表現(xiàn)為生殖生長毒性、肝腎毒性及血液和生化方面的改變。隨著DEHP產(chǎn)量的逐年增加,其在環(huán)境中的濃度也逐漸升高,對人體的毒性作用也越來越受到人們的關(guān)注。目前對其健康效應(yīng)方面的評價尚處于實驗室動物研究階段,本文僅就國內(nèi)外DEHP的毒性研究作一綜述。 理化特性 鄰苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(C24H38O4)常溫下為澄清的液態(tài)油性化合物,分子 量為390156 ,熔點255,沸點在大氣壓為760mmHg時為387,在5mmHg時為230,200時的蒸汽壓為1.2mmHg,密度為

20、0.9861,難溶于水,易溶于有機(jī)溶劑。 代謝和分布 1、吸收 DEHP可經(jīng)胃腸道、肺和皮膚吸收,通常以胃腸道為主要吸收途徑。從DEHP代謝物在大鼠的排泄過程可知,經(jīng)口給予的DEHP90%以上在胃腸道被吸收。DEHP進(jìn)入胃腸道后,受胰腺酶和腸道內(nèi)一些酶的作用,大部分迅速由雙酯轉(zhuǎn)化為單酯(MEHP),然后 被吸收。Teirlynck和Belpaire發(fā)現(xiàn)經(jīng)口給予大鼠2.8g/kg的DEHP 3h后,血液中雙酯的濃度為8.8mg/ml,而單酯的濃度則為63.2mg/ml。 2、分布 經(jīng)口給予DEHP經(jīng)消化吸收后,DEHP及其代謝產(chǎn)物主要分布于血液、肝臟、腎臟、胃腸道以及脂肪組織,其中在大鼠的睪丸組

21、織中濃度相對較高。Oishi和Hiraga發(fā)現(xiàn) 將溶于植物油的DEHP以9.8g/kg的劑量經(jīng)口給藥,經(jīng)624h后DEHP與其單酯代謝產(chǎn)物在血液和各組織中達(dá)到峰濃度。 Elsisi等人應(yīng)用3040mg/kg的劑量給F-344大鼠經(jīng)皮膚染毒,一周后發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)代謝產(chǎn)物出現(xiàn)于脂肪、皮膚和肌肉中。 3、代謝 DEHP進(jìn)入體內(nèi)代謝的第一步就是水解成為單酯系列,經(jīng)口給藥后這一步主要在胃腸道進(jìn)行。但在其他組織,如肝臟、腎臟、胰腺、肺臟、血液、睪丸組織中都可將其水解為單酯。DEHP進(jìn)入體內(nèi)后被迅速降解,24h后僅剩痕量水平。DEHP只有在肝臟內(nèi)才可被完全代謝為鄰苯二甲酸。MEHP在雪豹、靈長類動物、人、和鼠

22、類等體內(nèi)均可形成葡萄糖苷酸的偶聯(lián)體,水解下來的異辛基鏈也能被進(jìn)一步氧化。對大鼠的研究顯示DEHP的清除速率要遠(yuǎn)比MEHP的清除速率快。DEHP具有脂溶性,能儲存于脂肪組織中而長時間不被代謝掉。DEHP在肺臟的半衰期僅為1.5h,肝臟中為28.4h,在脂肪組織中為156h。MEHP在肝臟組織中的半衰期為32h,在脂肪組織中則為68h。Oishi和Hiraga的研究發(fā)現(xiàn)單酯在睪丸組織中的半衰期為50h,而雙酯則只有8.3h。Oishi還發(fā)現(xiàn)在用DEHP處理大鼠之后,其睪丸組織中有明顯的MEHP蓄積,且MEHP在睪丸組織不能進(jìn)一步代謝。 4、排泄 由于DEHP進(jìn)入體內(nèi)后迅速代謝為單酯,處理和降解單酯

23、成為代謝的主要任務(wù)。對許多物種包括人體進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn),單酯以一種葡萄糖苷酸偶聯(lián)體的形式存在于尿液,糞便和膽汁中。與其他物種不同,在大鼠體內(nèi),單酯在排泄之前其分子中末端碳原子或末端倒數(shù)第二個碳原子在排泄之前被氧化,單酯還可以被進(jìn)一步水解為鄰苯二甲酸后排泄至體外。美國環(huán)境保護(hù)署報道DEHP在人體內(nèi)的半衰期平均為12h。以14C 標(biāo)記的DEHP經(jīng)皮進(jìn)入F-344大鼠體內(nèi)后需7d才能從尿液和糞便清除,其中尿液為主要清除途徑。 急性毒性 DEHP的急性毒性較低,Sax和Lewis等人報道經(jīng)口給藥后,小鼠的LD50為30g/kg,大鼠為30.6g/kg,家兔為34g/kg；小鼠、大鼠、鴿、兔、雞靜脈注射DE

