制藥企業(yè)驗證總計劃

PAGEPAGE1文件編號：文件編號：標(biāo)題：驗證總計劃起草人起草日期審核人審核日期批準(zhǔn)人共2頁第1頁批準(zhǔn)日期頒發(fā)部門分發(fā)部門GMP辦公室執(zhí)行日期修訂號修訂執(zhí)行日期變更記錄修訂內(nèi)容及原因修訂人目 的:制定本企業(yè)驗證總計劃，確保在正式投產(chǎn)之前對有關(guān)需要驗證的工作已完成，從而保證生產(chǎn)出來的產(chǎn)品質(zhì)量均能達(dá)到預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，符合GMP要求。適用范圍:所有驗證項目。責(zé)任者:驗證領(lǐng)導(dǎo)小組及相關(guān)部門內(nèi) 容:簡介 可根據(jù)本企業(yè)技改新建項目作一概括性介紹，內(nèi)容包括總投資，筑面積，不同潔凈區(qū)面積、生產(chǎn)劑型、生產(chǎn)能力、主要產(chǎn)品和驗證項目等。驗證范圍廠房設(shè)施廠房建筑部分、潔凈廠房、空調(diào)凈化系統(tǒng)。公用工程系統(tǒng)工藝用水：純化水系統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)；壓縮空氣系統(tǒng)；氮氣系統(tǒng)；氫氣系統(tǒng)；第頁PAGE2第頁PAGE2PAGEPAGE2檢驗方法除藥典法定方法以外的檢驗方法均應(yīng)驗證。能確認(rèn)。檢驗儀器設(shè)備均應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)，確保檢測數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可靠。生產(chǎn)工藝每種產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝均需進(jìn)行驗證。設(shè)備清洗與產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備均應(yīng)作清洗驗證設(shè)備滅菌產(chǎn)品滅菌鍋和設(shè)備滅菌釜均需進(jìn)行驗證主要原輔料變更當(dāng)主要原輔料供應(yīng)商變化時通過小樣試驗再作驗證藥液濾過及灌封系統(tǒng)無菌藥品的過濾及灌封系統(tǒng)必須驗證計算機(jī)系統(tǒng)＊根據(jù)本企業(yè)生產(chǎn)劑型、品種、設(shè)備等具體情況確定驗證范圍。3.驗證機(jī)構(gòu)員或驗證小組組員驗證中各部門的職責(zé)驗證室(驗證辦公室)為驗證委員會的辦事機(jī)構(gòu)。中的取樣、檢驗、環(huán)境監(jiān)測、結(jié)果評價、起草驗證報告、驗證文件管理。準(zhǔn)，限度范圍及檢測方法，起草新品、新工藝的驗證方案，并指導(dǎo)生產(chǎn)部門完成產(chǎn)品驗證。第頁PAGE3第頁PAGE3PAGEPAGE3產(chǎn)有關(guān)的規(guī)程，收集驗證資料、數(shù)據(jù)、會簽驗證報告。設(shè)備操作、維護(hù)保養(yǎng)方面的培訓(xùn)，設(shè)備安裝和驗證中提供技術(shù)服務(wù)。物料管理部：及時采購供應(yīng)原輔料和包裝材料。驗證和再驗證。前期驗證系指一項工藝、一個過程、一個系統(tǒng)、一臺設(shè)備或一種材料在正式投入使用前進(jìn)行的，按照設(shè)定的驗證方案進(jìn)行的驗證。前驗證是產(chǎn)品正式投產(chǎn)前的質(zhì)量活動，是在該工藝正式投入使用前必須完成并達(dá)到設(shè)定要求的驗證。這一方式的驗證通常適用于產(chǎn)品要求高，又沒有歷史資料或缺乏歷史資料，靠生產(chǎn)控制及成品檢驗不能確保重現(xiàn)性及產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝或過程。新品、新型設(shè)備及其生產(chǎn)工藝的引入應(yīng)采用前期驗證方式，不管新品屬于哪一類劑型，前期驗證的成功是實現(xiàn)新工藝從開發(fā)研究部門向生產(chǎn)部門轉(zhuǎn)移的必要條件，它是新品開發(fā)研究計劃的終點，也是常規(guī)生產(chǎn)的起點。