生物工程下游技術(shù) 結(jié)晶課件

Chapter9

結(jié)晶

Crystallization9.1概述9.2結(jié)晶的原理9.3結(jié)晶的步驟與操作9.4結(jié)晶的類型9.5結(jié)晶的應(yīng)用9.1概述

9.1.1結(jié)晶的概念溶液中的溶質(zhì)在一定條件下，因分子有規(guī)則的排列而結(jié)合成晶體，晶體的化學(xué)成分均一，具有各種對稱的晶體，其特征為離子和分子在空間晶格的結(jié)點(diǎn)上呈規(guī)則的排列固體有結(jié)晶和無定形兩種狀態(tài)結(jié)晶：析出速度慢，溶質(zhì)分子有足夠時(shí)間進(jìn)行排列，粒子排列有規(guī)則無定形固體：析出速度快，粒子排列無規(guī)則-沉析溶液的飽和度與過飽和度將一種溶質(zhì)放入一種溶劑中，由于分子的熱運(yùn)動，必然發(fā)生兩個(gè)過程：固體的溶解，即溶質(zhì)分子擴(kuò)散進(jìn)入液體內(nèi)部；物質(zhì)的沉積，即溶質(zhì)分子從液體中擴(kuò)散到固體表面進(jìn)行沉積。在一定的溫度和壓力下，當(dāng)兩擴(kuò)散過程達(dá)到動態(tài)平衡時(shí)，達(dá)飽和溶液，溶質(zhì)的溶解度(solubility)最大，稱飽和濃度(saturatedconcentration)飽和溶液：當(dāng)溶液中溶質(zhì)濃度等于該溶質(zhì)在同等條件下的飽和溶解度時(shí)，該溶液稱為飽和溶液；過飽和溶液：溶質(zhì)濃度超過飽和溶解度時(shí)，該溶液稱之為過飽和溶液；溶質(zhì)只有在過飽和溶液中才能析出；溶質(zhì)溶解度與溫度、溶質(zhì)分散度（晶體大小）有關(guān)。9.2結(jié)晶的原理

溫度與溶解度的關(guān)系由于物質(zhì)在溶解時(shí)要吸收熱量、結(jié)晶時(shí)要放出結(jié)晶熱。因此，結(jié)晶也是一個(gè)質(zhì)量與能量的傳遞過程，它與體系溫度的關(guān)系十分密切。溶解度與溫度的關(guān)系可以用飽和曲線和過飽和曲線表示穩(wěn)定區(qū)和亞穩(wěn)定區(qū)在溫度-溶解度關(guān)系圖中，SS曲線下方為穩(wěn)定區(qū)，在該區(qū)域任意一點(diǎn)溶液均是穩(wěn)定的；而在SS曲線和TT曲線之間的區(qū)域?yàn)閬喎€(wěn)定區(qū)，此刻如不采取一定的手段（如加入晶核），溶液可長時(shí)間保持穩(wěn)定；加入晶核后，溶質(zhì)在晶核周圍聚集、排列，溶質(zhì)濃度降低，并降至SS線；介于飽和溶解度曲線和過飽和溶解度曲線之間的區(qū)域，可以進(jìn)一步劃分刺激結(jié)晶區(qū)和養(yǎng)晶區(qū)不穩(wěn)定區(qū)在TT曲線的上半部的區(qū)域稱為不穩(wěn)定區(qū)，在該區(qū)域任意一點(diǎn)溶液均能自發(fā)形成結(jié)晶，溶液中溶質(zhì)濃度迅速降低至SS線（飽和）；晶體生長速度快，晶體尚未長大，溶質(zhì)濃度便降至飽和溶解度，此時(shí)已形成大量的細(xì)小結(jié)晶，晶體質(zhì)量差；因此，工業(yè)生產(chǎn)中通常采用加入晶種，并將溶質(zhì)濃度控制在養(yǎng)晶區(qū)，以利于大而整齊的晶體形成。結(jié)晶過程的實(shí)質(zhì)結(jié)晶是指溶質(zhì)自動從過飽和溶液中析出，形成新相的過程。這一過程不僅包括溶質(zhì)分子凝聚成固體，還包括這些分子有規(guī)律地排列在一定晶格中，這一過程與表面分子化學(xué)鍵力變化有關(guān)；因此，結(jié)晶過程是一個(gè)表面化學(xué)反應(yīng)過程。影響溶液過飽和度的因素飽和曲線是固定的不飽和曲線受攪拌、攪拌強(qiáng)度、晶種、晶種大小和多少、冷卻速度的快慢等因素的影響結(jié)晶與溶解度之間的關(guān)系晶體產(chǎn)量取決于溶液與固體之間的溶解—析出平衡；固體溶質(zhì)加入未飽和溶液——溶解；固體溶質(zhì)加入飽和溶液——平衡（Vs=Vd）固體溶質(zhì)加入過飽和溶液——晶體析出9.3結(jié)晶的步驟與操作過飽和溶液的形成晶核的形成晶體生長其中，溶液達(dá)到過飽和狀態(tài)是結(jié)晶的前提；過飽和度是結(jié)晶的推動力。9.3.1結(jié)晶的步驟熱飽和溶液冷卻（等溶劑結(jié)晶） 適用于溶解度隨溫度升高而增加的體系；同時(shí)，溶解度隨溫度變化的幅度要適中；