24、HP0.070.3g/kg 可引起死亡；大鼠腹腔注射DEHP其LD50為530g/kg。 慢性毒性 1、體重及器官重量的改變 d雌性組的子宮重量明顯低于對照組。 d雄性組中睪丸重量明顯低于對照組。6000mg/kg d以及6000mg/kg d、1500mg/kg d雌、雄性組的腎臟重量與對照組相比明顯下降。相反,在以上幾組中肝臟重量卻明顯增加。肝細(xì)胞內(nèi)滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增生,過氧化物酶體在數(shù)量和形態(tài)上均增殖。在500mg/kg d雄性組以及6000mg/kg d和1500mg/kg d組的雌性和雄性小鼠的存活率都下降,雄性組體重增加減緩,而雌性組則無明顯變化。104周后,500mg/kg d劑量的D

25、EHP104周,其中6000mg/kg Raymond M 等人用B6C3F1小鼠進(jìn)行試驗,分別經(jīng)口給予0、100、500、1500及6000mg/kg 2、對血液系統(tǒng)的影響 d組血漿中尿素氮(BUN)和白蛋白的含量比對照組顯著升高,而球蛋白含量降低。在104周末,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AL T)和天門冬酸氨基移酶(AST)的活性增高,但尚無統(tǒng)計學(xué)意義。紅細(xì)胞數(shù)、血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積都低于對照組。 d劑量的DEHP喂養(yǎng)F-344大鼠104周,在12500mg/kg 對血液系統(tǒng)最明顯的影響是使血紅蛋白含量降低,紅細(xì)胞壓積減小。Raymond M等人以0、100、500、2500和12500mg/kg

26、 生殖毒性 該領(lǐng)域研究的報道相對較多。主要表現(xiàn)為胎兒死亡率升高,胎兒畸形,體重偏低,肝臟、腎臟的相對/絕對質(zhì)量升高等。研究發(fā)現(xiàn),DEHP可刺激下丘腦產(chǎn)生并釋放促性腺激素釋放激素,使垂體釋放卵泡刺激素和黃體生成素失調(diào)。DEHP及其代謝產(chǎn)物進(jìn)入睪丸后,支持細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞作為它們的靶點首先受到攻擊,線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)為主要受損細(xì)胞器,使得睪丸體積減小,這樣就阻礙了精子的正常發(fā)生,但引起這一反應(yīng)所需的濃度較高,足以引起肝腎的絕對和相對重量改變及引起胰腺和肝臟的組織學(xué)變化。 DEHP還可以反射性引起雌激素分泌減少,影響雌性生殖功能。此外,DEHP可以影響體內(nèi)鋅的代謝,促進(jìn)鋅的排泄。體內(nèi)鋅含量的降低勢必影響生

27、殖功能。 Toshiya Funabashi等人發(fā)現(xiàn)環(huán)境類雌激素可以誘導(dǎo)下丘腦孕酮受體mRNA的表達(dá),以此來影響生殖功能。 致癌性 Rao和Reddy發(fā)現(xiàn)DEHP及其代謝產(chǎn)物可以引起過氧化物酶的增值,而過氧化物酶增高可導(dǎo)致某些原致癌物的致癌性增加。Christopher H.Hurst等人發(fā)現(xiàn)DEHP的致癌作用是通過MEHP實現(xiàn)的,目前只發(fā)現(xiàn)其有致動物肝癌作用。對于其致肝癌的機(jī)理,推測可能與過氧化物酶體誘導(dǎo)親電子自由基產(chǎn)生增多有關(guān)。在嚙齒動物體內(nèi)存在一種過氧化物酶體激活受體(PPAR),其又可分為PPAR和PPAR,其中以PPAR為主。只有在這種受體存在的情況下DEHP及其代謝產(chǎn)物才能引起癌癥

28、。靈長類動物體內(nèi)的PPAR 要遠(yuǎn)比嚙齒類動物少,故尚不能直接以實驗室動物結(jié)果外推到人類。 安全性 近年來，人們非常關(guān)注PVC制品中所含的二惡英和環(huán)境激素等問題，各種議論給PVC市場帶來了不利影響。日本增塑劑工業(yè)協(xié)會曾廣泛提供有關(guān)鄰苯二甲酸脂使用的安全資料，努力消除人們對PVC制品的誤解。協(xié)會對在鄰苯二甲酸酯類增塑劑中使用量最多的DOP的安全性能進(jìn)行了多方位和細(xì)致的研究，結(jié)果獲得了世界公認(rèn)。下面以DEHP(鄰苯二甲酸雙（2-乙基乙基）脂)為例，詳細(xì)的分析這類增塑劑的安全性。 在許多場所能檢測出DEHP，使人們對該物質(zhì)產(chǎn)生了擔(dān)憂，但近年來人們對DEHP 安全性的認(rèn)識已經(jīng)有了較大的提高。實際上，DEHP的蒸氣壓和在水中溶解度極小