第四章 手性藥物的制備技術(shù)課件

1、 第四章 手性藥物的制備技術(shù)1234概述外消旋體拆分前手性原料制備手性藥物利用手性源制備手性藥物內(nèi) 容造成畸胎的原因是代謝轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物S-()- 沙利度胺的二酰亞胺進(jìn)行酶促水解，生成鄰苯二甲酰谷氨酸，后者可滲入胎盤，干擾胎兒的谷氨酸類物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)槿~酸的生化反應(yīng)，從而干擾胎兒的發(fā)育，造成畸胎。R-(+)-異構(gòu)體不易與代謝水解酶結(jié)合，不會(huì)產(chǎn)生相同的代謝產(chǎn)物?！胺磻?yīng)停” 事件在分子水平上，生物系統(tǒng)是由生物大分子組成的手性環(huán)境。手性藥物對(duì)映體進(jìn)入生物體內(nèi)，將被手性環(huán)境作為不同的分子加以識(shí)別匹配。對(duì)映體在藥效學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)等方面均存在立體選擇性。各國(guó)藥政部門規(guī)定在申報(bào)具手性的新藥時(shí)，需同時(shí)呈報(bào)各對(duì)映

2、體的藥理學(xué)、毒理學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)資料。如果兩對(duì)映體并存對(duì)藥物的藥效與毒性無(wú)明顯影響，才可考慮應(yīng)用消旋體，否則必須應(yīng)用單一的手性化合物。美國(guó)食品藥品管理局（FDA）1992年手性藥物指導(dǎo)原則 所有在美國(guó)申請(qǐng)上市的外消旋新藥，生產(chǎn)商均需提供報(bào)告說(shuō)明藥物中所含對(duì)映體各自的藥理作用、毒性和臨床效果。第一節(jié) 概 述1由于D/L構(gòu)型表示法與表示旋光方向的d和l容易混淆，且意義不甚明確，目前多限于糖和氨基酸的立體化學(xué)命名。對(duì)映體在對(duì)稱的環(huán)境中，物理化學(xué)性質(zhì)完全相同；但在非對(duì)稱的環(huán)境中，例如在偏振光中，對(duì)映體對(duì)偏振光面旋轉(zhuǎn)方向相反；在生物系統(tǒng)中與酶或受體相互作用時(shí)，由于蛋白質(zhì)分子的非對(duì)稱性，與對(duì)映體的識(shí)別方向和

3、結(jié)合位點(diǎn)不同，導(dǎo)致生物活性的差異。非對(duì)映體之間，彼此屬于不同結(jié)構(gòu)的化合物，所以物理化學(xué)和生物學(xué)性質(zhì)均不相同。手性藥物（Chiral Drugs) 是指藥物的分子結(jié)構(gòu)中存在手性因素，而且由具有藥理活性的手性化合物組成的藥物，其中只含單一有效對(duì)映體或者以有效對(duì)映體為主。手性藥物與受體五、手性藥物的分類1. 對(duì)映體之間有相同的某一藥理活性，且作用強(qiáng)度相近五、手性藥物的分類異丙嗪氟卡尼布比卡因2、對(duì)映體具有相同的活性，但強(qiáng)弱程度有顯著差異與靶標(biāo)具有較高親和力的對(duì)映體，被稱為活性體；而與靶標(biāo)親和力較低的對(duì)映體是非活性體。異構(gòu)體活性比（ER)越大，作用于某一受體或酶的專一性越高，作為一個(gè)藥物的有效劑量就越

4、低。阿替洛爾 （ER:12）普萘洛爾（ER:130）美托洛爾 （ER:270）帕羅西汀舍曲林萘普生 布洛芬 環(huán)磷酰胺 3 . 對(duì)映體具有不同的藥理活性（1）一個(gè)對(duì)映體具有治療作用，而另一個(gè)對(duì)映體僅有副作用或毒性。芬氟拉明氯霉素氯胺酮乙胺丁醇（2）對(duì)映體活性不同，但具有“取長(zhǎng)補(bǔ)短，相輔相成”的作用。茚達(dá)立酮（3）對(duì)映體存在不同性質(zhì)的活性，可開發(fā)成兩個(gè)藥。丙氧芬（4）兩個(gè)異構(gòu)體有完全相反的藥理作用依托唑啉六、手性藥物的制備技術(shù)六、手性藥物的制備技術(shù)七、影響手性藥物生產(chǎn)成本的主要因素（1）起始原料的成本 不同的合成路線，不同的制備技術(shù)，采用的起始原料不同。這是合成路線設(shè)計(jì)與選擇時(shí)首先遇到的問(wèn)題。（2