自然冷卻、間壁冷卻（冷卻劑與溶液隔開）、直接接觸冷卻（在溶液中通入冷卻劑）9.3.2結(jié)晶的操作

1)過飽和溶液的形成

部分溶劑蒸發(fā)法（等溫結(jié)晶法） 適用于溶解度隨溫度降低變化不大的體系，或隨溫度升高溶解度降低的體系；

加壓、減壓或常壓蒸餾真空蒸發(fā)冷卻法 使溶劑在真空下迅速蒸發(fā)，并結(jié)合絕熱冷卻，是結(jié)合冷卻和部分溶劑蒸發(fā)兩種方法的一種結(jié)晶方法。 設(shè)備簡單、操作穩(wěn)定化學(xué)反應(yīng)結(jié)晶 加入反應(yīng)劑產(chǎn)生新物質(zhì)，當(dāng)該新物質(zhì)的溶解度超過飽和溶解度時(shí)，即有晶體析出；

其方法的實(shí)質(zhì)是利用化學(xué)反應(yīng)，對待結(jié)晶的物質(zhì)進(jìn)行修飾，一方面可以調(diào)節(jié)其溶解特性，同時(shí)也可以進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)；鹽析法常用的沉淀劑：固體氯化鈉、甲醇、乙醇、丙酮晶核的形成是一個(gè)新相產(chǎn)生的過程，需要消耗一定的能量才能形成固液界面；結(jié)晶過程中，體系總的自由能變化分為兩部分，即：表面過剩吉布斯自由能（ΔGs）和體積過剩吉布斯自由能（ΔGv）晶核的形成必須滿足：ΔG=ΔGs+ΔGv<0通常ΔGs>0，阻礙晶核形成；ΔGv<0臨界半徑（rc）臨界晶核半徑是指ΔG為最大值時(shí)的晶核半徑；r<rc時(shí)，ΔGs占優(yōu)勢，故ΔG>0，晶核不能自動形成；r>rc時(shí)，ΔGv占優(yōu)勢，故ΔG<0，晶核可以自動形成，并可以穩(wěn)定生長；臨界成核功（ΔG

max）ΔG

max相當(dāng)于形成臨界大小晶核時(shí)，外界需消耗的功。臨界成核功僅相當(dāng)于形成臨界半徑晶核時(shí)表面吉布斯自由能的1/3，亦即形成晶核時(shí)增加的ΔG

