腎臟疾病iga腎病治療協(xié)和

1、 IgA腎病北京協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科定義IgA腎?。˙erger病）是免疫病理學(xué)分類名稱，典型免疫熒光病理表現(xiàn)為腎小球系膜區(qū)顆粒性IgA沉積，常伴C3沉積。該病自1968年Berger首次報(bào)告以來，目前已成為公認(rèn)的全球范圍最為常見的腎小球疾病之一。其臨床表現(xiàn)不一，從無癥狀血尿到急進(jìn)性腎小球腎炎都可能出現(xiàn)。定義盡管最初認(rèn)為其為良性復(fù)發(fā)性血尿，但經(jīng)過30余年的認(rèn)識(shí)，人們發(fā)現(xiàn)IgA腎病是慢性進(jìn)展性疾病，約有40%的IgA腎病患者可能會(huì)發(fā)展為終末期腎病。在一些國家約10%終末期腎衰的病因?yàn)镮gA腎病。流行病學(xué)IgA腎病的分布因地域不同差異很大。亞洲最常見，在所有腎活檢中占30-40%，歐洲20%，北美10%

2、。白人、黃種人的發(fā)病率明顯高于黑人。我國IgA腎病在腎活檢中占26-34%，顯著高于歐美國家，與日本、新加坡相近。發(fā)病機(jī)制IgA腎病的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，與多種因素有關(guān)。目前比較一致的觀點(diǎn)是IgAN為免疫復(fù)合物性腎小球腎炎。免疫復(fù)合物在系膜區(qū)沉積有兩種形式：循環(huán)免疫復(fù)合物沉積和原位免疫復(fù)合物形成。但I(xiàn)gA或含IgA-CIC在腎小球沉積及其導(dǎo)致腎損害的具體機(jī)制仍不明確。自然病程和預(yù)后IgA腎病患者的長期轉(zhuǎn)歸不同，腎功能損害的進(jìn)展速度的差異較大。一些患者在確診后不久即進(jìn)展到終末期腎病，而另一些患者可在診斷后約30余年保持正常的腎功能。據(jù)統(tǒng)計(jì)，成人IgA患者的腎臟10年存活率為80-87%。三個(gè)研

3、究中IgA腎病患者GFR逐年降低情況預(yù)后不好的臨床因素： 顯著蛋白尿(2g/24h）*發(fā)病時(shí)即有高血壓*發(fā)病時(shí)即有腎功能損害*男性發(fā)病年齡大無反復(fù)發(fā)作性肉眼血尿史*strong預(yù)后不好的病理學(xué)表現(xiàn)：.顯著的腎小球硬化（全球性或節(jié)段性）*.間質(zhì)纖維化*.彌漫和嚴(yán)重的系膜增殖.動(dòng)脈硬化.新月體.毛細(xì)血管袢免疫復(fù)合物沉積*strong治療在IgA腎病發(fā)病機(jī)制還不明了的情況下，針對(duì)疾病特異性治療方法尚欠缺。且IgA腎病病程長，臨床譜廣，發(fā)作和緩解相間，評(píng)價(jià)某一治療是否有效比較困難。在不同作者短期臨床試驗(yàn)中糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、魚油等治療方法都曾有相反的結(jié)論得出。至今沒有成熟肯定的治療方案。治療 因此

4、，臨床醫(yī)生面對(duì)每一個(gè)IgA腎病患者，都要面對(duì)難題：“To treat or not to treat? ”“How to treat？”由于其臨床多樣性，我們分如下四種情況：使用足量抗生素，以驅(qū)除潛在的微生物抗原，可有效的控制肉眼血尿和蛋白尿。由于易合并急性腎功能衰竭，應(yīng)加強(qiáng)支持治療。如復(fù)發(fā)血尿與慢性扁桃腺炎復(fù)發(fā)相關(guān)，有扁桃體切除手術(shù)的適應(yīng)癥。有作者建議沒有臨床扁桃體炎的IgA腎病患者也應(yīng)切除病灶扁桃體，以達(dá)到減少抗原進(jìn)入的作用。但到目前為止，尚無完整對(duì)照試驗(yàn)支持。1.反復(fù)發(fā)作性肉眼血尿； 廣泛一致的意見: 隨診觀察，不予特殊治療。2.單純鏡下血尿和/或尿蛋白1g/24h或伴高血壓或伴腎功能不

