肝炎不治療多久會演變成肝癌課件

1、病毒性肝炎與肝細胞癌海南中醫(yī)藥研究所附屬瓊島醫(yī)院肝病中心 肝臟疾病 一、正常肝臟組織學(xué)肝小葉中央靜脈門管區(qū)界板二、肝臟病基本組織病理學(xué)改變、感染和炎癥反應(yīng)、變性、壞死和凋亡、肉芽腫形成、淤膽、色素沉積、鈣化、骨化、壞死后的增生和異型增生、纖維化和硬化、病毒、細菌的感染和炎癥反應(yīng)（）病毒感染乙型肝炎病毒丙型肝炎病毒巨細胞病毒皰疹病毒病毒（）細菌感染（）炎癥反應(yīng)、變性氣球樣變嗜酸性變嗜酸性小體脂肪變性羽毛狀變性 點狀壞死、肉芽腫淤膽淤膽性化結(jié)慢性淤膽脂褐素老人肝含鐵血黃素肝細胞增生大細胞異型增生小細胞異型增生膠原沉積 氣球樣變?nèi)芙鈮乃溃?) ( ) 嗜酸性壞死點狀壞死 : 碎片狀壞死橋接壞死片狀壞

2、死 橋接壞死 ； 大塊壞死 炎細胞浸潤 . , , 、肝細胞再生沿未破壞的網(wǎng)狀支架進行，可恢復(fù)原有結(jié)構(gòu)。網(wǎng)狀支架塌陷，肝細胞再生形成不規(guī)則的結(jié)節(jié)狀。三、 病毒性肝炎乙肝是一危害全球健康的問題 全球每年有萬人死于感染相關(guān)急慢性肝炎，是全球范圍內(nèi)第位死因，其中我國達萬人 的 攜帶者將死于肝硬化或肝細胞肝癌在中國，的男性和的女性慢性攜帶者最終死于乙肝相關(guān)性肝病年生存率： ， ，伴肝硬化的 全世界有億慢性攜帶者我國約有萬慢性攜帶者現(xiàn)有 萬慢乙肝患者 慢性攜帶者慢性乙型肝炎代償性肝硬化失代償性肝硬化重型肝炎肝癌年存活率年存活率病死率年病死率存活時間多為半年表年日本人死亡率死亡數(shù)死亡率（人口萬）全死因人悪

3、性腫瘍?nèi)烁渭不既烁文爯櫺阅[瘍?nèi)四行匀伺匀四陣裥l(wèi)生動向病毒性肝炎概述病毒性肝炎是一種遍及全世界的傳染疾病，它由數(shù)種肝炎病毒所引起，而不同的肝炎病毒在不同的地區(qū)有不同的盛行率。其中一些病毒會更易進展引起慢性感染，並且最終引起惡性變化成為癌癥 (即肝細胞癌)因此，預(yù)防病毒性肝炎感染對疾病預(yù)防工作者而言，是一件世界性的工作。( 吳昭新 , ., .) 肝炎的歷史 希波克拉底是第一個描述黃疸的人。在第八世紀(jì)時，就已經(jīng)有人提出病毒性肝炎具有傳染的特性的看法。到了十七至十九世紀(jì)的戰(zhàn)爭時期，有紀(jì)錄顯示在軍中及民間爆發(fā)傳染性肝炎 (就是現(xiàn)在的 型肝炎)。 報告，在 年當(dāng)碼頭工人接種疫苗之後接著爆發(fā)了肝炎 (

4、即經(jīng)由血液傳染的肝炎)。另外，二次大戰(zhàn)期間，在接種痲疹和黃熱病疫苗後，爆發(fā)一連串的肝炎事件。 將病毒性肝炎歸納為兩類型：第一類型 型肝炎（傳染性肝炎），第二類型 型肝炎（血清型肝炎）。 年 在澳洲原住民中發(fā)現(xiàn)澳大利亞抗原 （ 型肝炎表面抗原 ）。 年 發(fā)現(xiàn)完整的 型肝炎病毒顆粒（ ），之後在 年， 發(fā)現(xiàn) 型肝炎的 抗原（）。 年， 和 確認 型肝炎病毒。 年， 發(fā)現(xiàn) 抗原（ 型肝炎病毒 ）。 年， 由檢體證實 型肝炎病毒（）的存在，這些檢體的來源是 年間印度德里地區(qū)發(fā)生經(jīng)由水源傳染的肝炎大流行時所留存下來的。沉寂幾年之後， 年 研究小組將 型肝炎病毒（）選殖並確認出來。在 及 年， 研究小組和