5、）拆分試劑，化學(xué)或生物催化劑的成本 拆分試劑，化學(xué)或生物催化劑的回收利用是否方便可行，直接影響手性藥物生產(chǎn)的成本。（3）化學(xué)收率和產(chǎn)物的光學(xué)純度 實(shí)驗(yàn)室工藝中常常忽視的一個(gè)因素是生成效率，即單位時(shí)間、單位體積反應(yīng)器所得的產(chǎn)物量?？偟膩?lái)說(shuō)，反應(yīng)物以較高的濃度參加反應(yīng)，并以較高的化學(xué)收率和光學(xué)純度得到產(chǎn)物，那么，這是一個(gè)經(jīng)濟(jì)的反應(yīng)過(guò)程。在實(shí)際生產(chǎn)中，以犧牲一定的化學(xué)收率為代價(jià)來(lái)提高產(chǎn)物的光學(xué)純度的措施有時(shí)是可取的。（4）反應(yīng)步驟的數(shù)量 反應(yīng)步驟多意味著反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，勞動(dòng)力消耗多，生產(chǎn)效率低，增加產(chǎn)物成本。三、影響手性藥物生產(chǎn)成本的主要因素（5）拆分或不對(duì)稱合成在多步合成中的位置 在多步合成中，拆分或

6、不對(duì)稱合成要盡可能早地進(jìn)行。三、影響手性藥物生產(chǎn)成本的主要因素（6）非目標(biāo)立體異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化利用 非目標(biāo)對(duì)映體能否簡(jiǎn)便地轉(zhuǎn)化利用，直接影響拆分過(guò)程的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。非目標(biāo)立體異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化利用包括外消旋化和構(gòu)型翻轉(zhuǎn)兩種途徑。七、影響手性藥物生產(chǎn)成本的主要因素外消旋化通常在強(qiáng)酸或強(qiáng)堿條件下加熱完成。例如a-位含氫原子的手性羰基化合物一般用強(qiáng)堿處理可使之外消旋化；伯胺外消旋化的一個(gè)好方法是與催化量的羰基化合物形成Schiff堿，經(jīng)可逆性異構(gòu)化得到消旋化產(chǎn)物；應(yīng)用均相或非均相過(guò)渡金屬催化劑，可制備手性胺和醇的外消旋化合物。非目標(biāo)立體異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化-構(gòu)型翻轉(zhuǎn)第二節(jié) 外消旋體拆分適用于外消旋混合物適用于外消旋化合物

7、目前很多重要的手性藥物或它們的手性中間體是利用傳統(tǒng)的結(jié)晶法拆分外消旋體得到的。結(jié)晶法拆分在手性藥物生產(chǎn)中仍發(fā)揮重要的作用人們對(duì)映異構(gòu)體與非對(duì)映異構(gòu)體的性質(zhì)，如相圖，有了較為深入和全面的認(rèn)識(shí)，大大提高了結(jié)晶法拆分的合理性和有效性；結(jié)晶法不僅用于外消旋體的拆分，還可用來(lái)提高不對(duì)稱合成或生物轉(zhuǎn)化等方法制得的立體異構(gòu)體的光學(xué)純度；結(jié)晶法拆分為發(fā)展結(jié)晶誘導(dǎo)的不對(duì)稱轉(zhuǎn)化奠定了基礎(chǔ)，從而使光學(xué)純異構(gòu)體的收率超過(guò)50%成為可能，非目標(biāo)異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化利用大大提高了拆分法的價(jià)值。（一）外消旋化合物和外消旋混合物一、結(jié)晶法拆分外消旋混合物外消旋化合物和外消旋混合物的區(qū)分：通過(guò)熔點(diǎn)圖很容易區(qū)別這兩種外消旋體； 利用粉末