s中有2/3為ΔG

v的降低所抵消晶核的成核速度定義：單位時(shí)間內(nèi)在單位體積溶液中生成新核的數(shù)目。是決定結(jié)晶產(chǎn)品粒度分布的首要?jiǎng)恿W(xué)因素；成核速度大：導(dǎo)致細(xì)小晶體生成因此，需要避免過量晶核的產(chǎn)生成核速度的近似公式B—成核速度 ΔGmax—成核時(shí)臨界吉布斯自由能K—常數(shù)Kn—晶核形成速度常數(shù) c—溶液中溶質(zhì)的濃度C*—飽和溶液中溶質(zhì)的濃度n—成核過程中的動力學(xué)指數(shù)常用的工業(yè)起晶方法自然起晶法：溶劑蒸發(fā)進(jìn)入不穩(wěn)定區(qū)形成晶核、當(dāng)產(chǎn)生一定量的晶種后，加入稀溶液使溶液濃度降至亞穩(wěn)定區(qū)，新的晶種不再產(chǎn)生，溶質(zhì)在晶種表面生長。刺激起晶法：將溶液蒸發(fā)至亞穩(wěn)定區(qū)后，冷卻，進(jìn)入不穩(wěn)定區(qū)，形成一定量的晶核，此時(shí)溶液的濃度會有所降低，進(jìn)入并穩(wěn)定在亞穩(wěn)定的養(yǎng)晶區(qū)使晶體生長。晶種起晶法：將溶液蒸發(fā)后冷卻至亞穩(wěn)定區(qū)的較低濃度，加入一定量和一定大小的晶種，使溶質(zhì)在晶種表面生長。該方法容易控制、所得晶體形狀大小均較理想，是一種常用的工業(yè)起晶方法。晶種控制晶種起晶法中采用的晶種直徑通常小于0.1mm；晶種加入量由實(shí)際的溶質(zhì)附著量以及晶種和產(chǎn)品尺寸決定Ws，Wp—晶種和產(chǎn)品的質(zhì)量，kgLs，Lp—晶種和產(chǎn)品的尺寸，mm3)晶體的生長是以濃度差推動力的擴(kuò)散傳質(zhì)和晶體表面反應(yīng)（晶格排列）的兩步串連過程晶體生長的擴(kuò)散學(xué)說（1）溶質(zhì)通過擴(kuò)散作用穿過靠近晶體表面的一個(gè)滯流層，從溶液中轉(zhuǎn)移到晶體的表面；（2）到達(dá)晶體表面的溶質(zhì)長入晶面，使晶體增大，同時(shí)放出結(jié)晶熱；（3）結(jié)晶熱傳遞回到溶液中；根據(jù)以上擴(kuò)散學(xué)說，溶質(zhì)依靠分子擴(kuò)散作用，穿過晶體表面的滯留層，到達(dá)晶體表面；此時(shí)擴(kuò)散的推動力是液相主體的濃度與晶體表面濃度差；而第二步溶質(zhì)長入晶面，則是表面化學(xué)反應(yīng)過程，此時(shí)反應(yīng)的推動力是晶體表面濃度與飽和濃度的差值晶體生長的擴(kuò)散學(xué)說及速度擴(kuò)散方程擴(kuò)散過程表面反應(yīng)過程—質(zhì)量傳遞速度Kd—擴(kuò)散傳質(zhì)系數(shù)Kr—表面反應(yīng)速度常數(shù)C，Ci，C*—分別為溶液主體濃度、溶液界面濃度、溶液飽和濃度將以上二式合并，可以得到總的質(zhì)量傳遞速度方程：其中當(dāng)Kr很大時(shí)，K近似等于Kd，結(jié)晶過程由擴(kuò)散速度控制；反之Kd很大，K近似等于Kr，結(jié)晶過程由表面反應(yīng)速度控制；為了簡化方程的應(yīng)用，可以假定晶體在各個(gè)方向的生長速率相同，這樣就可以任意選擇某一方向矢量的變化，來衡量晶體體積的變化，公式就可以簡化為：影響晶體生長速度的因素雜質(zhì)：改變晶體和溶液之間界面的滯留層特性，影響溶質(zhì)長入晶體、改變晶體外形、因雜質(zhì)吸附導(dǎo)致的晶體生長緩慢；攪拌：加速晶體生長、加速晶核的生成；溫度：促進(jìn)表面化學(xué)反應(yīng)速度的提高，增加結(jié)晶速度；晶體純度計(jì)算β—分離因素