——新品新工藝前期驗證的必要條件：驗證前必須有比較充分和完整的產(chǎn)品和工藝的開發(fā)研究資料。從現(xiàn)有的資料審查中應(yīng)能確信：配方的設(shè)計、篩選及優(yōu)選確已完成；——中試性生產(chǎn)已經(jīng)完成，關(guān)鍵的工藝及工藝變化變量已經(jīng)確定，相應(yīng)的參數(shù)控制限已經(jīng)摸清；——已有產(chǎn)品及生產(chǎn)工藝方面的詳細(xì)技術(shù)資料，包括產(chǎn)品穩(wěn)定性考察資料；——至少完成了一批試生產(chǎn)，從中試放大至試生產(chǎn)沒有出現(xiàn)過明顯的“數(shù)據(jù)飄移”現(xiàn)象；為了使前期驗證達(dá)到預(yù)計的結(jié)果，生產(chǎn)和管理人員在驗證之前進(jìn)行必要的培訓(xùn)是至關(guān)重要的，他們應(yīng)當(dāng)了解所需驗證的工藝及其要求，消除盲目性。第頁PAGE4第頁PAGE4PAGEPAGE4同步驗證指生產(chǎn)中在某項工藝運行的同時進(jìn)行的驗證，即從工藝實際運行過程中獲得的數(shù)據(jù)來確立文件的依據(jù)，以證明某項工藝達(dá)到預(yù)期要求的活動。其先決條件是：——有完善的取樣計劃，即生產(chǎn)及工藝條件的監(jiān)控比較充分；——有經(jīng)過驗證的檢驗方法，方法的靈敏度及選擇性比較好；——對所驗證的產(chǎn)品或工藝已有相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗及把握。同步驗證的實際概念即是特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)，在這種試生產(chǎn)可以同時獲得合格的產(chǎn)品和驗證的結(jié)果即工藝的重現(xiàn)性和可靠性的依據(jù)。證，在此情況下，通過某些測定及工藝檢查所積累的歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析以證明正式生產(chǎn)工藝條件適用性的驗證。當(dāng)有充分的歷史數(shù)據(jù)可以利用時，可以采用這種驗證方式進(jìn)行驗證。同前期驗證的幾個批的數(shù)據(jù)相比，其優(yōu)點是積累的資料比較豐富，從對大量歷史數(shù)據(jù)的回顧分析更可以看出工藝控制狀況的全貌，因而其可靠性也更好。回顧性驗證的必要條件：——有至少6批符合要求的數(shù)據(jù)，有20批以上的數(shù)據(jù)更好；——檢驗方法經(jīng)過驗證，檢驗的結(jié)果可以用數(shù)值表示，可以進(jìn)行統(tǒng)計分析；——批生產(chǎn)記錄符合GMP要求，記錄中有明確的工藝條件(如最終混合，如果設(shè)定的轉(zhuǎn)速，最終混合的時間沒有記錄，那么相應(yīng)批的檢驗結(jié)果就不能用于統(tǒng)計分析；成品的含量測定出現(xiàn)了明顯的偏差，但批記錄中沒有任何偏差的說明，這類結(jié)果也不能用作回顧性驗證)?！嘘P(guān)的工藝變量是標(biāo)準(zhǔn)化的，并一直處于控制狀態(tài)，如原輔料標(biāo)準(zhǔn)、潔凈區(qū)級別、分析方法、微生物控制等。及質(zhì)量監(jiān)控計劃，以便能夠收集足夠的資料和數(shù)據(jù)對生產(chǎn)和質(zhì)量進(jìn)行回顧性總結(jié)。第頁PAGE5第頁PAGE5PAGEPAGE5驗證并在使用一個階段后進(jìn)行的，旨在證實已驗證狀態(tài)沒有發(fā)生飄移而進(jìn)行的驗證。在下列情況下需進(jìn)行再驗證：——工藝和有關(guān)規(guī)程變更；——質(zhì)量控制方法改變；——主要原輔料改變；——主要生產(chǎn)設(shè)備大修或更換；——程控設(shè)備生產(chǎn)一定周期后；——批次量數(shù)量級的變更；——趨勢分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差。但是有些關(guān)鍵的工藝，由于其對產(chǎn)品的安全性起著決定性作用，在設(shè)備和規(guī)程沒有變更的情況下也要求定期進(jìn)行再驗證。