8、通過(guò)X射線衍射或固體紅外光譜區(qū)別二者，單一對(duì)映體的圖譜與外消旋混合物的相同，但與外消旋化合物不同 。（二） 直接結(jié)晶法拆分外消旋混合物在一種外消旋混合物的過(guò)飽和溶液中，直接加入某一對(duì)映體晶種，即可得到該對(duì)映體，這種結(jié)晶方法叫做直接結(jié)晶法。 外消旋體中的一個(gè)對(duì)映體能否優(yōu)先結(jié)晶析出，依賴于熔點(diǎn)圖和溶解性圖的相關(guān)性。也就是，只有當(dāng)它具有最低的熔點(diǎn)和最大的溶解度時(shí)，才是可利用的外消旋混合物。直接結(jié)晶法廣泛用于工業(yè)規(guī)模的拆分，工業(yè)上常采用以下兩種方式進(jìn)行直接結(jié)晶法拆分：同時(shí)結(jié)晶法（simultaneous crystallization）將外消旋混合物的過(guò)飽和溶液，同時(shí)通過(guò)含有不同對(duì)映體晶體的兩個(gè)結(jié)晶室

9、或兩個(gè)流動(dòng)床，同時(shí)得到兩種對(duì)映體結(jié)晶。 （1）有擇結(jié)晶法又稱為帶走結(jié)晶法是指在單一容器中交替加入兩種對(duì)映體的晶種交替收集兩種對(duì)映體結(jié)晶的拆分方法。 例如，將R-對(duì)映體的晶種加到外消旋體的飽和溶液中，通過(guò)人工方式提高R-對(duì)映體的含量，就可收集到一批純R-異構(gòu)體，大約是加入晶種量的兩倍。再取與得到的R-構(gòu)型產(chǎn)物等量的外消旋體，加熱溶于濾液形成飽和溶液，加入S型的晶種使其結(jié)晶析出，收集S構(gòu)型產(chǎn)物。理論上，這個(gè)過(guò)程可無(wú)限重復(fù)下去。 通過(guò)與非手性的酸或堿成鹽可以使部分外消旋化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橥庀旌衔铮瑪U(kuò)大直接結(jié)晶法拆分的應(yīng)用范圍。所有天然存在的a-氨基酸，都是直接結(jié)晶法或成鹽后有擇結(jié)晶法拆分得到的。又如，

10、DL-多巴（4-1）與鹽酸成鹽，DL-賴氨酸（4-34）與對(duì)氨基苯磺酸成鹽后也采用有擇結(jié)晶法拆分。 拆分對(duì)象是外消旋混合物，自然可以用直接結(jié)晶法進(jìn)行拆分，但是這種幾率不到10%。 有擇結(jié)晶法拆分外消旋混合物的過(guò)程中，有時(shí)會(huì)伴隨著溶液中過(guò)量對(duì)映異構(gòu)體的自發(fā)性外消旋化，這種現(xiàn)象被稱為結(jié)晶誘導(dǎo)的不對(duì)稱轉(zhuǎn)化。著意味著拆分的理論收率不再是50%，而是100%。 自發(fā)地發(fā)生外消旋化往往是偶然的結(jié)果。而在大多數(shù)情況下，依靠另外加入催化劑才能發(fā)生外消旋化。例如a-氨基酸與催化量的醛形成可逆的Schiff堿，實(shí)現(xiàn)外消旋化。 （三）具有一定光學(xué)純度的立體異構(gòu)體的純化直接結(jié)晶法不僅用于拆分外消旋混合物，而且可以用于

11、提高某一立體異構(gòu)體的純度，也就是對(duì)催化不對(duì)稱合成、酶的動(dòng)力學(xué)拆分等其它方法得到的具有一定光學(xué)純度的立體異構(gòu)體進(jìn)行結(jié)晶純化，提高其光學(xué)純度。 這樣一個(gè)過(guò)程的可行性和收率取決于相圖的形狀。 對(duì)于外消旋化合物，溶解度最大的低共熔混合物E并不是外消旋體。QA與QR分別代表一定溫度下溶解1摩爾（1g）單一異構(gòu)體或外消旋體所需的溶劑量。對(duì)于外消旋化合物，溶解度最大的低共熔混合物E并不是外消旋體。對(duì)具有一定對(duì)映體過(guò)量的混合物進(jìn)行重結(jié)晶，可能得到光學(xué)純異構(gòu)體，也可能得到外消旋體，主要取決于混合物的組成。 對(duì)一個(gè)外消旋混合物來(lái)說(shuō)，一個(gè)含有過(guò)量的R-異構(gòu)體的混合物M，所需溶劑量為QB，從M和QB出發(fā)分別作垂線和水