5、 研究小組分別報告發(fā)現(xiàn)了 及 型肝炎病毒（）。這兩種病毒經(jīng)過證實是同一種病毒。 肝炎病毒 以急性和慢性的病程引起肝的炎癥反應(yīng) （病毒性肝炎）。 慢性肝炎可能會更進一步變成肝硬化，最後更引起肝癌（肝細胞癌）。 到目前為止（），已經(jīng)有六種肝炎病毒被確定出來，分別命名為 、 及 型肝炎病毒。 肝炎的流行病學(xué)傳染途徑： 型及 型肝炎病毒是藉由口腔糞便的途徑傳染，若感染者能夠活存下來時則可以完全痊癒。 型、 型及 型肝炎病毒則是經(jīng)由血液途徑傳染，並且會變成慢性肝炎，也會更進一步變成肝硬化及肝癌（肝細胞癌）。 型肝炎病毒的感染通常是伴隨在 型肝炎病毒的感染。 發(fā)病率我國是病毒性肝炎的高發(fā)地區(qū)，五型病毒性肝

6、炎在國內(nèi)均有發(fā)生和流行。據(jù)衛(wèi)生防疫部門的疫情報告，我國病毒性肝炎的年發(fā)病率為萬，在法定傳染病中其發(fā)病率位居第三，僅次于感染性腹瀉和流行性感冒。而根據(jù)年美國的疫情報告，其病毒性肝炎的年發(fā)病率僅為萬，我國的發(fā)病率為美國的倍多。 據(jù)年對個省、市(直)、自治區(qū)個疾病監(jiān)測點共計人血清流行病學(xué)調(diào)查表明，一般人群抗流行率平均為；流行率平均為；標(biāo)志流行率平均為；抗流行率平均為；陽性者中抗 流行率平均為；抗流行率平均。據(jù)此推算，我國約億人已感染過；億人已感染，其中億人攜帶；萬人已感染；萬人為聯(lián)合或重疊感染；億人感染過。 據(jù)對我國個城市共計例急性散發(fā)性病毒性肝炎病例血清學(xué)分型表明，甲肝占，乙肝占，丙肝占，戊肝占，

7、未分型占。 甲型肝炎的感染 我國約有億億人感染過甲型肝炎。 年齡愈大，感染率愈高 農(nóng)村高于城市 年月至月，上海市發(fā)生了一次世界歷史上罕見的甲型肝炎爆發(fā)流行事件。 月日開始，發(fā)病人數(shù)與日俱增。月日，日發(fā)病量高達例。流行期間的月日至月日，每天發(fā)病人數(shù)均超過例 乙型肝炎的感染率 全世界有四億人口受到 型肝炎病毒的感染。遠東地區(qū)、東南亞及非洲為高度感染區(qū)，在感染最嚴重的地區(qū)，甚至有 以上的帶原者。據(jù)調(diào)查，我國約有超過億人為乙肝病毒攜帶者 根據(jù)對黑龍江、河北、河南及湖南四省人的調(diào)查發(fā)現(xiàn)為。據(jù)此推算，約有億億人感染過乙型肝炎。丙型肝炎 成人的急性病例的 會變成慢性感染。 利用第二代抗 型肝炎病毒抗體檢驗試

8、劑所檢驗的全世界的一般成人的 發(fā)生率為 。 在我國尚無確切的流行病學(xué)調(diào)查資料。但在輸血后的肝炎中，丙型肝炎的發(fā)生率國外統(tǒng)計為以上，國內(nèi)約為。 肝癌的流行病學(xué)一、肝癌的流行病學(xué)肝癌的發(fā)病率:南非亞洲，最高達廣西扶綏等為我國高發(fā)地區(qū)其它流行病學(xué)特點：男女發(fā)?。褐星嗄臧l(fā)病率高，平均年齡歲（一）、地區(qū)分布高發(fā)區(qū)：非洲撒哈拉南部和遠東 地區(qū)，莫桑比克最高 中等地區(qū)：中國、日本、東南亞 萬低發(fā)地區(qū)：波蘭、德國等 萬少見地區(qū)：北美、加拿大 內(nèi)地; 東南和東北西北、華北和西南 、廣西扶綏、江蘇啟東、 浙江岱山、福建內(nèi)安等 萬肝癌的流行因素一、病毒性肝炎感染能引起肝癌的病毒性肝炎已涉及到乙型肝炎()、丙型肝炎(