如產(chǎn)品的滅菌釜，正常情況下須每年作1次再驗證，培養(yǎng)基灌裝試驗每年至少應(yīng)作2次。再驗證的內(nèi)容、重點及計劃應(yīng)根據(jù)實際情況作出決定。詳見SOP6－001驗證總則驗證合格標(biāo)準(zhǔn)潔凈廠房按98年GMP要求達(dá)到不同潔凈室（區(qū)）塵埃粒子數(shù)、微生物限度、壓差、溫濕度、照度、換氣次數(shù)、自凈時間等標(biāo)準(zhǔn),詳見SOP6－005施驗證規(guī)程”公用工程純化水：除符合2000年藥典中純化水項下要求外，電導(dǎo)率≤ 2μs/cｍ、；微生物限度≤100CFU/ml,詳見純化水系統(tǒng)驗證方案注射用水：除符合2000年藥典中注射用水要求外，電導(dǎo)率≤2μs/cｍ微生物限度≤10CFU/100ml,詳見注射用水系統(tǒng)驗證方案；壓縮空氣系統(tǒng)：水分露點 －20℃塵埃粒子 100級、10000級、100000微生物限度≤1CFU/m3第頁PAGE6第頁PAGE6PAGEPAGE6總油量≤0.1mg/m3詳見壓縮空氣系統(tǒng)系統(tǒng)驗證方案檢驗方法準(zhǔn)確度：試驗的回收率一般要求在98%以上；精密度：試驗的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差一般＜2%；線性范圍：試驗中相關(guān)系數(shù)Υ＞0.99。詳見SOP6－008檢驗方法驗證規(guī)程GMP驗證包括安裝確認(rèn)、運行確認(rèn)和性能確認(rèn)。是否相符、與訂貨是否一致；根據(jù)工藝流程、安裝圖紙檢查設(shè)備的安裝情況，制定設(shè)備操作規(guī)程草案和有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。備或系統(tǒng)各項技術(shù)參數(shù)達(dá)到設(shè)定要求運行參數(shù)的穩(wěn)定性和運行結(jié)果的重現(xiàn)性。詳見SOP6－003設(shè)備驗證規(guī)程生產(chǎn)工藝的工藝條件、技術(shù)參數(shù)連續(xù)生產(chǎn)3批，其質(zhì)量達(dá)到預(yù)定要求；同步驗證：老產(chǎn)品按原來的工藝條件和技術(shù)參數(shù)連續(xù)進(jìn)行生產(chǎn)3的產(chǎn)品，其質(zhì)量符合原來要求；回顧性驗證：取10－20統(tǒng)計，證明原先工藝條件的適用性；能證實已驗證狀態(tài)沒有發(fā)生飄移。詳見SOP6－007工藝驗證規(guī)程清洗驗證制劑設(shè)備：殘留組分≤10ppm第頁PAGE7第頁PAGE7PAGEPAGE7微生物限度＜50CFU/25cm25.6.2原料藥設(shè)備：殘留組分≤0.1%微生物限度＜50CFU/25cm2制定有關(guān)文件涉及驗證文件包括驗證管理文件、驗證方案、設(shè)備操作規(guī)程等。具體文件有：驗證總則 純化水系統(tǒng)驗證方案檢驗方法驗證規(guī)程 注射用水系統(tǒng)驗證方案設(shè)備驗證規(guī)程 壓縮空氣系統(tǒng)驗證方案工藝驗證規(guī)程 固體制劑主要生產(chǎn)設(shè)備驗證方案清潔驗證規(guī)程 無菌制劑主要生產(chǎn)設(shè)備驗證方案生產(chǎn)工藝規(guī)程 原料藥主要生產(chǎn)設(shè)備驗證方案批生產(chǎn)記錄 設(shè)備操作規(guī)程潔凈廠房驗證方案 設(shè)備清潔規(guī)程空調(diào)凈化系統(tǒng) 設(shè)備清洗驗證方案……驗證進(jìn)度儀器設(shè)備的確認(rèn)根據(jù)技改進(jìn)度在土建完工后首先裝修化驗室，并在年＿月＿日完成化驗室儀器設(shè)備的確認(rèn)，因為每個驗證項目均需化驗室出具數(shù)據(jù)。純化水系統(tǒng)、空調(diào)凈化系統(tǒng)在＿年＿月＿系統(tǒng)驗證，可同時進(jìn)行，應(yīng)在2個月內(nèi)完成。設(shè)備在＿年＿月＿日開始單機(jī)安裝確認(rèn)和運行確認(rèn)。在＿年＿月＿日生產(chǎn)線系統(tǒng)調(diào)試前，水、電、氣應(yīng)全部到位。7.4工藝驗證 新產(chǎn)品新工