12、平線，與溶解度曲線交于點(diǎn)K。QB與QR之間的溶劑量之差Q，意味著一個(gè)兩相系統(tǒng)，由純的R異構(gòu)體結(jié)晶和含R-和S-異構(gòu)體的溶液組成。 理論上，只要加入溶解樣品中外消旋體所需的溶劑量，即可分離得到純的光學(xué)異構(gòu)體，實(shí)際操作多采用通過(guò)加熱將整個(gè)樣品溶解，再冷卻使R-異構(gòu)體結(jié)晶析出的方式。 相圖的形狀對(duì)收率的影響二、結(jié)晶法拆分非對(duì)映異構(gòu)體外消旋體與另一手性化合物作用生成非對(duì)映異構(gòu)體混合物，混合物中各組分物理性質(zhì)的差異較大，可以通過(guò)結(jié)晶法進(jìn)行分離，這樣的手性化合物被稱為拆分劑。 最常見的方法是與手性酸（或手性堿）成鹽形成非對(duì)映異構(gòu)體，這樣的拆分劑易于回收再利用，這種方法被稱為經(jīng)典拆分法。 經(jīng)典拆分法已有一百

13、多年的歷史，技術(shù)含量不高，但仍然是當(dāng)今應(yīng)用最廣泛的一種拆分方法。隨著對(duì)這一過(guò)程影響因素的深層次了解，且與更有效的操作方法相結(jié)合，可以更合理、更有效地運(yùn)用經(jīng)典拆分法。 （一） 結(jié)晶法拆分非對(duì)映異構(gòu)體 非對(duì)映異構(gòu)體混合物的類型 當(dāng)一個(gè)外消旋酸A與一個(gè)光學(xué)純的堿B發(fā)生反應(yīng)時(shí)，就會(huì)形成兩種非對(duì)映異構(gòu)體鹽的混合物。反應(yīng)式中，字母p表示旋光性相同的兩種異構(gòu)體形成的一個(gè)異構(gòu)體，字母n表示旋光性不同的兩種異構(gòu)體形成的另一個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體，這里不考慮不對(duì)稱中心的絕對(duì)構(gòu)型。2. 相圖與非對(duì)映異構(gòu)體拆分拆分的最高理論收率取決于最低共熔點(diǎn)混合物的組成。如圖所示，結(jié)晶法拆分非對(duì)映異構(gòu)體的最大收率等于ME/PE，當(dāng)最低共熔

14、點(diǎn)混合物的組成接近其中一個(gè)純組分時(shí)，收率可達(dá)到最大理論量50%。圖a所示的非對(duì)映異構(gòu)體混合物具有不利的低共熔點(diǎn)組成，而圖b所示的混合物具有有利的低共熔點(diǎn)組成。就工業(yè)化的實(shí)際情況而言，通過(guò)一次結(jié)晶處理得到的光學(xué)純度大于95%的產(chǎn)物，若化學(xué)收率大于40%，通常被認(rèn)為是經(jīng)濟(jì)可行的拆分方法。目前存在的主要問(wèn)題是理論上尚不能預(yù)測(cè)兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體鹽的溶解度之差，選擇拆分劑的有效方法只能使經(jīng)驗(yàn)指導(dǎo)下的實(shí)踐與嘗試。（二）拆分劑 常用的拆分劑常用的拆分劑包括天然拆分劑和合成拆分劑兩大類。自然界存在的或通過(guò)發(fā)酵可大規(guī)模生產(chǎn)的各種各樣的手性酸或堿是拆分劑兩大類。自然界存在的或通過(guò)發(fā)笑可大規(guī)模生產(chǎn)的各種各樣的手性酸或