9、)與丁型肝炎()種據(jù)估計，我國每年急性病毒性肝炎發(fā)病約萬例；現(xiàn)有慢性肝炎病人約萬例；每年因肝病死亡的約萬例，其中為原發(fā)性肝細胞癌，絕大多數(shù)與和有關(guān)。 （一）感染、流行病學(xué)研究表明，感染與肝癌密切相關(guān)。 肝癌發(fā)生率與攜帶狀態(tài)在地理分布上呈一致現(xiàn)象。高發(fā)區(qū),低發(fā)區(qū) 我國肝癌病人中約有背景,有資料證明，慢性乙型肝炎表面抗原攜帶者患肝細胞肝癌的危險性為陰性人群的倍。 如上海醫(yī)科大學(xué)中山醫(yī)院統(tǒng)計，其肝癌住院病人中，陽性率為(例)，陽性率，乙肝標(biāo)志物陽性率達以上。 根據(jù)我國肝癌高發(fā)區(qū)既往調(diào)查資料證實：肝癌多，肝炎亦多，肝硬變也多。如江蘇啟東縣肝癌病人手術(shù)切除標(biāo)本顯示肝炎、肝硬變的比例高達()；有不同程度肝

10、炎的竟高達()。該縣自然人群乙肝病毒表面抗原陽性率，而外地人群陽性率只有左右。 扶綏縣對肝大、肝炎、肝硬變者例進行了隨訪和前瞻性調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)肝病組肝癌死亡率萬，對照組只占萬，而自然人群中僅占萬。另一組報告手術(shù)切除例肝癌合并肝硬變的高達。 日本肝癌病人中陽性率，陽性率，非洲黑人肝癌病人中陽性率()較()高，提示比在發(fā)病中更重要。、動物嗜肝病毒感染與動物肝癌關(guān)系的研究以及分子生物學(xué)和癌基因的研究結(jié)果支持與肝癌的關(guān)系。土撥鼠、地松鼠、北京鴨分別感染土撥鼠肝炎病毒、地松鼠肝炎病毒、北京鴨肝炎病毒，形成慢性過程且易形成，與人類攜帶者發(fā)生的相似。、病理學(xué)觀察 病理學(xué)發(fā)現(xiàn)肝癌合并肝硬化多為結(jié)節(jié)性肝硬化。后

11、者與肝炎密切相關(guān)。近年來用地衣紅染色等方法顯示肝癌細胞中有存在，另外也證實（乙型肝炎病毒）可整合到宿主肝細胞的中，還建立了能產(chǎn)生的人肝癌細胞株。以上事實說明乙型病毒性肝炎與肝癌之間有一定的因果關(guān)系。 、我國原發(fā)性肝癌與最為密切，其致癌機理目前尚未確定； 的部分基因可整合入肝細胞的基因中，其所含的增強子和啟動子可激活肝細胞原癌基因而誘發(fā)肝細胞突變致癌，同時乙肝病毒產(chǎn)物()亦有激活細胞癌基因的作用而促使細胞轉(zhuǎn)化。 等以感染人肝癌細胞（細胞）建立了病毒整合后及肝特異性基因表達障礙的研究模型，證明癌組織內(nèi)以整合型為主；而癌旁組織則以游離型為主，提示整合型可能在癌變過程中起重要作用。的基因與癌變有關(guān)：

12、的反式激活作用：其在細胞內(nèi)的高表達可能改變原癌基因的正常表達，最終導(dǎo)致細胞的轉(zhuǎn)化多階段多因素模式：整合入細胞僅是一個開始過程，以后因無復(fù)制而逃逸免疫攻擊，從而細胞大量增生，發(fā)生細胞轉(zhuǎn)化，在體內(nèi)、外環(huán)境的作用下最終演變成。感染是肝癌的重要危險因素，但并非是肝癌的惟一危險因素，例如丹麥格蘭島的愛斯基摩人陽性率很高，但肝癌的發(fā)生率卻很低 、（二）感染許多研究表明，在感染率較低的發(fā)達國家或地區(qū)，患者血清抗陽性率較高，感染可能是這些國家或地區(qū)肝癌的主要危險因素之一。肝癌患者抗陽性率 ： 陸東東匯總發(fā)達國家例 研究無 等研究日本人 我國患者抗陽性率 與重疊感染對的發(fā)生可能有協(xié)同作用。二、黃曲霉毒素污染（)