5、全（1）；3.尿蛋白1g/24h或伴高血壓或伴腎功能不全（1）；1）ACEI和AT1RA與其他類型腎臟疾病治療原則一致，控制血壓成為治療IgA腎病的基石。ACEI與其他降壓藥如受體阻滯劑的對(duì)照試驗(yàn)表明，ACEI組的腎功能減退較對(duì)照組明顯緩慢，蛋白尿的緩解率明顯高于對(duì)照組。 ACEI作用機(jī)制阻斷血管緊張素對(duì)大分子蛋白膜通透性的改變，減少蛋白尿，從而減少蛋白尿?qū)δI小管和間質(zhì)的損害。血管緊張素也是促進(jìn)系膜細(xì)胞增生和細(xì)胞外基質(zhì)合成的生長因子。理論上ACEI和AT1RA能夠阻止腎功能進(jìn)行性損害。而且二者也抑制TGF1的表達(dá)。ACEI作用機(jī)制ACEI減弱腎組織的轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)-NF-kB，從而減少中性粒細(xì)

6、胞和單核細(xì)胞趨化因子，減少細(xì)胞炎癥反應(yīng)。增加組織金屬蛋白酶的活性而使ECM降解增加。在ACE基因型為DD的IgA腎病患者中使用ACEI，其降蛋白尿的作用較其它基因型患者更明顯3.尿蛋白1g/24h或伴高血壓或伴腎功能不全（2）；2)糖皮質(zhì)激素對(duì)腎功能正?；蜉p微受損（Ccr70ml/min）IgA腎病患者，給予長期（約2年）的糖皮質(zhì)激素治療可具有保護(hù)腎功能的長期作用。當(dāng)Ccr1g/24h或伴高血壓或伴腎功能不全（2）；原理：免疫抑制劑，非特異性抗炎作用。 強(qiáng)的松0.8-1mg/kg/day 大劑量甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療15mg/kg/day35天/療程共13療程。3.尿蛋白1g/24h或伴高血壓或

7、伴腎功能不全（2）；一意大利多中心前瞻性研究對(duì)86例IgA腎病患者（CR1g/24h或伴高血壓或伴腎功能不全（2）；3.尿蛋白1g/24h或伴高血壓或伴腎功能不全（2）；當(dāng)IgA腎病患者合并腎病綜合征，病理活檢提示為微小病變時(shí)對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)好。但如果是其它組織類型者，單用糖皮質(zhì)激素療效差，需合并使用免疫抑制劑。3.尿蛋白1g/24h或伴高血壓或伴腎功能不全（3）； 3)免疫抑制劑 雷公藤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢霉素A及霉酚酸酯等免疫抑制劑在臨床治療IgA腎病中都有應(yīng)用，通常與糖皮質(zhì)激素和合用。雷公藤多甙具有非特異性抗炎作用和免疫抑制作用，在IgA腎病及其他腎小球疾病治療中，可降低蛋白尿，減少血尿

8、。雷公藤免疫作用與CsA有相似之處，對(duì)細(xì)胞免疫和體液免疫都有抑制作用，作用于免疫應(yīng)答的感應(yīng)階段即T淋巴細(xì)胞識(shí)別抗原的早期。研究證實(shí)：雷公藤抑制IL-1,IL-2產(chǎn)生，抑制T輔助細(xì)胞的功能，抑制毒性T淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生，使T4/T8比例下降，抑制腎小球系膜細(xì)胞的增殖，同時(shí)抑制抗體的產(chǎn)生。雷公藤多甙的副作用主要是骨髓抑制、肝損害、胃腸道反應(yīng)，因其抗生精作用，可導(dǎo)致男性不育，女性月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)等。常用量為1-1.5mg/kg/d。3.尿蛋白1g/24h或伴高血壓或伴腎功能不全（3）；環(huán)磷酰胺能完全抑制多種體液免疫和細(xì)胞免疫反應(yīng)及非特異性抗炎，抗硬化作用。與其他免疫抑制劑相比，其免疫抑制作用強(qiáng)而持久，故廣

9、泛應(yīng)用。IgA腎病治療中，CTX對(duì)局灶壞死性腎小球損傷，通常伴有新月體的患者有效。劑量每日不少于75mg，可口服，亦可0.2g，iv QOD；大量沖擊，1g/次，1/月共6個(gè)月3.尿蛋白1g/24h或伴高血壓或伴腎功能不全（3）；3.尿蛋白1g/24h或伴高血壓或伴腎功能不全（3）；環(huán)孢霉素A與雷公藤作用機(jī)理相似。在有顯著蛋白尿或合并腎病綜合征時(shí)可應(yīng)用CsA，降低蛋白尿、緩解腎病綜合征。但I(xiàn)gA腎病患者對(duì)CsA毒性十分敏感，即使在治療濃度內(nèi)也已發(fā)生腎毒性，通常劑量為5-6mg/kg/d，3-6月/療程。3.尿蛋白1g/24h或伴高血壓或伴腎功能不全（3）；霉酚酸酯是一種新型免疫抑制劑，高選擇性