15、堿是拆分劑的主要來(lái)源。一些容易合成的手性化合物也可作為拆分劑，工業(yè)上大規(guī)模生產(chǎn)的光學(xué)純中間體構(gòu)成了合成拆分劑的重要組成部分。合成拆分劑的特別之處在于兩種對(duì)映異構(gòu)體均可以得到。 以L-酒石酸為拆分劑，在甲醇溶液中拆分2-氨基丁醇外消旋體得到（S）-2-氨基丁醇，它是抗結(jié)核藥物乙胺丁醇的重要中間體。 2. 選擇或設(shè)計(jì)拆分劑的原則在總結(jié)大量實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，得出選擇或設(shè)計(jì)拆分劑的經(jīng)驗(yàn)性指導(dǎo)原則：（1）在加熱、強(qiáng)酸或強(qiáng)堿條件下，拆分劑化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定， 不發(fā)生消旋化。（2）拆分劑結(jié)構(gòu)中若含有可形成氫鍵的官能團(tuán)，有利于 相應(yīng)的非對(duì)映異構(gòu)體鹽形成緊密的剛性結(jié)構(gòu)。 （3）一般情況下，強(qiáng)酸或強(qiáng)堿型拆分劑的拆分效果

16、 優(yōu)于弱酸或弱堿型拆分劑。（4）拆分劑的手性碳原子離成鹽官能團(tuán)越近越好。（5）合成拆分劑的優(yōu)點(diǎn)是兩個(gè)對(duì)映體都能得到。（6）拆分劑可回收，且回收方法簡(jiǎn)單易行。（7）同等條件下應(yīng)優(yōu)先考慮低分子量拆分劑，這是因 為低分子量拆分劑的生產(chǎn)效率高。3. 拆分參數(shù)一個(gè)拆分劑的拆分能力可以用拆分參數(shù)S表示，S等于產(chǎn)物的化學(xué)收率K(收率50%時(shí)，K=1)和光學(xué)純度t（光學(xué)純度100%時(shí)，t=1）的乘積。因?yàn)椴鸱值幕瘜W(xué)收率最大為50%，得到拆分的手性化合物光學(xué)純度最大為100%，所以S最大為1。 Kp和Kn分別是p和n鹽的溶解度，C0是起始濃度。 （三）結(jié)晶法拆分非對(duì)映異構(gòu)體的新技術(shù) 特制的拆分劑2. 相互拆分M

17、arckwald首次提出一種拆分劑的兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體對(duì)同一外消旋體具有相同的作用。 Marckwald 同一溶液的相互拆分3. 用少于1當(dāng)量的拆分劑進(jìn)行拆分 利用形成非對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行外消旋體的拆分時(shí)，只有其中的一個(gè)立體異構(gòu)體的結(jié)晶從溶液中析出。因此有可能利用1/2當(dāng)量的拆分劑來(lái)完成經(jīng)典拆分，這種改進(jìn)稱為半量方法。 （四）非對(duì)映異構(gòu)體鹽的不對(duì)稱轉(zhuǎn)化理論上，通過(guò)非對(duì)映異構(gòu)體結(jié)晶法進(jìn)行拆分，所得目標(biāo)對(duì)映體的量最多是消旋量的一半，收率低于50%。 若在結(jié)晶過(guò)程中留在溶液中的非對(duì)映異構(gòu)體自發(fā)地發(fā)生差向異構(gòu)化，即發(fā)生非對(duì)映異構(gòu)體的互變，整個(gè)過(guò)程構(gòu)成了非對(duì)映異構(gòu)體混合物結(jié)晶誘導(dǎo)的不對(duì)稱轉(zhuǎn)化過(guò)程，理論收率可能提

18、高到100%。 胺或氨基酸與催化量的羰基化合物反應(yīng)，通過(guò)形成不穩(wěn)定的可逆的Schiff堿發(fā)生外消旋化，這一化學(xué)反應(yīng)廣泛用于設(shè)計(jì)非對(duì)映異構(gòu)體鹽的不對(duì)稱轉(zhuǎn)化。實(shí)際上，只要少量的游離胺或氨基酸發(fā)生外消旋化，即可推進(jìn)可逆反應(yīng)平衡的移動(dòng)。 結(jié)晶法拆分非對(duì)映異構(gòu)體的發(fā)展方向是實(shí)現(xiàn)拆分過(guò)程的合理設(shè)計(jì)，也就是將拆分劑的分子結(jié)構(gòu)與拆分能力定量地聯(lián)系起來(lái)。 將計(jì)算機(jī)技術(shù)與結(jié)晶法拆分技術(shù)有機(jī)地結(jié)合起來(lái)，可望從已知的晶體結(jié)構(gòu)推測(cè)拆分劑的拆分能力，并定量地表示晶體結(jié)構(gòu)與拆分能力之間的關(guān)系。 拆分劑的設(shè)計(jì)比藥物設(shè)計(jì)還要復(fù)雜，這是因?yàn)椴鸱謩┑臉?gòu)建必須同時(shí)模擬出晶體的排列形式，這在某種程度上要遠(yuǎn)比模擬藥物-受體相互作用復(fù)雜。