13、 黃曲霉毒素有、等多種，其中以的毒性最大。 與肝癌的發(fā)生關(guān)系密切： 、肝癌的地理分布與受污染情況相關(guān) 、攝入量與肝癌發(fā)病率呈平行關(guān)系 、食物中與肝癌死亡率相關(guān) 、是一強致癌劑肯尼亞居民每日黃曲霉毒素攝入量與肝癌發(fā)病率的關(guān)系 高地勢區(qū) 中地勢區(qū) 低地勢區(qū) 飲食中污染樣品數(shù) 飲食中平均含量 啤酒中污染樣品數(shù) 啤酒中平均含量 平均攝入量（) * 李婉先等 *統(tǒng)計男性歲以上 食物中與肝癌死亡率關(guān)系地區(qū) 肝癌死亡率（萬） 相對量（樣本數(shù)） （） （） （） （） （） （） （） （） （ ) 暴露與感染對肝癌的發(fā)生有協(xié)同作用。 、與肝癌 肝癌病例數(shù) 肝癌死亡率 污染情況 年平均人口 （萬）輕 輕 重

14、重 對廣西四個地區(qū)調(diào)查 和等報道，單獨暴露發(fā)生肝癌的為；單獨陽性的為；兩者共同暴露時達 。三、飲水污染許多研究表明飲水污染是肝癌的重要危險因素之一。江蘇啟東居民飲水類型與肝癌的關(guān)系（）飲水類型 觀察人年數(shù) 肝癌發(fā)病率（萬） 標(biāo)化發(fā)病率比（）宅溝（塘）水 . * 泯溝水（灌溉溝） *河水 井水 * （沈卓才，）飲水污染的原因主要是由于化學(xué)肥料、人畜糞便以及含磷的洗衣廢水等的排入，導(dǎo)致水體富營養(yǎng)化，使藻類大量繁殖，其中最常見的為藍綠藻。其產(chǎn)生生物毒素：肝毒素、神經(jīng)毒素、細胞毒素，肝毒素以微囊藻毒素（）和節(jié)球藻毒素為代表。有明顯的嗜肝性，是蛋白質(zhì)磷酸酯酶系強烈抑制劑，起促進腫瘤生長作用；而節(jié)球藻毒素

15、不僅有促癌作用，而且也有弱誘癌作用。四、飲酒許多研究表明酒精可能也是肝癌的危險因素之一。其關(guān)系尚不清楚。可能是通過酒精性肝硬化而致，也可能是因氧化物和被乙醇激活的微粒體乙醇氧化系統(tǒng)的聯(lián)合作用，對其他致癌物質(zhì)的促進作用所致。有學(xué)者對個國家年的酒精消耗量與后來年肝癌死亡率的關(guān)系進行研究發(fā)現(xiàn)，酒精的消耗量與肝癌死亡率呈正相關(guān)。美國洛衫磯研究人員研究顯示，每日飲酒者，與每日飲酒者相比患的值為五、雌激素口服避孕藥與肝癌發(fā)生的關(guān)系尚不肯定。 和綜合有關(guān)口服避孕藥與肝癌關(guān)系研究結(jié)果顯示口服避孕藥與肝癌的發(fā)生有關(guān)。等對名婦女進行的年前見瞻性研究發(fā)現(xiàn)，死于肝癌者例，曾經(jīng)口服避孕藥者與肝癌之間未見統(tǒng)計學(xué)意義。動物