10、抑制T和B淋巴細(xì)胞的增殖，減少抗體的合成，并抑制細(xì)胞表面粘附分子合成以阻止炎性細(xì)胞侵潤，抑制系膜細(xì)胞的生長。MMF副作用少。霉酚酸酯0.5-1.0mg，2次/天，單獨(dú)或合用糖皮質(zhì)激素，降低蛋白尿，穩(wěn)定腎功能。3.尿蛋白1g/24h或伴高血壓或伴腎功能不全（4）；4)魚油魚油中富含n-3（-3）系多聚不飽和脂肪酸，主要含二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸，是人體的必需脂肪酸。-3競爭性抑制花生四烯酸，減少前列腺素、血栓素和白三烯的產(chǎn)生，從而減少腎小球和腎間質(zhì)的炎癥反應(yīng)，減少系膜細(xì)胞收縮、血小板的聚集和免疫性腎損害誘導(dǎo)的縮血管物質(zhì)的產(chǎn)生，達(dá)到保護(hù)腎臟的作用。3.尿蛋白1g/24h或伴高血壓或伴腎功能不全

11、（4）；1994年Mayo Nephrology Collaborative Group的多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照、隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明，106例IgA腎病患者（入組時(shí)Cr1g）被隨機(jī)分為魚油治療組(n=55)和橄欖油安慰劑對(duì)照組(n=51)，2年后雙盲階段終止時(shí)，兩組分別有6%和33%患者血肌酐升高2倍，在隨后的2年兩組分別有10%和40%發(fā)展為終末期尿毒癥或死亡。3.尿蛋白1g/24h或伴高血壓或伴腎功能不全（4）；1999年Mayo Nephrology Collaborative Group繼續(xù)發(fā)表了平均隨診6.4年的結(jié)果（雙盲階段結(jié)束后，17/30例對(duì)照組尚未到達(dá)試驗(yàn)終點(diǎn)，開始服用魚油）

12、表明，魚油治療組17/55腎功能到達(dá)終點(diǎn)，明顯低于對(duì)照組（29/51）。但魚油治療不能明顯減少蛋白尿。但也有得出相反結(jié)論的臨床試驗(yàn)。3.尿蛋白1g/24h或伴高血壓或伴腎功能不全（4）； 四個(gè)魚油治療IgA腎病隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果比較 EPA DHA(g/d) Duration Renal (y)function Japan(n=20) 1.6 1.0 1Stabilized Australia(n=37)1.8 1.2 2DeclinedSweden(n=32)3.3 1.80.5DeclinedAmerican(n=106)1.8 1.2 2Stabilized1997年meta-anal

13、ysis 表明以上四組試驗(yàn)結(jié)論不一致源于隨診時(shí)間的差異?？傮w分析表明，魚油對(duì)于保護(hù)IgA腎病患者腎功能方面，只有較小的非統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的有益作用。但相關(guān)的多中心、隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)還在進(jìn)行中，魚油的作用還在評(píng)價(jià)中。5)抗凝、抗血小板藥物在亞洲地區(qū)常用，但1996年循證醫(yī)學(xué)研究并未證實(shí)其有效性。近來小樣本臨床試驗(yàn)表明對(duì)于輕度腎功能受損的IgAN患者，潘生丁75mg tid 和華法令（控制INR1.3-1.5）治療組，較非治療組能有效穩(wěn)定腎功能。3.尿蛋白1g/24h或伴高血壓或伴腎功能不全（5）；3.尿蛋白1g/24h或伴高血壓或伴腎功能不全（6）； 6)其他 膳食調(diào)整：如果認(rèn)為IgAN是膜免疫系統(tǒng)對(duì)

14、一定食物抗原免疫反應(yīng)的結(jié)果，那么飲食避免這些食物就起到絕緣的作用。有作者對(duì)51例患者予低抗原食譜，避免大多數(shù)肉、蛋、奶、麩類，12/21患者尿蛋白減少。重復(fù)腎活檢，系膜區(qū)免疫球蛋白沉積，C3及纖維蛋白沉積減少。相似的結(jié)論也見于無麥膠飲食治療試驗(yàn)。3.尿蛋白1g/24h或伴高血壓或伴腎功能不全（6）；早期曾嘗試的一些其他治療方法，包括丙種球蛋白，苯妥英鈉，丹那唑，氨苯砜，色氨酸二鈉，尿激酶等，近2年相關(guān)報(bào)道較少。新近有作者提出氟伐他汀治療IgA腎病患者4個(gè)月較對(duì)照組明顯減輕蛋白尿，對(duì)肌酐清除率無影響。需進(jìn)一步評(píng)價(jià)。4.合并急進(jìn)性腎小球腎炎 IgAN合并急進(jìn)性腎小球腎炎臨床中相對(duì)少，故尚無大宗臨床對(duì)照試驗(yàn)。臨床經(jīng)驗(yàn)及個(gè)案