19、 三、對(duì)映異構(gòu)體的動(dòng)力學(xué)拆分利用兩個(gè)對(duì)映體在手性試劑或手性催化劑作用下反應(yīng)速度不同的性質(zhì)而使其分離的過(guò)程，稱為動(dòng)力學(xué)拆分。 當(dāng)兩個(gè)對(duì)映體反應(yīng)速度常數(shù)不等（KRKS）時(shí)，動(dòng)力學(xué)拆分可以進(jìn)行，反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率在0-100%之間；兩個(gè)對(duì)映體反應(yīng)速度差別越大，拆分效果越好。 例如R異構(gòu)體反應(yīng)很快（KRKS）最初R和S各占50%的混合物，動(dòng)力學(xué)拆分結(jié)果是50%的起始原料和50%的產(chǎn)物P。 動(dòng)力學(xué)拆分過(guò)程與產(chǎn)物的性質(zhì)沒有關(guān)系，產(chǎn)物P和Q可以是手性化合物，也可以是非手性化合物。 動(dòng)力學(xué)拆分的根本點(diǎn)在于兩個(gè)對(duì)映體與手性實(shí)體以不同的反應(yīng)速度反應(yīng)，如果手性實(shí)體為催化劑，則更為實(shí)用，成為催化的動(dòng)力學(xué)拆分。 根據(jù)手性催化

20、劑的來(lái)源不同，催化的動(dòng)力學(xué)拆分又分為生物催化和化學(xué)催化兩類，生物催化的動(dòng)力學(xué)拆分以酶或微生物為催化劑，而化學(xué)催化的動(dòng)力學(xué)以手性酸、堿或配位過(guò)渡金屬配合物為催化劑。（一）生物催化的動(dòng)力學(xué)拆分工業(yè)上將特異性的L-酰基轉(zhuǎn)移酶用于催化水解N-乙酰氨基酸的外消旋體，達(dá)到將氨基酸拆分的目的。通過(guò)酯酶催化的羧酸酯水解或酯交換反應(yīng)可以得到一些手性醇。（二）化學(xué)催化的動(dòng)力學(xué)拆分（三）對(duì)映異構(gòu)體比E與動(dòng)力學(xué)拆分效率對(duì)映異構(gòu)體比E，即兩種對(duì)映異構(gòu)體假一級(jí)反應(yīng)速度常數(shù)的比值，常用于比較和衡量動(dòng)力學(xué)拆分的效率。如果S-對(duì)映體選擇性反應(yīng) ES=KS/KR 不同E值條件下，剩余底物的對(duì)映體過(guò)量（e.e.）與轉(zhuǎn)化率的關(guān)系曲線

21、圖。 對(duì)于反應(yīng)活性低的對(duì)映體來(lái)說(shuō)，當(dāng)反應(yīng)進(jìn)行至合適程度，就可獲得較高光學(xué)純度的剩余底物。 只有E100的反應(yīng)才能得到光學(xué)純95%的產(chǎn)物。 動(dòng)力學(xué)拆分通常用于制備反應(yīng)活性較低的單一異構(gòu)體。 如果某一反應(yīng)E值高（100），那么該反應(yīng)轉(zhuǎn)化率達(dá)50%時(shí)，就可以得到光學(xué)純度較高的剩余底物異構(gòu)體；E值低，則需要較高的轉(zhuǎn)化率。轉(zhuǎn)化率高，意味著損失剩余底物的收率（最大收率=100%-轉(zhuǎn)化率）。 一般情況下，E值應(yīng)在20以上；若E值大于100，可以較高收率獲得光學(xué)純的單一對(duì)映體。 動(dòng)力學(xué)拆分的特點(diǎn)一是過(guò)程簡(jiǎn)單，生產(chǎn)效率高；二是可以通過(guò)調(diào)整轉(zhuǎn)化程度提高剩余底物的對(duì)映體過(guò)量。 實(shí)際工作中，損失一點(diǎn)產(chǎn)率以獲得高光學(xué)純