16、實驗結(jié)果也表現(xiàn)為雙重性。在藥理劑量條件下，可誘發(fā)，而在生理條件下，雌激素又有抑制動物肝癌發(fā)生的作用。肝癌的流行因素非常復(fù)雜，許多因素與其發(fā)生有關(guān)，單一因素的作用強度各異。當(dāng)兩個或兩個以上的危險因素共存時，其致癌效應(yīng)遠遠超過該兩個或兩個以上危險因素的單獨作用效應(yīng)之和，有的呈乘法關(guān)系。六、寄生蟲感染寄生蟲與的關(guān)系尚不清楚。華支睪吸蟲感染被認為是膽管細胞癌的病因之一，它感染 并刺激膽管上皮增生，導(dǎo)致膽管上皮癌。 泰國報道，華支睪吸蟲感染有發(fā)生原發(fā)性肝癌。廣西扶綏縣肝癌患者中有吃魚生史，但肝癌中為而非膽管上皮癌血吸蟲乙型肝炎病毒與肝細胞癌一、概述年在一名血友病患者血清中發(fā)現(xiàn)一種特殊抗體，該抗體只能與澳

17、大利亞居民的血樣本起反應(yīng)，即命名為澳大利亞抗原。年英國學(xué)者通過電鏡觀察到的感染病毒稱顆粒。二、基因組結(jié)構(gòu)基因呈環(huán)形，由一個不完整的雙鏈組成，完整的叫長鏈，由堿基對組成，短鏈相當(dāng)長鏈的。長鏈含個開放讀碼框架：、區(qū)。 、 基因區(qū)編碼三種蛋白：、，以最重要，是表面抗原的主要組成成分?；虻娜N蛋白的主要功能是裝配顆粒的主要成分，在感染者血清中存在，刺激機體產(chǎn)生中和抗體。、基因區(qū) 編碼乙型肝炎病毒核心抗原（)和乙型肝炎病毒抗原()。、基因區(qū) 基因區(qū)占基因序列的絕大部分，編碼乙肝病毒多聚酶，具有強大的逆轉(zhuǎn)錄活性。、基因區(qū) 編碼蛋白或稱乙肝病毒抗原（)基因編碼的產(chǎn)物蛋白具有反式激活作用，但并不與序列直接結(jié)

18、合，而是通過影響多種轉(zhuǎn)錄因子的表達、翻譯后修飾等途徑，激活同源、異源基因的轉(zhuǎn)錄表達，進而影響細胞生長周期及細胞轉(zhuǎn)化三、致肝癌機制（一） 插入激活原癌基因 雖然肝癌組織中原癌基因表達與 存在狀態(tài)無關(guān)，但在癌周組織內(nèi)出現(xiàn)游離型 ，原癌基因表達增高，提示癌旁組織原癌基因受 的某中產(chǎn)物調(diào)控和刺激而過量表達。 含增強子和啟動子，可整合于細胞內(nèi)原癌基因附近， 基因組的增強子或啟動子激活原癌基因，使 原 癌基因異常表達，引起細胞轉(zhuǎn)化。法國學(xué)者證明 整合在的基因旁，其基因產(chǎn)物與人原癌基因產(chǎn)物，在半胱氨酸豐富區(qū)有很強的同源性。（二）反式激活細胞基因 基因為病毒調(diào)節(jié)因子，其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物蛋白是病毒基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，在

19、體外組織細胞培養(yǎng)時能夠控制、調(diào)節(jié)病毒基因的表達，因此可能干擾宿主細胞生化代謝，影響細胞基因的正常表達而誘發(fā)。（三）致癌多階段模式越來越多的資料證明，肝細胞癌變是一個漸進的過程，正常情況下， 的整合本身并不足以引起細胞轉(zhuǎn)化。 宿主免疫系統(tǒng)通過細胞或體液免疫介導(dǎo)可清除有復(fù)制的細胞，并引起肝細胞的修復(fù)和再生。而有整合的肝細胞，因無復(fù)制，可逃逸宿主免疫所構(gòu)成的保護性攻擊而存活下來并大量再生。處于細胞分裂期的染色體對重組較敏感，因而病毒與細胞發(fā)生重組，產(chǎn)生有異常遺傳特性的肝細胞。轉(zhuǎn)化肝細胞在宿主內(nèi)外環(huán)境各種因素的作用下，最終演變成。 編碼基因發(fā)生改變或異常，也可使受感染細胞逃逸宿主免疫細胞的保護性攻擊，使病毒感染持續(xù)存在，在各種因素進一步作用下，導(dǎo)致肝細胞轉(zhuǎn)化與癌變。丙型肝炎病毒致癌一、概述年等和等成功地利用分子生物學(xué)技術(shù)從感染的黑猩猩血液標(biāo)本