Ep—結(jié)晶因素，晶體中P的量與其在濾液中的量的比值Ei—結(jié)晶因素，晶體中雜質(zhì)的量與其在濾液中的量的比值晶體大小分布晶體群體密度結(jié)晶過程中產(chǎn)生的晶體大小不是均一的。因此，需要引入群體密度的概念來加以描述：N—單位體積中含有尺寸從0~l的各種大小晶體的數(shù)目；連續(xù)結(jié)晶過程的晶群密度分布是分析連續(xù)結(jié)晶器操作過程的最佳近似法n—晶群密度no—l趨近于0時(shí)的晶群密度Q—晶漿流出速率V—結(jié)晶器有效裝液容積晶體大小Q—晶漿流出速率V—結(jié)晶器有效裝液容積Gr—晶體生長速度提高晶體質(zhì)量的方法晶體質(zhì)量包括三個(gè)方面的內(nèi)容： 晶體大小、形狀和純度影響晶體大小的因素： 溫度、晶核質(zhì)量、攪拌等影響晶體形狀的因素： 改變過飽和度、改變?nèi)軇w系、雜質(zhì)影響晶體純度的因素：母液中的雜質(zhì)、結(jié)晶速度、晶體粒度及粒度分布晶體結(jié)塊晶體結(jié)塊是一種導(dǎo)致結(jié)晶產(chǎn)品品質(zhì)劣化的現(xiàn)象，導(dǎo)致晶體結(jié)塊的主要原因有：（1）結(jié)晶理論：由于某些原因造成晶體表面溶解并重結(jié)晶，使晶粒之間在接觸點(diǎn)上形成固體晶橋，呈現(xiàn)結(jié)塊現(xiàn)象；（2）毛細(xì)管吸附理論：由于晶體間或晶體內(nèi)的毛細(xì)管結(jié)構(gòu)，水分在晶體內(nèi)擴(kuò)散，導(dǎo)致部分晶體的溶解和移動，為晶粒間晶橋的形成提供飽和溶液，導(dǎo)致晶體結(jié)塊。重結(jié)晶經(jīng)過一次粗結(jié)晶后，得到的晶體通常會含有一定量的雜質(zhì)。此時(shí)工業(yè)上常常需要采用重結(jié)晶的方式進(jìn)行精制。重結(jié)晶是利用雜質(zhì)和結(jié)晶物質(zhì)在不同溶劑和不同溫度下的溶解度不同，將晶體用合適的溶劑再次結(jié)晶，以獲得高純度的晶體的操作。重結(jié)晶的操作過程選擇合適的溶劑；將經(jīng)過粗結(jié)晶的物質(zhì)加入少量的熱溶劑中，并使之溶解；冷卻使之再次結(jié)晶；分離母液；洗滌；結(jié)晶過程的預(yù)測與改善產(chǎn)率：提高起始濃度，降低溶解度,提高純度雜質(zhì)的存在原因：

a母液帶入;b雜質(zhì)包埋;c單晶中包含母液;d雜質(zhì)取代晶格分子晶習(xí)：一定環(huán)境中，結(jié)晶的外部形態(tài)。晶體大小分布：改變成核和生長速度，控制過飽和度進(jìn)程過濾速度：大晶體與窄的粒徑分布過濾效果好結(jié)垢：晶體沉積在容器中進(jìn)行多晶形現(xiàn)象9.4結(jié)晶的類型分類方法分批結(jié)晶步驟：

(1)結(jié)晶器的清潔

(2)加料到結(jié)晶器中

(3)產(chǎn)生過飽和度

(4)成核與晶體生長

(5)晶體的排除優(yōu)點(diǎn)：a生產(chǎn)出指定純度，粒度分布及晶形的產(chǎn)品缺點(diǎn)：成本高，操作和產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性差。連續(xù)結(jié)晶特點(diǎn)：(1)較好地使用勞動力(2)設(shè)備壽命長(3)多變的生產(chǎn)能力(4)晶體粒度及分布可控(5)較好的冷卻與加熱裝置(6)產(chǎn)品穩(wěn)定并使損耗減少到最小結(jié)晶的應(yīng)用抗生素：青霉素G鈉鹽和青霉素G的普魯卡因鹽，脫致敏原的過程不能少。氨基酸：味精等。結(jié)晶的應(yīng)用青霉素G的澄清發(fā)酵液pH=3.0）經(jīng)乙酸丁酯萃取、水溶液（pH值約為7.0）反萃取和乙酸乙酯萃取后，向丁酯萃取液中加入醋酸鉀的乙醇溶液，即生成青霉素G鉀鹽。因青霉素G鉀鹽在乙酸丁酯中溶解度很小，故從乙酸丁酯溶液中結(jié)晶析出。控制適當(dāng)?shù)牟僮鳒囟?、攪拌速度以及青霉素G的初始濃度，可得到粒度均勻，純度達(dá)90%以上的青霉素G鉀鹽結(jié)晶。將青霉素G鉀鹽溶于氫氧化鉀溶液中，調(diào)節(jié)pH值至中性，加無水乙醇，進(jìn)行真空共沸蒸餾操作，可獲得純度更高的結(jié)晶產(chǎn)品。在上述操作中，用醋酸鈉代替醋酸鉀，即可得到青霉素G鈉鹽。另一種青霉素G產(chǎn)品是青霉素G的普魯卡因鹽，其在水中的