22、產(chǎn)物是經(jīng)常采用的策略。 動(dòng)力學(xué)拆分的不利之處是需要一步額外的反應(yīng)，完成非目標(biāo)立體異構(gòu)體的消旋化。如果動(dòng)力學(xué)拆分過(guò)程中實(shí)現(xiàn)非目標(biāo)異構(gòu)體自動(dòng)消旋化，動(dòng)力學(xué)拆分的最高產(chǎn)率為100%，而不是50%，那么，動(dòng)力學(xué)拆分可與其它拆分方法以及不對(duì)稱合成相媲美。 四、色譜分離與拆分新技術(shù)（一）色譜分離從20世紀(jì)80年代起色譜法成為立體異構(gòu)體分離中一個(gè)主要方法。 氣相色譜（GC）、液相色譜（LC）、超臨界流體色譜（SFC）、毛細(xì)管電泳（CE）和分子烙印法（MI）等色譜手段在立體異構(gòu)體分離中均有應(yīng)用。 LC 分離立體異構(gòu)體，可分為直接法和間接法。 間接法又稱手性試劑衍生化法，手性試劑衍生化法指外消旋體與一種手性試劑

23、反應(yīng)，形成一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體，可用普通的正相或反相柱分離，衍生化還可改善色譜性能及增加檢測(cè)靈敏度。 直接法又分為手性固定相法（CSP）和手性流動(dòng)相添加法（CMPA） 手性固定相(chiral stationary phase)法Chiral Stationary Phase兩對(duì)映體與手性固定相的作用強(qiáng)度不同，據(jù)此得以分離兩對(duì)映體。Pulse FeedMobile Phase目前已開發(fā)和應(yīng)用的CSPs1. 蛋白質(zhì)類鍵合相；2. 手性聚合物相 ；3. 環(huán)糊精相 ；4. 氫鍵和電荷轉(zhuǎn)移類鍵合相；5. 配位基交換相；手性溶質(zhì)在手性固定相提供的不對(duì)稱環(huán)境中，由于空間構(gòu)型不同，其與固定相的活性吸附點(diǎn)之間的相

24、互作用強(qiáng)度存在差異，據(jù)此實(shí)現(xiàn)手性溶質(zhì)的分離。手性識(shí)別機(jī)理（1）三點(diǎn)作用原理手性識(shí)別機(jī)理（2）手性空穴與包容操作不連續(xù)；固定相利用率低，產(chǎn)率較難提高；流動(dòng)相消耗大，產(chǎn)品高度稀釋，蒸發(fā)回收能耗高。手性固定相法的優(yōu)缺點(diǎn)：拆分范圍廣，如多糖衍生化手性固定相，可拆分90%的手性物質(zhì)可實(shí)現(xiàn)大量制備，開發(fā)速度快。優(yōu)點(diǎn)：缺點(diǎn)：（二）拆分新技術(shù)1. 模擬移動(dòng)床色譜2. 超臨界流體色譜3. 逆流提取技術(shù)4. 包結(jié)拆分1. 模擬移動(dòng)床色譜普通色譜：不能連續(xù)操作，否則后出發(fā)的兔子總會(huì)追上先出發(fā)的烏龜。如果跑帶向后移動(dòng)的速率界于龜兔移動(dòng)速率之間，則烏龜會(huì)隨跑帶向后移動(dòng)，而兔子則仍向前運(yùn)動(dòng)，故可連續(xù)將龜兔放入跑帶。將外消旋體樣品溶液注入已泵入流動(dòng)相的色譜柱，一段時(shí)間后，組分分離逐漸形成兩個(gè)峰，每一個(gè)峰含一種異構(gòu)體。準(zhǔn)確計(jì)算樣品在色譜中的位置，分別移出分離后的兩個(gè)單一異構(gòu)體，在注入新的外消旋體樣品，在另一處注滿流動(dòng)相，如此反復(fù)，完成異構(gòu)體的分離。 2. 超臨界色譜法流動(dòng)相為超臨界流體為色譜方法為超臨界